Синерпен - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СИНЕРПЕН

(SYNERPEN)

Склад:

діючі речовини: imipenem, cilastatin;

1 флакон містить іміпенем, еквівалентно безводному іміпенему 500 мг і циластатин натрію, еквівалентно циластатину 500 мг;

допоміжна речовина: натрію гідро бікарбонат (стерильний).

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші бета-лактамні антибіотики. Іміпенем та інгібітор ферменту. Код АТС J01D H51.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування полі мікробних та змішаних аеробно-анаеробних інфекцій, а також для первинної терапії, що передує визначенню мікро організму-збудника.

Лікування таких інфекцій:

– внутрішньочеревні інфекції;

– інфекції нижніх дихальних шляхів;

– гінекологічні інфекції;

– інфекції сечовивідних шляхів;

– інфекції кісток і суглобів;

– інфекції шкіри та м’яких тканин.

Профілактика. Синерпен показаний для профілактики певних після операційних інфекцій у хворих, у яких заплановано оперативне втручання з інфікуванням чи з ризиком занесення інфекції або у випадках, коли розповсюдження після операційної інфекції може мати тяжкий прояв.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози.

Добову дозу і спосіб введення Синерпену визначають залежно від типу і ступеня тяжкості інфекції; доза розподіляється на декілька рівних прийомів, враховуючи ступінь чутливості збудника (ів), стан функції нирок і масу тіла. Наведені дози розраховані на масу тіла  ≥ 70 кг.

У рекомендаціях щодо дозування Синерпену вказана необхідна для введення кількість іміпенему, а також еквівалентна кількість циластатину.

1 флакон Синерпену забезпечує еквівалент 500 мг безводного іміпенему та 500 мг циластатину.

Внутрішньо венне введення

Препарат призначається тільки для внутрішньо венного введення! Дозу Синерпену   встановлює лікар залежно від тяжкості інфекції, чутливості мікро організмів і стану пацієнта.

Добова доза становить 1 - 2 г, вводять у 3 - 4 роздільних прийоми (див. схему нижче). При інфекціях, спричинених менш чутливими організмами, добова доза може бути збільшена до максимальної 50 мг на 1 кг маси тіла на добу, але не перевищувати 4 г на добу.

Синерпен у дозі 500 мг вводять внутрішньо венно протягом 20 - 30 хв, дозу 1000 мг - протягом 40 - 60 хв. Якщо під час введення у пацієнта виникає нудота, швидкість вливання необхідно знизити.

Тяжкість інфекції	Доза	Інтервал між інфузіями	Загальна добова доза
Слабка	250 мг	6 годин	1 г
Помірно тяжка	500 мг	8 годин	1,5 г
Тяжка (високочутливі штами)	500 мг	6 годин	2 г
Тяжка і/або така, що загрожує життю інфекція, спричинена менш чутливими мікро організмами (насамперед деякими штамами Pseudomonas aeruginosa)	1000 мг 1000 мг	8 годин 6 годин	3 г 4 г

Для хворих з масою тіла меншою за 70 кг призначену дозу слід пропорційно знижувати.

Іміпенем/циластатин успішно застосовувався як моно терапія в онкологічних пацієнтів з пригніченим імунітетом при підтверджених або підозрюваних інфекціях, таких як сепсис.

Для профілактики після операційних інфекцій у дорослих 1 г Синерпену вводять внутрішньо венно після анестезії та ще 1 г через 3 години. Для операцій з високим ризиком інфекційних ускладнень (наприклад, коло ректальна хірургія) можна застосовувати 2 додаткові дози по 0,5 г через 8 та 16 годин після анестезії.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Як і у пацієнтів з нормальною функцією нирок, доза повинна ґрунтуватися на тяжкості інфекції. Максимальна доза для пацієнтів з різними ступенями порушення ниркової функції наведена далі в таблиці. Наведені дози розраховані для   пацієнтів з масою тіла не менше 70 кг. Для пацієнтів з   нижчою масою тіла необхідно пропорційно знижувати дозу препарату.

Розклад зниження доз Синерпену внутрішньо венного у дорослих хворих з порушенням функції нирок і масою тіла 70 кг і більше*

Загальна добова	Кліренс креатині ну (мл/хв/1,73 м2)
	41 - 70	21 - 40	6 - 20
1 г на добу	250 мг кожні 8 годин	250 мг кожні 12 годин	250 мг кожні 12 годин
1,5 г на добу	250 мг кожні 6 годин	250 мг кожні 8 годин	250 мг кожні 12 годин
2 г на добу	500 мг кожні 8 годин	250 мг кожні 6 годин	250 мг кожні 12 годин
3 г на добу	500 мг кожні 6 годин	500 мг кожні 8 годин	500 мг кожні 12 годин
4 г на добу	750 мг кожні 8 годин	500 мг кожні 6 годин	500 мг кожні 12 годин

  * Для хворих з масою тіла меншою за 70 кг призначену дозу слід пропорційно знижувати.

Пацієнти з кліренсом креатині ну ≤ 5 мл/хв не повинні застосовувати Синерпен, якщо протягом 48 годин у них не починається гемодіаліз.

