І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
СТРАТТЕРА
(STRATTERA®)
Склад:
діюча речовина: 1 капсула містить атомоксетину гідро хлорид, еквівалентний 10 мг, 18 мг, 25 мг, 40 мг або 60 мг атомоксетину;
допоміжні речовинu:
капсула - диметикон, крохмаль преже латинізований,
оболонка капсули - титану діоксид (Е 171), натрію лаурилсульфат, желатин, заліза окcид жовтий (Е 172) (для капсул 18 мг та 60 мг), індигокармін (Е 132) (для капсул 25 мг, 40 мг та 60 мг).
Лікарська форма. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Психостимулюючі та ноотропні засоби. Симпатоміметики центральної дії.
Код АТС N06BA09.
Клінічні характеристики.
Показання. Лікування синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD) у дітей старших 6-річного віку як частина комплексної програми лікування.
Протипоказання. Підвищена чутливість до атомоксетину або до будь-якого з наповнювачів.
Атомоксетин не можна застосовувати у комбінації з інгібіторами моноамін оксидази (MAOI). Атомоксетин не повинен застосовуватися протягом принаймні 2 тижнів після припинення терапії з застосуванням MAOI. Атомоксетин не може застосовуватися для пацієнтів з вузько кутовою глаукомою.
Спосіб застосування та дози. Лікування повинно запроваджуватися спеціалістом у лікуванні ADHD. Діагноз має ставитися згідно з критеріями DSM-IV або основними принципами ICD-10.
Для перорального застосування. Препарат можна застосовувати як єдину денну дозу вранці, з їжею або без неї. Для пацієнтів, які не досягають задовільної клінічної реакції при застосуванні Страттери як єдиної денної дози, може бути рекомендоване застосування двічі на день з рівним розподілом доз вранці та після обіду або рано ввечері.
Дозування для дітей/підлітків з масою тіла до 70 кг: починати лікування з загальної денної дози приблизно 0,5 мг/кг маси тіла. Ця доза має підтримуватися щонайменше протягом 7 днів до підвищення дози, залежно від клінічної реакції та переносимості. Рекомендована підтримувальна доза становить приблизно 1,2 мг/кг/день (залежно від маси пацієнта та наявного дозування атомоксетину). Додаткової ефективності від доз, вищих за
1,2 мг/кг/день, не спостерігається. Безпека окремих доз понад 1,8 мг/кг/день та загальних денних доз понад 1,8 мг/кг систематично не оцінювалася. Термін лікування визначається індивідуально. У деяких випадках можливе лікування до дорослого віку.
Дозування для дітей/підлітків з масою тіла понад 70 кг: починати лікування з загальної денної дози 40 мг. Ця доза має підтримуватися щонайменше протягом 7 днів до підвищення дози, залежно від клінічної реакції та переносимості. Рекомендована підтримувальна доза становить 80 мг. Додаткової ефективності від доз, вищих за 80 мг, не спостерігається. Максимальна рекомендована загальна денна доза становить 100 мг. Безпека окремих доз понад 120 мг та загальних денних доз понад 150 мг систематично не оцінювалася. Термін лікування визначається індивідуально. У деяких випадках може бути доцільним лікування до дорослого віку.
Додаткова інформація для безпечного застосування цього препарату: атомоксетин має застосовуватися згідно з національними клінічними настановами щодо лікування ADHD за їх наявності.
У програмі досліджень виражених симптомів абстиненції описано не було. У випадках значних негативних ефектів застосування атомоксетину може бути негайно припинене; або ж застосування може бути припинене шляхом поступового зменшення.
Якщо пацієнти продовжують лікування атомоксетином протягом періоду більше 1 року, рекомендується повторне визначення потреби у терапії з боку спеціаліста з лікування ADHD.
Для підлітків, у яких симптоми зберігаються до дорослого віку і у яких чітко виявляється користь від лікування, може бути доцільним продовження лікування до дорослого віку. Однак розпочинати лікування в дорослому віці недоцільно.
Програма комплексного лікування зазвичай включає психологічні, навчальні та соціальні заходи і спрямована на стабілізацію дітей з поведінковим синдромом, який характеризується симптомами, до яких можуть належати хронічний тривалий недостатній обсяг уваги, схильність до відволікання, емоційна мінливість, імпульсивність, помірна або значна гіперактивність, незначні неврологічні ознаки та відхилення в електроенцефалограмі. Необов’язково може бути порушена здатність до навчання.