Іміпенем/циластатин виводяться гемодіалізом. Пацієнтам слід вводити Синерпен одразу ж після гемодіалізу та через 12-годинні інтервали після цього. Пацієнти, які перебувають на діалізі, особливо з фоновим захворюванням центральної нервової системи, мають потребу в ретельному моніторингу; пацієнти на гемодіалізі повинні одержувати Синерпен тільки тоді, коли користь переважає потенційний ризик судом.

Немає даних для застосування іміпенему/циластатину пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі.

Діти.

Вік	Доза	Дозовий інтервал	Загальна добова доза
3 місяці й старше (маса тіла менше 40 кг)	15 мг/кг	6 годин	60 мг/кг

Максимальна добова доза не повинна перевищувати 2 г.

Дітям з масою тіла понад 40 кг застосовують дорослу дозу.

Немає даних щодо застосування препарату дітям менше 3-місячного віку або дітям з порушеннями функції нирок.

Іміпенем/циластатин не рекомендується застосовувати для лікування менінгіту. При підозрі на менінгіт застосовують відповідний антибіотик.

Синерпен можна застосовувати дітям із сепсисом, якщо в них немає підозри на менінгіт.

Приготування внутрішньо венного розчину

Концентрація	Необхідний об’єм розчинника	Концентрація Синерпену (мг/мл іміпенему)
Доза Синерпену (500 мг іміпенему)	100	5

Розчини Синерпену можуть бути безбарвними або мати жовтий колір. Коливання кольору в цьому діапазоні не впливають на якість продукту.

Відповідно до вимог клінічної й фармацевтичної практики, іміпенем і циластатин для ін'єкцій слід вводити у вигляді свіжо приготовленого розчину. Якщо це неможливо, відновлений іміпенем і циластатин для ін'єкцій зберігає задовільну ефективність протягом 4 годин при кімнатній температурі (до 25 °С) або 24 години у холодильнику (нижче 4 °С), якщо застосовується один з наступних розчинників:

– 0,9 % розчин натрію хлориду для ін'єкцій;

– 5 % розчин глюкози для ін'єкцій;

– 10 % розчин глюкози для ін'єкцій;

– 5 % розчин глюкози та 0,9 % розчину натрію хлориду для ін'єкцій;

– 5 % розчин глюкози для ін'єкцій з 0,225 % сольовим розчином;

– 5 % розчин глюкози для ін'єкцій з 0,45 % сольовим розчином;

– 5 % розчин глюкози для ін'єкцій з 0,15 % розчином калію хлориду;

– манітол 5 %;

– манітол 10 %.

Розчини Синерпену не заморожувати.

Синерпен не слід змішувати з іншими антибіотиками або додавати до інших антибіотиків. Синерпен можна вводити одночасно з аміноглікозидами.

Приготування розчину

Флакони для інфузії

Для приготування розчину Синерпеном треба додати у флакон 100 мл розчинника та збовтати до отримання прозорого розчину.

Приготування розчину для внутрішньо венного введення

Наступна таблиця розроблена для зручності отримання розчину для внутрішньо венного введення.

Зміст	Об’єм розчинника, що додається	Приблизна концентрація іміпенему
Іміпенем і циластатин для ін'єкцій 500 мг	100 мл	5 мг/мл

Побічні реакції.

Дорослі

Місцеві реакції: еритема, біль та інфільтрати в місці введення препарату, тромбофлебіти.

Алергічні реакції: висипи, свербіж, кропив’янка, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ангіо невротичний набряк; рідко - токсичний епідермальний некроліз, ексфоліативний дерматит, кандидоз, підвищення температури тіла, включаючи медикаментозний жар, анафілактичні реакції.

Травний тракт: нудота, блювання, діарея, забарвлення зубів і/або язика, геморагічний коліт, гастроентерит, абдомінальний біль, глосит, печія, збільшена слинотеча, псевдомембранозний коліт.

Кров: еозинофілі я, лейкопенія, нейтропенія, включаючи агранулоцит оз, тромбоцит опенія, тромбоцит оз, зниження рівня гемоглобіну і подовження протромбі нового часу. У деяких осіб може відмічатись прямий позитивний тест Кумбса.

Печінка: підвищення рівня трансаміназ (АЛТ, АСТ), білірубіну і/або лужної фосфатази сироватки, гепатит (включаючи швидкоплинний гепатит), печінкова недостатність, жовтяниця.

Нирки:  олігурія/анурія, поліурія; рідко – гостра ниркова недостатність.

Спостерігались підвищення рівнів креатині ну сироватки і азоту сечовини крові. Відмічалась зміна кольору сечі. Роль внутрішньо венного іміпенему/циластатину в змінах функції нирок оцінити було важко, оскільки звичайно були присутні фактори, що призводять до преренальної азотемії або до порушення функції нирок.

Центральна нервова система: енцефалопатія, тремор, сплутаність свідомості, міоклонус, парестезія, вертиго, головний біль, психічні розлади, включаючи галюцинації, запаморочення, судоми, сонливість.

Серцево-судинна система: пальпітація, тахікардія, артеріальна гіпотензія.

Дихальна система: відчуття дискомфорту у грудях, задишка, гіпервентиляція, біль у грудному відділі хребта.

Органи чуття: втрата слуху, шум у вухах, зміна смакових відчуттів.

Організм у цілому: полі артралгія, астенія/слабість, гарячка.