Фармакологічне лікування є показаним не для всіх дітей з цим синдромом, і рішення щодо застосування медикаменту повинно ґрунтуватися на дуже ретельній оцінці тяжкості симптомів у дитини з врахуванням віку дитини та стійкості симптоматики.
Особливі групи.
Печінкова недостатність: для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (Чайлд-П’ю клас B) первісні та кінцеві дози мають бути знижені до 50 % від звичної дози. Для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (Чайлд-П’ю клас C) початкова доза та кінцеві дози мають бути знижені до 25 % від звичної дози.
Ниркова недостатність: пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності зазнавали вищого системного впливу атомоксетину, ніж здорові суб’єкти (підвищення приблизно на 65 %), але різниці не спостерігалося, якщо вплив коректувався з врахуванням дози у розрахунку на одиницю маси тіла. Таким чином, Страттеру можна призначати пацієнтам з ADHD з термінальною стадією ниркової недостатності або з нижчим ступенем ниркової недостатності з застосуванням звичного режиму дозування. Атомоксетин може загострювати артеріальну гіпертонію у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності.
Приблизно 7 % представників європейської раси мають генотип, який відповідає не функціональному ферментові CYP2D6 (так звані “повільні метаболізатори” CYP2D6). Пацієнти з цим генотипом зазнають у кілька разів вищого впливу атомоксетину порівняно з пацієнтами з функціональним ферментом. Таким чином, повільні метаболізатори більше піддаються ризикові негативних явищ. Для пацієнтів з генотипом, який відповідає повільним метаболізаторам, рекомендується нижча початкова доза та повільніше підвищення дози.
Пацієнти літнього віку: препарат не застосовується.
Побічні реакції. Діти та підлітки:
Біль у животі та знижений апетит є негативними явищами, найчастіше пов’язаними з атомоксетином, і спостерігаються приблизно у 18 % та 16 % пацієнтів, відповідно, але рідко призводить до необхідності припинення застосування препарату. Цей вплив зазвичай є тимчасовим.
У зв’язку зі зниженням апетиту деякі пацієнти втрачали вагу на ранній стадії терапії (в середньому приблизно 0,5 кг), і цей вплив був найбільшим при найвищих дозах. Після первісної втрати ваги у пацієнтів, які отримували атомоксетин, спостерігалося невелике підвищення ваги під час довго тривалого лікування. Показники росту (вага та зріст) після 2 років лікування приблизно відповідають нормі.
Нудота або блювання можуть траплятись у приблизно 9 % та 11 % пацієнтів, відповідно, здебільшого протягом першого місяця терапії. Однак ці епізоди зазвичай були слабкими або помірними і тимчасовими, не призводячи до значної кількості випадків припинення терапії.
У педіатричних плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які приймали атомоксетин, спостерігалось незначне прискорення серцевого ритму приблизно на 6 ударів/хвилину та незначне підвищення верхнього та нижнього рівня кров’яного тиску приблизно на 2 мм. рт. ст. порівняно з плацебо. У плацебо-контрольованих дослідженнях дорослих, у пацієнтів, які приймали атомоксетин, реєстрували незначне прискорення серцевого ритму на 6 ударів/хвилину та незначне підвищення рівня верхнього (приблизно на 3 мм рт. ст.) та нижнього (приблизно на 1 мм рт. ст.) кров’яного тиску порівняно з плацебо.
Через вплив на норадренергічний тонус у пацієнтів, які приймали атомоксетин, спостерігалися ортостатична гіпотонія (0,2 %, N=7) та непритомність (0,8 %, N=26). Атомоксетин слід з обережністю застосовувати при будь-якому стані, коли може виникнути схильність пацієнтів до гіпотонії, або станів, пов’язаних з неочікуваними змінами серцевого ритму чи артеріального тиску.
Наведена нижче таблиця небажаних ефектів була складена на підставі повідомлень про негативні явища та лабораторних досліджень клінічних випробувань у дітей та дорослих пацієнтів і спонтанних повідомлень від дітей/підлітків та дорослих після виходу препарату на ринок.
Таблиця. Побічні реакції
Оцінка частоти: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та <10%), нечасто (≥0,1% та <1%), рідко (≥0,01% та <0,1%), дуже рідко (<0,01%), дані спонтанних повідомлень (частота невідома).