Лабораторні показники: зниження рівня натрію в сироватці, підвищення рівнів калію й хлоридів у сироватці, підвищення рівнів азоту сечовини в крові та креатині ну; протеїнурія, еритроцитурія, лейкоцитурія, білірубінурія та виявлення уробіліногену.

Побічні ефекти у дітей.

У клінічних дослідженнях за участю дітей віком ≥ 3 місяців були відзначені такі несприятливі явища:

Травний тракт: діарея, гастроентерит, блювання, кандидоз ротової порожнини.

Алергічні реакції: висипи.

Сечостатева система: олігурія/анурія, зміна кольору сечі.

Серцево-судинна система: тахікардія, флебіт.

Нервова система: судоми.

Місцеві реакції: подразнення в місці ін’єкції.

Передозування.

Немає конкретної інформації щодо передозування іміпенемом і циластатином. Можливе підсилення побічної дії.

Лікування. У разі передозування слід припинити введення препарату. Терапія симптоматична.  

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування Синерпену у вагітних не вивчено. Тому препарат в період вагітності можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Не відомо, чи виділяється препарат у молоко матері. У разі необхідності лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Діти.

Клінічних даних недостатньо щодо рекомендацій для застосування Синерпену у дітей віком до 3 місяців або у дітей з порушеннями функції нирок (сироватковий креатинін > 2  мг/дл), тому не слід застосовувати препарат цій віковій категорії.

Особливості застосування.

При застосуванні більшості бета-лактамних антибіотиків повідомлялося про тяжкі побічні реакції (включаючи анафілаксію).

Є деякі клінічні та лабораторні дані про перехресну алергію між іміпенемом і циластатином та іншими бета-лактам ними антибіотиками, пеніцилінами та цефалоспоринами.

До початку лікування Синерпеном слід встановити, чи виникали у пацієнта реакції гіпер чутливості на бета-лактамні антибіотики.

Псевдомембранозний коліт, який може виникнути при застосуванні будь-яких антибіотиків, може бути слабким або становити загрозу для життя. Іміпенем і циластатин для ін'єкцій слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які перенесли шлунково-кишкову хворобу, особливо коліт. Пов'язану з лікуванням діарею слід розглядати як вказівку на цей діагноз. Хоча дослідження показують, що токсин Clostridium difficile є однією з головних причин асоційованого з антибіотиками коліту, варто розглядати й інші причини.

Як і при терапії іншими антибіотиками групи бета-лактамів, при застосуванні Синерпену в лікарській формі для внутрішньо венних інфузій описані такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи, як міоклонія, сплутаність свідомості або судоми, особливо у тих випадках, коли були перевищені рекомендовані дози залежно від функції нирок і маси тіла. Такі розлади відмічалися у пацієнтів з ураженнями центральної нервової системи (травмами головного мозку або нападами в анамнезі) та/або у пацієнтів з порушенням   функції нирок, у котрих можливе накопичення препарату. У зв’язку з цим таким хворим слід дотримуватися рекомендованих доз і режиму лікування. Терапія проти судомними засобами має тривати у хворих із підтвердженими судомними розладами.

Якщо протягом терапії Синерпеном виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади, пацієнти мають пройти неврологічне обстеження з призначенням проти судомної терапії, якщо до цього вона не була призначена. Якщо порушення з боку центральної нервової системи тривають, то дозу Синерпену зменшують або відміняють препарат.

Синерпен не показаний для лікування пацієнтів з кліренсом креатині ну ≤ 5  мл/хв/1,73 м² за винятком тих випадків, коли через 48  годин повинен проводитися гемодіаліз. Для пацієнтів,   які перебувають на гемодіалізі, Синерпен застосовується тільки тоді, коли позитивні результати від терапії перевищують потенційний ризик розвитку судом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Дані щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами відсутні. Але слід брати до уваги водіям і операторам, що при лікуванні можуть виникати побічні ефекти з боку центральної нервової системи, такі як запаморочення, психічні розлади, судоми, напади, що може негативно вплинути на здатність керувати автомобілем або працювати зі складною технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У пацієнтів, які приймали ганцикловир одночасно з іміпенемом і циластатином, виникали судоми. Ці препарати не слід застосовувати одночасно, якщо потенційна користь не переважає ризик.

Було показано, що   пробенецид, що вводиться одночасно, подвоює рівень у плазмі й період напів виведення циластатину, але не впливає на його відновлення із сечі. Одночасно пробенецид викликав тільки мінімальне підвищення рівня в плазмі та періоду напів виведення іміпенему, а відновлення із сечі активного іміпенему знижувалося приблизно до 60 % від введеної дози.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Синерпен складається з двох компонентів: іміпенему – першого представника нового класу бета-лактамних антибіотиків і циластатину натрію, особливого інгібітора ферменту, що блокує метаболізм іміпенему в нирках та істотно підвищує концентрацію незмінного іміпенему в сечовидільних шляхах. Вагове співвідношення іміпенему й циластатину натрію в Синерпені становить 1:1.

Іміпенем є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії і чинить бактерицидну дію щодо широкого спектра грам позитивних і грам негативних, аеробних і анаеробних патогенних мікро організмів.