Клас систем органів | Дуже часто | Часто | Нечасто | Спонтанні повідомлення після виходу на ринок* |
Інфекції та інвазії | Грипоподібний синдром (тобто симптоми застуди/грипу) | |||
Порушення метаболізму та харчування | Знижений апетит | Анорексія (втрата апетиту) | ||
Психічні порушення | Прокидання рано-вранці, дратівливість, коливання настрою |
Пов’язані з суїцидом події, агресія, ворожість, емоційна лабільність |
||
Порушення нервової системи | Головний біль, сонливість | Запаморочення, | Напади епілептиформні, непритомність, парестезії, гіпоестезії | |
Очні порушення | Мідріаз | |||
Серцеві порушення |
Прискорене серцебиття, синусова тахікардія |
Подовження інтервалу QT | ||
Судинні порушення | Хвороба Рейно | |||
Шлунково-кишкові порушення | Біль у животі, блювання |
Запор, диспепсія, нудота |
||
Гепатобіліарні порушення | Порушення печінкових тестів, жовтяниця, гепатит | |||
Порушення шкіри та підшкірної тканини | Дерматит, свербіж, висип | |||
Порушення статевої системи та молочної залози | Пріапізм | |||
Загальні порушення та стани у місці введення | Стомлюваність | |||
Урогенітальна система | Подовжена ерекція або ерекція з болем, генітальний біль у чоловіків, затримка сечі | |||
Дослідження | Зниження ваги | Підвищення тиску |
* Ці дані було отримано зі спонтанних повідомлень, і точно визначити частоту неможливо.
Повільні метаболізатори CYP2D6: нижче вказані негативні явища траплялись у принаймні 2 % пацієнтів, які є повільними метаболізаторами (PM) CYP2D6, і були або вдвічі частішими, або статистично значущою мірою частішими у PM-пацієнтів порівняно з пацієнтами, які є активними метаболізаторами (EM) CYP2D6: знижений апетит (24,1 % PM, 17,0 % EM); безсоння (10,5 % PM, 6,8 % EM); помірне безсоння (3,8 % PM, 1,5 % EM); енурез (3,0 % PM, 1,2 % EM); пригнічений настрій (3,0 % PM, 1,0 % EM); тремор (5,1 % PM, 1,1 % EM); прокидання рано-вранці (3,0 % PM, 1,1 % EM); кон’юнктивіт (3,0 % PM, 1,5 % EM); знепритомнення (2,1 % PM, 0,7 % EM); мідріаз (2,5 % PM, 0,7 % EM). Нижче вказані явища не відповідали зазначеним критеріям, але про них частіше повідомляли PM-пацієнти, ніж EM-пацієнти: страх (2,5 % PM, 2,2 % EM); депресія (2,5 % PM, 1,9 % EM). Крім того, у випробуваннях, які тривали до 10 тижнів, втрата ваги була помітнішою у PM-пацієнтів (в середньому 0,6 кг у EM і 1,1 кг у PM).
Дорослі: у дорослих негативні явища, про які найчастіше повідомлялося, були пов’язані зі шлунково-кишковим або сечостатевим трактами. Скарги на затримку сечі або нестабільність сечового міхура у дорослих мають розглядатись як такі, що потенційно є пов’язаними з атомоксетином. Проблем з безпекою під час лікування у гострих випадках та довго термінового лікування не спостерігалося.
Передозування. Симптоми. Най поширенішими симптомами, які супроводжують гостре та хронічне передозування, були сонливість, занепокоєння, гіперактивність, патологічна поведінка та шлунково-кишкові розлади. Більшість випадків були від легких до помірних. Також спостерігались ознаки та симптоми, які відповідали легкій або помірній активізації симпатичної нервової системи (наприклад, мідріаз, тахікардія, сухість у роті), і надходили повідомлення про свербіж та висипи. Усі пацієнти відновлювалися після цих подій. У деяких випадках передозування, пов’язаних з атомоксетином, повідомлялося про епілептиформні напади і дуже рідко про подовження QT. Також були повідомлення про смертельне гостре передозування, пов’язане зі змішаним прийманням атомоксетину та принаймні одного з медикаментів.
Досвід клінічних досліджень передозування атомоксетину обмежений. У клінічних дослідженнях смертельних випадків передозування не спостерігалося.