Іміпенем разом із новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має широкий спектр дії проти грам негативних видів, але його визначною рисою є висока активність проти грам позитивних видів, якою раніше відзначалися лише бета-лактамні антибіотики вузького спектра. Спектр активності препарату охоплює Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis і Bacteroides fragilis, різноманітну за складом і проблемну в клінічному плані групу збудників, стійких, як правило, до інших антибіотиків.

Іміпенем стійкий до руйнування бета-лактам азами бактерій, завдяки чому він ефективний проти великої кількості мікро організмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, види Serratia та Enterobacter, які є від природи стійкими до більшості бета-лактамних антибіотиків.

Антибактеріальний спектр препарату ширший, ніж будь-якого іншого з уже відомих антибіотиків, і охоплює, по суті, усі клінічно важливі патогенні мікро організми. До мікро організмів, проти яких Іміпенем є звичайно ефективним in vitro, належать:

– грам негативні аеробні бактерії: Achromobacter spp., Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включаючи штами, що утворюють бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella spp., Morganella morganii (раніше Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що утворюють пеніцилін азу), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (раніше Proteus rettgeri), Providencia stuartii, Pseudomonas spp**., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Salmonella spp., Salmonella typhi, Serratia spp., Serratia proteamaculans (раніше Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia spp. (раніше Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis.

**Xanthomonas maltophilia (раніше Pseudomonas maltophilia) і деякі штами Pseudomonas cepacia в цілому не чутливі до Синерпену;

– грам позитивні аеробні бактерії: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включаючи штами, що утворюють пеніцилін азу), Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, що утворюють пеніцилін азу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus група C, Streptococcus група G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci (включаючи альфа- і гамма-гемолітичні штами).

Enterococcus faecium і стійкі до метициліну стафілококи не чутливі до Синерпену;

– грам позитивні анаеробні бактерії: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens, Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Mobiluncus spp., Microaerophilic streptococcus,  Peptococcus  spp.,  Peptostreptococcus   spp.,   Propionibacterium   spp.   (включаючи P. acnes);

– грам негативні анаеробні бактерії: Bacteroides spp., Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (раніше Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (раніше Bacteroides bivius), Prevotella disiens (раніше Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (раніше Bacteriodes intermedius), Bacteroides melaninogenica (раніше Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp.;

– інші: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Тести in vitro показали, що іміпенем діє синергічно з антибіотиками-аміноглікозидами проти деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокінетика. Внутрішньо венне введення препарату протягом 20 хв створює пікові рівні антимікробної активності іміпенему в межах 14 - 24 мг/мл для дози 250 мг, 21 - 58 мг/мл – для дози 500 мг і 41 - 83 мг/мл – для дози 1000 мг. При цих дозах рівні в плазмі   іміпенему знижуються до 1 мкг/мл і нижче через 4 - 6 годин. Пікові рівні в плазмі циластатину після 20-хвилинного внутрішньо венного введення Синерпену коливаються від 15 до 25 мг/мл для дози 250 мг дози, від 31 до 49 мг/мл – для дози 500 мг дози та від 56 до 88 мг/мл – для дози 1000 мг.

Період   напів виведення   обох   компонентів   становить   близько 1 години. Іміпенем приблизно на 20 % зв'язується з білками сироватки крові, циластатин - приблизно на 40 %. Близько 70 % введеного іміпенему можна відновити із сечі в межах 10 годин, після чого подальша екскреція препарату із сечею не виявляється. Концентрації іміпенему в сечі понад 10 мг/мл можуть підтримуватися   до  8   годин   після   внутрішньо венного введення дози іміпенему і циластатину 500 мг. Близько 70 % введеної натрієвої солі циластатину можна відновити із сечі в межах 10 годин після внутрішньо венного введення іміпенему і циластатину.

Ніякого накопичення іміпенему і циластатину в плазмі або сечі не спостерігається при введенні препарату кожні 6 годин у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

У здорових добровольців літнього віку (65 - 75 років з нормальною функцією нирок) фармакокінетика одноразової внутрішньо венно введеної за 20 хв дози іміпенему 500 мг і циластатину 500 мг відповідає фармакокінетиці в суб'єктів зі слабким порушенням функції нирок, для яких зміна дози не вважається необхідною. Середній період напів виведення із плазми іміпенему та циластатину становить 91 ± 7 хв і 69 ± 15 хв відповідно. Багаторазове введення препарату не впливає на фармакокінетику іміпенему та циластатину, і будь-якого   їх накопичення не спостерігається.

Іміпенем, введений окремо, метаболізується в нирках дегідропептидазою-1, даючи відносно низькі рівні в сечі. Натрієва сіль циластатину, інгібітору цього ферменту, ефективно попереджає нирковий метаболізм іміпенему, так що при одночасному введенні іміпенему і циластатину в сечі досягаються цілком адекватні антибактеріальні рівні іміпенему.

Після дози іміпенему і циластатину 1 г, введеної внутрішньо венно, рівні іміпенему, що піддаються виміру, були виявлені в різних тканинах і рідинах організму, перерахованих нижче.

Тканина або рідина	N	Рівень іміпенему мг/мл або мкг/г	Діапазон
Склоподібне тіло	3	3,4 (через 3,5 години після введення)	2,88 - 3,6
Водяниста волога ока	5	2,99 (через 2 години після введення)	2,4 - 3,9
Легенева тканина	8	5,6 (у середньому)	3,5 - 15,5
Мокротиння	1	2,1	-
Плевральна рідина	1	22	-
Перитонеальна рідина	12	23,9 ± 5,3 (через 2 години після введення	-
Жовч	2	5,3 (через 2,25 години після введення)	4,6 - 6
Спинномозкова рідина (при відсутності запалення)	5	1 (через 4 години після введення)	0,26 - 2
Спинномозкова рідина (при наявності запалення)	7	2,6 (через 2 години після введення)	0,5 - 5,5
Фаллопієві труби	1	13,6	-
Ендометрій	1	11,1	-
Міометрій	1	5	-
Кістка	10	2,6	0,4 - 5,4
Інтерстиціальна рідина	12	16,4	10 - 22,6
Шкіра	12	4,4	НА
Фасція	12	4,4	НА

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Пацієнти із кліренсом креатині ну ≤ 5 мл/хв не повинні застосовувати іміпенем і циластатин, якщо протягом 48 годин у них не починається гемодіаліз. Пацієнти на гемодіалізі повинні застосовувати іміпенем і циластатин тільки тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик виникнення судом.

Пацієнти літнього віку.

Вік звичайно не впливає на переносимість і ефективність Синерпену. Його дозу слід визначати індивідуально, враховуючи тяжкість інфекції, чутливість, клінічний стан пацієнта і ниркову функцію.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: білий або блідо-жовтий порошок.

Несумісність.

Іміпенем і циластатин ін'єкційний хімічно несумісні з лактатом і не повинні відновлюватися розчинами, що містять лактат. Однак Синерпен можна вводити по внутрішньо венній системі, по якій вводиться розчин лактату. Синерпен не слід змішувати з іншими антибіотиками або додавати до інших антибіотиків.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготовлений розчин слід зберігати при кімнатній температурі не вище 25 °С не більше 4 годин або в холодильнику при температурі не вище 4 °С не більше 24 годин.

Упаковка.

По 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

“Ранбаксі Лабораторіз Лімітед”.

Місцезнаходження.

Індастріал Ареа 3, Девас – 455001, Індія.

Industrial Area – 3, Dewas – 455001, India.

Фармакодинамика. Синерпен состоит из 2 компонентов: имипенема — первого представителя нового класса β-лактамных антибиотиков и циластатина натрия — специфического ингибитора фермента, блокирующего метаболизм имипенема в почках и существенным образом повышающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыделительных путях. Количественное соотношение имипенема и циластатина натрия в Синерпене — 1:1.
Имипенем является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии, оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов.
Имипенем наряду с цефалоспоринами последних поколений и пенициллинами имеет широкий спектр действия против грамотрицательных штаммов, но его отличительной чертой является высокая активность против грамположительных видов, в отношении которых ранее отмечалась активность только β-лактамных антибиотиков узкого спектра действия. Спектр активности препарата охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis, разную по составу и проблемную в клиническом плане группу возбудителей, устойчивых, как правило, к другим антибиотикам.
Имипенем устойчив к β-лактамазам бактерий, благодаря чему эффективен в отношении большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, устойчивых к большинству β-лактамных антибиотиков.
Антибактериальный спектр препарата более широкий по сравнению с известными антибиотиками и охватывает все клинически значимые патогенные микроорганизмы. Имипенем, как правило, эффективен in vitro в отношении следующих микроорганизмов:
грамотрицательные аэробные бактерии: Achromobacter spp., Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella spp., Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia stuartii, Pseudomonas spp¹., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Salmonella spp., Salmonella typhi, Serratia spp., Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia spp. (ранее Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis.
¹Xanthomonas maltophilia (ранее Pseudomonas maltophilia) и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia в целом нечувствительны к Синерпену.
грамположительные аэробные бактерии: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus группа C, Streptococcus группа G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы).
Enterococcus faecium и устойчивые к метициллину стафилококки нечувствительны к Синерпену.
грамположительные анаэробные бактерии: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens, Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Mobiluncus spp., Microaerophilic streptococcus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (включая P. acnes);
грамотрицательные анаэробные бактерии: Bacteroides spp., Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius), Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (ранее Bacteriodes intermedius), Bacteroides melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp.;
другие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.
Тесты in vitro показали, что имипенем действует синергично с аминогликозидами против некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика. При в/в введении препарата на протяжении 20 мин максимальная концентрация имипенема составляет 14–24 мг/мл для дозы 250 мг, 21–58 мг/мл — для дозы 500 мг и 41–83 мг/мл — для дозы 1000 мг. При таком дозировании уровень имипенема в плазме крови снижается до 1 мкг/мл и ниже через 4–6 ч. Максимальная концентрация циластатина в плазме крови после 20-минутного в/в введения Синерпена составляет 15–25 мг/мл для дозы 250 мг, 31–49 мг/мл — для дозы 500 мг и 56–88 мг/мл — для дозы 1000 мг.
Период полувыведения обоих компонентов препарата составляет около 1 ч. Имипенем приблизительно на 20% связывается с белками плазмы крови, циластатин — на 40%. Около 70% введенного имипенема выявляют в моче в течение 10 ч, после чего прекращается дальнейшая экскреция препарата с мочой. Концентрация имипенема в моче 10 мг/мл сохраняется до 8 ч после в/в введения имипенема и циластатина в дозе 500 мг. Около 70% введенной натриевой соли циластатина определяют в моче в пределах 10 ч после в/в введения имипенема и циластатина.
При введении препарата каждые 6 ч пациентам с нормальной функцией почек кумуляции имипенема и циластатина в плазме крови или моче не происходит.
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–75 лет с нормальной функцией почек) при однократном в/в введении в течение 20 мин 500 мг имипенема и 500 мг циластатина фармакокинетика препарата соответствует таковой у пациентов с нарушением функции почек легкой степени, для которых нет необходимости в коррекции дозы. Период полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляет 91±7 и 69±15 мин соответственно. При многократном введении препарата фармакокинетика имипенема и циластатина не изменяется, кумуляция отсутствует.
При изолированном введении имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-1, поэтому в моче определяется в относительно низкой концентрации. Натриевая соль циластатина ингибирует данный фермент, чем эффективно предупреждает почечный метаболизм имипенема, поэтому при сочетанном введении имипенема и циластатина в моче достигаются адекватные антибактериальные уровни имипенема.
После в/в введения имипенема и циластатина в дозе 1 г измеряемые концентрации имипенема выявляют в различных тканях и жидкостях (средах) организма, перечисленных ниже (табл. 1).
Таблица 1
Концентрация имипенема в различных тканях и жидкостях организма