Лікування. Необхідно забезпечити вентиляцію легенів. Може застосовуватись активоване вугілля для обмеження поглинання, якщо пацієнт надходить протягом 1 години після застосування. Рекомендується спостерігати за роботою серця та ознаками життя разом з належними симптоматичними та підтримувальними заходами. Пацієнт має спостерігатися щонайменше протягом 6 годин. Оскільки атомоксетин має високе зв’язування з білком, для лікування від передозування користь від діалізу малоймовірна.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Для атомоксетину немає клінічних даних щодо впливу на вагітність. Дослідження тварин в цілому не вказують на прямий шкідливий вплив на вагітність, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Атомоксетин не слід застосовувати під час вагітності, якщо потенційна користь не виправдовує потенційного ризику для плоду.
Атомоксетин та/або його метаболіти виводилися в молоко у щурів. Чи ексретується атомоксетин в молоко людини, невідомо. Через брак даних застосування атомоксетину слід уникати під час грудного годування.
Діти. Атомоксетин показаний дітям з 6-річного віку як частина комплексної програми лікування. Безпека та ефективність Страттери для дітей віком до 6 років не визначено. Таким чином, препарат не слід застосовувати для дітей віком до 6 років.
Особливості застосування.
Можливі алергічні явища: хоча вони й не є поширеними, у пацієнтів, які приймали атомоксетин, спостерігались алергічні реакції, включаючи висипи, ангіоневротичні набряки та кропив’янку.
У багатьох пацієнтів, які приймають атомоксетин, відбувається помірне збільшення пульсу (в середньому <10 ударів на хвилину) та/або підвищення кров’яного тиску (в середньому <5 мм рт. ст.). Для більшості пацієнтів ці зміни не мають клінічного значення. Атомоксетин слід з обережністю застосовувати для пацієнтів з артеріальною гіпертонією, тахікардією або серцево-судинними чи церебрально-васкулярними хворобами. Пульс та кров’яний тиск мають вимірюватися періодично протягом застосування терапії. Також спостерігалась ортостатична гіпотонія. Слід з обережністю застосовувати при будь-якому стані, коли може виникнути схильність пацієнтів до гіпотензії.
Атомоксетин слід з обережністю застосовувати для пацієнтів з уродженим або набутим синдромом подовженого інтервалу QT або з родинним анамнезом подовження інтервалу QT.
Застосування Страттери має бути припинене для пацієнтів з жовтяницею або лабороторно підтвердженим ураженням печінки і не повинно відновлюватися. Дуже рідко спостерігається печінкова токсичність, яка виявляє себе через підвищення печінкових ферментів та білірубіну з жовтяницею.
Ріст та розвиток під час лікування атомоксетином мають контролю ватися. За пацієнтами, які потребують довго тривалої терапії, має здійснюватися спостереження, і може бути доцільним зниження дози або припинення терапії у пацієнтів, які не ростуть або належним чином не набирають ваги.
Клінічні дані не вказують на шкідливий вплив атомоксетину на пізнавальну здатність або статеве визрівання, хоча кількість наявних даних довготривалих досліджень є обмеженою. Таким чином, за пацієнтами, які потребують довго тривалої терапії, має здійснюватися уважне спостереження.
У пацієнтів, яких лікували атомоксетином, спостерігалася суїцидальна поведінка (спроби самогубства та суїцидальне мислення). У подвійних сліпих клінічних дослідженнях суїцидальна поведінка траплялася з частотою 0,44 % у пацієнтів, яких лікували атомоксетином (6 з 1357 пацієнтів, один випадок спроби самогубства і п’ять випадків суїцидального мислення). Не було випадків у групі, яка отримувала плацебо (n=851). Вікові межі дітей, у яких спостерігали ці явища, становили від 7 до 12 років. Слід зазначити, що кількість пацієнтів-підлітків, залучених до клінічних досліджень, була низькою.
Ворожість (переважно агресія, протидія та гнів) та емоційна мінливість частіше спостерігалися у клінічних дослідженнях серед дітей та підлітків, яких лікували Страттерою, порівняно з тими, які отримували плацебо.
Пацієнти, які лікуються від ADHD, мають знаходитись під наглядом щодо виникнення або погіршення суїцидальної поведінки, ворожості та емоційної мінливості. Як і для інших психотропних препаратів, не виключена можливість окремих серйозних випадків негативного впливу на психіку хворого.
Атомоксетин пов’язаний з потенційним ризиком епілептичних нападів. Атомоксетин з обережністю має застосовуватися для пацієнтів з нападами в анамнезі. Припинення застосування атомоксетину є доцільним для будь-якого пацієнта, у якого розвивається напад, або якщо зростає частота нападів, коли не визначено іншої причини.
Страттера не призначений для лікування випадків глибокої депресії та/або страху, оскільки результати клінічних досліджень, які проводилися на дорослих, не виявляли жодного впливу порівняно з плацебо і, таким чином, були негативними.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами. Дослідження щодо впливу на водійські навички та користування машинами не здійснювалися. Атомоксетин був пов’язаний з розвитком збільшеної стомленості порівняно з плацебо. Лише у дітей атомоксетин був пов’язаний зі збільшеною сонливістю порівняно з плацебо. Пацієнтам рекомендується бути обережними при керуванні автомобілем та керуванні небезпечними машинами, доки вони не пересвідчаться, що атомоксетин не впливає на їх увагу та працездатність.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив інших ліків на атомоксетин:
MAOI: атомоксетин не слід застосовувати з MAOI.
Інгібітори CYP2D6 (SSRI (наприклад, флуоксетин, пароксетин, хінідин, тербінафін): атомоксетин, головним чином, метаболізується шляхом CYP2D6 до 4-гідроксіатомоксетину. У пацієнтів, які є активними метаболізаторами CYP2D6, потужні інгібітори CYP2D6 збільшують концентрацію атомоксетину у плазмі у стійкому стані до впливу, подібного до того, який спостерігається у пацієнтів, які є повільними метаболізаторами CYP2D6. В осіб, які є активними метаболізаторами і отримували пароксетин або флуоксетин, AUC атомоксетину є приблизно у 6-8 разів вищим, а Css max приблизно у 3-4 рази вищим, ніж лише для атомоксетину. Регулювання дози та повільніше підвищення дози атомоксетину може бути необхідним для пацієнтів, які також приймають медикаменти, що є інгібіторами CYP2D6. Якщо інгібітор CYP2D6 призначається або припиняється його вживання після того, як було здійснене титрування до відповідної дози атомоксетину, клінічна реакція та сприйняття препарату для цього пацієнта мають повторно оцінюватися для того, щоб визначити, чи є потреба у регулюванні дози.
Рекомендується з обережністю комбінувати атомоксетин з потужними інгібіторами цитохром них ферментів P450, відмінними від CYP2D6, для пацієнтів, які є повільними метаболізаторами CYP2D6, оскільки ризик клінічно значущого підвищення впливу атомоксетину не досліджувався.
Сальбутамол. Атомоксетин з обережністю має призначатися пацієнтам, які отримують високу дозу сальбутамолу (або інших бета2-агоністів) в аерозольній формі або шляхом системного введення (перорально або внутрішньо венно), оскільки дія сальбутамолу на серцево-судинну систему може посилюватися.
Існує ймовірність підвищеного ризику подовження інтервалу QT, якщо атомоксетин вводиться з іншими ліками, які подовжують інтервал QT (такими, як нейролептики, анти аритмічні засоби класу IA та III, моксифлоксацин, еритроміцин, метадон, мефлохін, трициклічні антидепресанти, літій або цисаприд), ліками, які спричиняють електролітний дисбаланс (такими, як тіазидні діуретики) та ліками, які інгібують CYP2D6.
Атомоксетин пов’язаний з потенційним ризиком епілептичних нападів. Рекомендується дотримуватися обережності при супутньому застосуванні медикаментів, які знижують поріг нападу (таких, як антидепресанти, нейролептики, мефлохін, бупропріон або трамадол).
Гіпотензивні засоби: через можливий вплив на кров’яний тиск атомоксетин з обережністю слід застосовувати з гіпотензивними засобами.
Ліки, які впливають на норадреналін: ліки, які впливають на норадреналін, з обережністю слід застосовувати при супутньому введенні з атомоксетином через можливий додатковий або синергічний фармакологічний вплив. Прикладами є антидепресанти, такі як іміпрамін, венлафаксин та міртазапін, або протизаплідні засоби - псевдо ефедрин або фенілефрин.
Ліки, які впливають на рівень pH шлунка: ліки, які підвищують рівень pH шлунка (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію, омепразол), не мали впливу на біодоступність атомоксетину.