Ткань или жидкость (среда) организма	Концентрация имипенема, мг/мл или мкг/г	Диапазон колебания концентрации
Стекловидное тело	3,4 (через 3,5 ч после введения)	2,88–3,6
Водянистая влага глаза	2,99 (через 2 ч после введения)	2,4–3,9
Легочная ткань	5,6 (в среднем)	3,5–15,5
Мокрота	2,1	–
Плевральная жидкость	22	–
Перитонеальная жидкость	23,9±5,3 (через 2 ч после введения	–
Желчь	5,3 (через 2,25 ч после введения)	4,6–6
СМЖ (при отсутствии воспаления)	1 (через 4 ч после введения)	0,26–2
Спинномозговая жидкость (при наличии воспаления)	2,6 (через 2 ч после введения)	0,5–5,5
Фаллопиевы трубы	13,6	–
Эндометрий	11,1	–
Миометрий	5	–
Кость	2,6	0,4–5,4
Интерстициальная жидкость	16,4	10–22,6
Кожа	4,4	–
Фасция	4,4	–

Почечная недостаточность. При клиренсе креатинина ≤5 мл/мин имипенем и циластатин не применяют, если на протяжении 48 ч не начнется гемодиализ. У пациентов на гемодиализе имипенем и циластатин применяют только тогда, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск возникновения судорог.
Пациенты пожилого возраста. Как правило, возраст не влияет на переносимость и эффективность Синерпена. Дозу препарата определяют индивидуально, учитывая степень тяжести инфекции, чувствительность возбудителя к препарату, клиническое состояние пациента и функцию почек.

лечение полимикробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций, а также первичная терапия до определения микроорганизма-возбудителя:
внутрибрюшные инфекции;
инфекции нижних дыхательных путей;
гинекологические инфекции;
инфекции мочевыводящих путей;
инфекции костей и суставов;
инфекции кожи и мягких тканей.
Профилактика послеоперационных инфекций при запланированных оперативных вмешательствах с инфицированием или риском инфицирования или в случаях, когда распространение послеоперационной инфекции может иметь тяжелые проявления.

суточную дозу и способ введения Синерпена определяют в зависимости от типа и степени тяжести инфекции; доза распределяется на несколько равных частей; учитывают степень чувствительности возбудителя(ей), состояние функции почек и массу тела. Приведенные дозы рассчитаны на массу тела ≥70 кг.
В рекомендациях относительно дозирования Синерпена указано необходимое для введения количество имипенема, а также эквивалентное количество циластатина.
1 флакон Синерпена эквивалентен 500 мг безводного имипенема и 500 мг циластатина.
Введение
Препарат назначают только в/в! Доза Синерпена определяется врачом в зависимости от тяжести инфекции, чувствительности микроорганизмов и состояния пациента.
Суточная доза составляет 1–2 г, вводимая в 3–4 приема (табл. 2). При инфекциях, вызванных менее чувствительными организмами, суточная доза может быть повышена до максимальной — 50 мг/кг массы тела в сутки, но не должна превышать 4 г в сутки.
Синерпен в дозе 500 мг вводят в/в на протяжении 20–30 мин, дозу 1000 мг — на протяжении 40–60 мин. Если во время введения у пациента развивается тошнота, скорость инфузии снижают.
Таблица 2
Режим дозирования Синерпена

Степень тяжести инфекции	Доза, мг	Интервал между инфузиями, ч	Суточная доза, г
Легкая	250	6	1
Средней тяжести	500	8	1,5
Тяжелая (высокочувствительные штаммы)	500	6	2
Тяжелая и/или угрожает жизни (менее чувствительные штаммы, прежде всего некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa)	1000 1000	8 6	3 4

Для пациентов с массой тела ≤70 кг дозу пропорционально снижают.
Имипенем/циластатин успешно применяли в виде монотерапии у онкологических пациентов со сниженным иммунитетом при подтвержденных или подозреваемых инфекциях, таких как сепсис.
Для профилактики послеоперационных инфекций у взрослых 1 г Синерпена вводят в/в после анестезии и еще 1 г через 3 ч. При оперативных вмешательствах с высоким риском развития инфекционных осложнений (колоректальная хирургия) можно применять 2 дополнительные дозы по 0,5 г через 8 и 16 ч после анестезии.
Почечная недостаточность
Как и при сохранной функции почек, дозу устанавливают в зависимости от тяжести инфекции. Максимальная доза для пациентов с разной степенью нарушения функции почек приведена в табл. 3. Приведенные дозы рассчитаны для пациентов с массой тела 70 кг. Для пациентов с меньшей массой тела необходимо пропорционально снижать дозу препарата.
Таблица 3
Дозы Синерпена для в/в применения у взрослых при нарушении функции почек и с массой тела 70 кг¹

Суточная доза, г	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
	41–70		21–40		6–20
1	250 мг каждые 8 ч	250 мг каждые 12 ч		250 мг каждые 12 ч
1,5	250 мг каждые 6 ч	250 мг каждые 8 ч		250 мг каждые 12 ч
2	500 мг каждые 8 ч	250 мг каждые 6 ч		250 мг каждые 12 ч
3	500 мг каждые 6 ч	500 мг каждые 8 ч		500 мг каждые 12 ч
4	750 мг каждые 8 ч	500 мг каждые 6 ч		500 мг каждые 12 ч

¹Для больных с массой тела ≤70 кг дозу пропорционально снижают.
У пациентов с клиренсом креатинина ≤5 мл/мин Синерпен не применяют, если на протяжении 48 ч не будет начат гемодиализ.
Имипенем/циластатин выводится путем гемодиализа. Следует вводить Синерпен сразу же после гемодиализа и через 12-часовые интервалы после этого. Проводят тщательный мониторинг состояния пациентов, находящихся на диализе, особенно с сопутствующими заболеваниями ЦНС; Синерпен применяют при условии, если ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития судорог.
Нет данных о применении имипенема/циластатина у пациентов, которые находятся на перитонеальном диализе.
Дети. Детям в возрасте 3 мес и старше (масса тела ≤40 кг) показан препарат в дозе 15 мг/кг, интервал между инфузиями — 6 ч, суточная доза составляет 60 мг/кг. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г. Детям с массой тела 40 кг применяют дозу, как у взрослых.
Нет данных в отношении применения препарата у детей в возрасте младше 3 мес или при нарушении функции почек.
Имипенем/циластатин не рекомендуют применять для лечения менингита. При подозрении на менингит применяют соответствующий антибиотик.
Синерпен можно применять у детей с сепсисом, если нет подозрения на менингит.
Приготовление р-ра для в/в введения
Р-р Синерпена бесцветный или желтый, колебание цвета в этом диапазоне не влияет на качество препарата.
Согласно требованиям клинической и фармацевтической практики, имипенем и циластатин для инъекций вводят незамедлительно после приготовления. Восстановленный имипенем и циластатин для инъекций сохраняют эффективность на протяжении 4 ч при температуре до 25 °C или 24 ч в холодильнике (ниже 4 °C), если применяется один из следующих растворителей:
0,9% р-р натрия хлорида для инъекций;
5% р-р глюкозы для инъекций;
10% р-р глюкозы для инъекций;
5% р-р глюкозы и 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций;
5% р-р глюкозы для инъекций с 0,225% солевым р-ром;
5% р-р глюкозы для инъекций с 0,45% солевым р-ром;
5% р-р глюкозы для инъекций с 0,15% р-ром калия хлорида;
5% р-р маннитола;
10% р-р маннитола.
Р-р Синерпена не замораживать!
Синерпен не следует смешивать с другими антибиотиками или добавлять к другим антибиотикам. Синерпен можно вводить одновременно с аминогликозидами.
Для приготовления р-ра Синерпена (в/в введение) во флакон необходимо добавить растворитель, содержимое взболтать до получения прозрачного р-ра (табл. 4).
Таблица 4

	Необходимый объем растворителя	Концентрация Синерпена
Доза Синерпена (500 мг имипенема)	100 мл	5 мг/мл имипенема

 

повышенная чувствительность к компонентам препарата.