Ліки, які мають високий зв’язок з білком плазми: іn vitro дослідження медикаментозного витіснення здійснювалися з атомоксетином та іншими ліками, які мають високий зв’язок у терапевтичних концентраціях. Варфарин, ацетил саліцилова кислота, фенітоїн або діазепам не впливали на зв’язування атомоксетину з людським альбуміном. Подібним чином атомоксетин не впливав на зв’язування цих сполук з людським альбуміном.
Вплив атомоксетину на інші ліки:
Цитохром ні ферменти P450: атомоксетин не викликав клінічно значущого інгібування або індукування цитохром них ферментів P450, включаючи CYP1A2, CYP3A, CYP2D6, та CYP2C9. In vitro дослідження показують, що атомоксетин не спричиняє клінічно значущого індукування CYP1A2 та CYP3A.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Атомоксетин є високо селективним і потужним інгібітором переносника пресинаптичного норадреналіну, його ймовірного механізму дії, без прямого впливу на переносники серотоніну та дофаміну. Атомоксетин має мінімальну афінність з іншими норадренергічними рецепторами або з іншими переносниками або рецепторами нейротрансмітерів. Атомоксетин має два головні окиснювальні метаболіти: 4-гідроксіатомоксетин та N-десметилатомоксетин. 4-Гідроксіатомоксетин має однакову з атомоксетином ефективність як інгібітор переносника норадреналіну, але, на відміну від атомоксетину, цей метаболіт також має певну інгібітор ну активність у переноснику серотоніну. Однак будь-який вплив на цей переносник зазвичай є мінімальним, оскільки більша частина 4-гідроксіатомоксетину піддається подальшому метаболізмові і, таким чином, циркулює у плазмі у значно нижчих концентраціях (1% концентрації атомоксетину в активних метаболізаторів і 0,1% концентрації атомоксетину у повільних метаболізаторів). N-десметилатомоксетин має значно нижчу фармакологічну активність порівняно з атомоксетином. Він циркулює у плазмі у нижчих концентраціях в активних метаболізаторів і у концентраціях, порівнянних з показниками вихідного медикаменту, у повільних метаболізаторів у стійкому стані.
Атомоксетин не є психостимулятором і не є похідною амфетаміну. У рандомізованому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні адиктогенного потенціалу у дорослих пацієнтів з порівнянням впливу атомоксетину та плацебо атомоксетин не пов’язувався з моделлю реакції, що вказує на властивості стимулятора або ейфоріанта.
Препарат досліджувався у випробуваннях, в яких брали участь понад 4000 дітей та підлітків з ADHD. Гостру ефективність Страттера у лікуванні ADHD було встановлено у шести рандомізованих подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю від шести до дев’яти тижнів. Ознаки та симптоми ADHD оцінювалися шляхом порівняння середніх змін від початку відліку до кінцевого моменту для пацієнтів, які отримували Страттеру та плацебо. У кожному з шести досліджень атомоксетин зі статистичною значущістю переважав плацебо у зниженні ознак та симптомів ADHD.
Крім того, ефективність атомоксетину у підтриманні впливу на симптоми було продемонстровано в однорічному плацебо-контрольованому випробуванні з більш ніж 400 пацієнтами, яке проводили, головним чином, у Європі (приблизно 3 місяці відкритого гострого лікування з наступними 9 місяцями подвійного сліпого плацебо-контрольованого підтримувального лікування). Частка пацієнтів з рецидивами через 1 рік становила 18,7% та 31,4% (атомоксетин та плацебо, відповідно). Після однорічного лікування атомоксетином пацієнти, які продовжували приймати атомоксетин протягом додаткових 6 місяців, були менш схильними до рецидиву або до часткового повернення симптомів порівняно з пацієнтами, які припинили активне лікування й перейшли на плацебо (2% та 12%, відповідно). Для дітей та підлітків має здійснюватися періодична оцінка поточних показників під час довго тривалого лікування.
Препарат був ефективним як єдина денна доза і як розподілена доза, яку вводили вранці та після обіду/рано ввечері. Препарат, який вводили раз на день, демонстрував статистично значуще зниження тяжкості симптомів ADHD порівняно з плацебо, на думку вчителів та батьків.
Атомоксетин не погіршує тик у пацієнтів з ADHD та супутнім моторним тиком або синдромом Туретта.
536 дорослих пацієнтів з ADHD було залучено до 2 рандомізованих подвійних сліпих, плацебо-контрольованих клінічних досліджень тривалістю у 10 тижнів.