У взрослых:
местные реакции: эритема, боль и инфильтрат в месте введения препарата, тромбофлебит;
аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, полиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек; редко — токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, кандидоз, повышение температуры тела, включая медикаментозную лихорадку, анафилактические реакции;
со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, окраска зубов и/или языка, геморрагический колит, гастроэнтерит, боль в животе, глоссит, изжога, гиперсаливация, псевдомембранозный колит;
со стороны системы крови: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, включая агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина и удлинение протромбинового времени, может отмечаться положительная прямая реакция Кумбса;
со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АлАТ, АсАТ, билирубина и/или ЩФ в плазме крови, гепатит (включая гепатит с молниеносным течением), печеночная недостаточность, желтуха;
со стороны почек: олигурия/анурия, полиурия; редко — ОПН; наблюдали повышение уровня креатинина и азота мочевины в плазме крови, изменение цвета мочи. Связь имипенема/циластатина с нарушением функции почек оценить было сложно, поскольку обычно присутствовали факторы, приводящие к преренальной азотемии или к нарушению функции почек;
со стороны ЦНС: энцефалопатия, тремор, спутанность сознания, миоклонус, парестезия, вертиго, головная боль, психические расстройства (включая галлюцинации), головокружение, судороги, сонливость;
со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, тахикардия, артериальная гипотензия;
со стороны дыхательной системы: ощущение дискомфорта в груди, одышка, гипервентиляция, боль в грудном отделе позвоночника;
со стороны органов чувств: потеря слуха, шум в ушах, дисгевзия;
общие реакции: полиартралгия, астения/слабость, лихорадка;
со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, гиперкалиемия и гиперхлоремия, повышение уровня азота мочевины и креатинина в плазме крови, протеинурия, эритроцитурия, лейкоцитурия, билирубинурия и уробилиноген в моче.
У детей. В клинических исследованиях применения препарата у детей в возрасте ≥3 мес отмечены следующие побочные эффекты:
со стороны ЖКТ: диарея, гастроэнтерит, рвота, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости;
аллергические реакции: сыпь;
со стороны мочевыделительной системы: олигурия/анурия, изменение цвета мочи;
со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, флебит;
со стороны ЦНС: судороги;
местные реакции: раздражение в месте инъекции.

при применении большинства β-лактамных антибиотиков сообщалось о тяжелых побочных эффектах (включая анафилаксию).
Есть клинические и лабораторные данные о перекрестной аллергии между имипенемом и циластатином и другими β-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами, поэтому до начала лечения Синерпеном следует выяснить аллергологический анамнез пациента в отношении β-лактамных антибиотиков.
При применении различных антибиотиков может развиться псевдомембранозный колит от легкой до тяжелой, угрожающей жизни, степени. Имипенем и циластатин для инъекций применяют с осторожностью при наличии заболеваний ЖКТ в анамнезе, особенно колита. Развивающуюся во время терапии препаратом диарею расценивают как проявление псевдомембранозного колита. Хотя исследования показывают, что токсин Clostridium difficile является одной из главных причин ассоциированного с антибиотиками колита, следует рассматривать и другие причины.
Как и при терапии другими антибиотиками группы β-лактамов, при применении Синерпена в лекарственной форме для в/в инфузии описаны такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно при превышении рекомендуемых доз в зависимости от функции почек и массы тела. Эти нарушения отмечали у пациентов с поражениями ЦНС (травма головного мозга или эпиприступы в анамнезе) и/или у пациентов с нарушением функции почек ввиду возможной кумуляции препарата; у данных пациентов следует придерживаться рекомендуемых доз и режима лечения. Терапию антиконвульсантами продолжают у пациентов с подтвержденным судорожным синдромом.
Если на протяжении терапии Синерпеном возникают фокальный тремор, миоклония или судорожные приступы, устанавливают неврологический статус пациента с назначением противосудорожной терапии, если до этого не была назначена. Если нарушения со стороны ЦНС не купируются, дозу Синерпена снижают или отменяют препарат.
Синерпен не применяют при клиренсе креатинина ≤5 мл/мин/1,73 м² за исключением тех случаев, когда через 48 ч запланировано проведение гемодиализа. Для пациентов, которые находятся на гемодиализе, Синерпен применяют при условии, если ожидаемый положительный эффект от терапии превышает потенциальный риск развития судорог.
Период беременности и кормления грудью. Применение Синерпена в период беременности не изучалось, поэтому препарат применяют, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Не известно, проникает ли препарат в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата кормление грудью прекращают.
Дети. Недостаточно клинических данных в отношении применения Синерпена у детей в возрасте младше 3 мес или у детей с нарушением функции почек (креатинин плазмы крови 2 мг/дл), поэтому в педиатрической практике применять препарат не следует.
Нет данных о влиянии препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, но принимают во внимание возможное развитие побочных эффектов со стороны ЦНС (головокружение, психические расстройства, судорожные приступы).

при сочетанном применении ганцикловира с имипенемом и циластатином возникали судороги; препараты не следует применять одновременно, если потенциальная польза не превышает возможный риск.
Доказано, что при сочетанном применении с пробенецидом уровень в плазме и период полувыведения циластатина увеличиваются в 2 раза, что практически не влияет на его выявление в моче; пробенецид вызывает минимальное повышение уровня в плазме и периода полувыведения имипенема, а выявление в моче активного имипенема снижается до 60% от введенной дозы.
Имипенем и циластатин для инъекций химически несовместимы с лактатом, для растворения препарата не применяют р-ры, содержащие лактат. Но Синерпен можно вводить с помощью системы для в/в введения, по которой вводился р-р лактата. Синерпен не следует смешивать или добавлять к другим антибиотикам.

нет данных в отношении передозировки имипенема и циластатина. Возможно усиление побочных эффектов.
Лечение симптоматическое, введение препарата прекращают.

в защищенном от света месте при температуре до 25 °C. Не замораживать! Приготовленный р-р хранят при температуре не выше 25 °C не более 4 ч или в холодильнике при температуре не выше 4 °C не более 24 ч.