Пацієнти отримували Страттеру двічі на день з титруванням дози згідно з клінічною реакцією у межах від 60 до 120 мг/день. Середня кінцева доза Страттери для обох досліджень становила приблизно 95 мг/день. В обох дослідженнях симптоми ADHD мали статистично значуще поліпшення при застосуванні Страттери, згідно з вимірюваннями за показниками симптомів ADHD за шкалою CAARS. Показники поліпшення симптомів у дорослих були нижчими за ті, що спостерігались у дітей. Довго тривалого збереження ефекту у дорослих не спостерігалося.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники атомоксетину у дітей та підлітків є подібними до показників у дорослих. Фармакокінетику атомоксетину у дітей віком до 6 років не визначали.
Абсорбція: атомоксетин швидко й майже повністю абсорбується після перорального введення, досягаючи середньої максимальної концентрації у плазмі (Cmax) приблизно через 1-2 години після введення дози. Абсолютна біодоступність атомоксетину після перорального введення становила від 63% до 94%, залежно від розбіжностей між суб’єктами у помірному пре системному метаболізмі. Атомоксетин може вводитися з їжею або без неї.
Розподіл: атомоксетин широко розподіляється і активно (98 %) зв’язується з білками плазми, насамперед з альбуміном.
Біо трансформація: атомоксетин зазнає біо трансформації здебільшого через шлях цитохромного ферменту P450 2D6 (CYP2D6). Суб’єкти зі зниженою активністю цього шляху (повільні метаболізатори) становить приблизно 7 % групи представників європейської раси і мають вищу концентрацію атомоксетину у плазмі порівняно з людьми з нормальною активністю (активними метаболізаторами). Для повільних метаболізаторів AUC атомоксетину є приблизно у 10 разів більшим, і Css, max є приблизно у 5 разів більшим, ніж для активних метаболізаторів. Головним утвореним окиснювальним метаболітом є 4-гідроксіатомоксетин, який швидко піддається глюкуронізації. 4-Гідроксіатомоксетин має однакову з атомоксетином активність, але циркулює у плазмі у значно нижчих концентраціях. Хоча 4-гідроксіатомоксетин утворюється здебільшого CYP2D6, у суб’єктів з браком активності CYP2D6 4-гідроксіатомоксетин може утворюватися кількома іншими цитохром ними ферментами P450, але з нижчою швидкістю. Атомоксетин не інгібує і не індукує CYP2D6 у терапевтичних дозах.
Виведення. Середній на півперіод видалення атомоксетину після перорального введення становить 3,6 години у активних метаболізаторів і 21 годину у повільних метаболізаторів. Атомоксетин виводиться, головним чином, як 4-гідроксіатомоксетин-O-глюкуронід, як правило, з сечею. Лінійність/не лінійність: фармакокінетика атомоксетину є лінійною у дослідженому діапазоні доз як у активних, так і у повільних метаболізаторів.
Особливі групи.
Ураження печінки призводить до зниження кліренсу атомоксетину, підвищення впливу атомоксетину (AUC збільшується вдвічі при помірному ураженні у 4 рази при важкому ураженні) та подовження на півперіоду вихідного медикаменту порівняно зі здоровими контрольними суб’єктами з однаковим генотипом активного метаболізатора CYP2D6. У пацієнтів з помірним або важким ураженням печінки (Чайлд-П’ю клас B та С) первісні та кінцеві дози вимагають регулювання.
Середня концентрація атомоксетину у плазмі для суб’єктів з кінцевою стадією ниркової хвороби (ESRD) в цілому була вищою за середній показник для здорових контрольних суб’єктів згідно з Cmax (різниця 7%), і AUC0-∞ (різниця приблизно 65%) зростає. Після регулювання згідно з масою тіла розбіжності між двома групами мінімізуються. Фармакокінетика атомоксетину та його метаболітів у суб’єктів з ESRD показує, що в регулюванні дози немає потреби.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості. Страттера, капсули по 10 мг, є матово-білими, з відбитком “Lilly 3227” на ковпачку та написом “10 мг” на корпусі чорною фарбою.
Страттера, капсули по 18 мг, є золотистими (ковпачок) та матово-білими (корпус), з відбитком “Lilly 3238” на ковпачку та написом “18 мг” на корпусі чорною фарбою.
Страттера, капсули по 25 мг, є матово-синіми (ковпачок) та матово-білими (корпус), з відбитком “Lilly 3228” на ковпачку та написом “25 мг” на корпусі чорною фарбою.
Страттера, капсули по 40 мг, є матово-синіми, з відбитком “Lilly 3229” на ковпачку та написом “40 мг” на корпусі чорною фарбою.
Страттера, капсули по 60 мг, є матово-синіми (ковпачок) та золотистими (корпус), з відбитком “Lilly 3239” на ковпачку та написом “60 мг” на корпусі чорною фарбою.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі 15 – 250 С у недоступному для дітей місці.
Упаковка. Капсули по 10 мг, 18 мг, 25 мг, 40 мг або 60 мг № 7.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробники. Елі Ліллі енд Компані Лімітед; Ліллі дель Карібе Інк.
Місцезнаходження. Кінгсклер Роуд, Бейсингсток RG21 6XA, Великобританія;
12,6 КМ, 65 Інфантрі Роуд, Кароліна 0985, Пуерто Ріко (США).
Пакувальник. Ліллі С. А., Авда де ля Індустрія 30, 28108 Алькобендас (Мадрид), Іспанія.
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
капс. 10 мг, № 7
Атомоксетин | 10 мг |
№ UA/9415/01/01 от 25.02.2009 до 25.02.2014
капс. 18 мг, № 7
Атомоксетин | 18 мг |
№ UA/9415/01/02 от 25.02.2009 до 25.02.2014
капс. 25 мг, № 7
Атомоксетин | 25 мг |
№ UA/9415/01/03 от 25.02.2009 до 25.02.2014
капс. 40 мг, № 7
Атомоксетин | 40 мг |
№ UA/9415/01/04 от 25.02.2009 до 25.02.2014
капс. 60 мг, № 7
Атомоксетин | 60 мг |
№ UA/9415/01/05 от 25.02.2009 до 25.02.2014
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. Атомоксетин является высокоселективным мощным ингибитором переносчика пресинаптического норадреналина, его вероятного механизма действия без прямого влияния на переносчиков серотонина и дофамина. Атомоксетин обладает минимальной аффинностью к другим норадренергическим рецепторам или к другим переносчиками или рецепторам нейротрансмиттеров. Атомоксетин имеет два основных окислительных метаболита: 4-гидроксиатомоксетин и N-десметилатомоксетин. 4-гидроксиатомоксетин имеет такую же эффективность как ингибитор переносчика норадреналина, как и атомоксетин но, в отличие от последнего, этот метаболит также обладает определенной ингибиторной активностью по отношению к переносчику серотонина. Однако, как правило, такое влияние является минимальным, поскольку большая часть 4-гидроксиатомоксетина подвергается дальнейшему метаболизму и циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях (1% концентрации атомоксетина — у активных метаболизаторов (ЕМ) и 0,1% концентрации атомоксетина — у медленных метаболизаторов (РМ)). N-десметилатомоксетин обладает значительно более низкой фармакологической активностью по сравнению с атомоксетином. Он циркулирует в плазме крови в более низких концентрациях у активных метаболизаторов и в концентрациях, сравнимых с показателями исходного вещества у медленных метаболизаторов в равновесном состоянии.
Атомоксетин не является психостимулятором или производным амфетамина. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании аддиктогенного потенциала у взрослых пациентов при сравнении влияния атомоксетина и плацебо атомоксетин не связывался с моделью реакции, указывающей на свойства стимулятора или эйфорианта.
Препарат исследовался в испытаниях, в которых принимали участие более 4000 детей и подростков с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD). Эффективность препарата Страттера в лечении ADHD была установлена в 6 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 6–9 нед. Признаки и симптомы ADHD оценивались путем сравнения средних изменений от начальной до конечной точки для пациентов, получающих препарат Страттера и плацебо. В каждом из 6 исследований со статистической значимостью продемонстрировано преобладание эффективности атомоксетина над плацебо относительно уменьшения признаков и симптомов ADHD.
Кроме того, эффективность атомоксетина относительно влияния на симптомы была продемонстрирована в 1-годичном плацебо-контролируемом испытании при участии более чем 400 пациентов, которое проводили в основном в Европе (около 3 мес открытого острого лечения с последующими 9 мес двойного слепого плацебо-контролируемого поддерживающего лечения). Доля пациентов с рецидивом через 1 год составляла 18,7 и 31,4% (атомоксетин и плацебо соответственно). После 1-годичного лечения атомоксетином пациенты, продолжающие прием атомоксетина на протяжении дополнительных 6 мес, были менее склонны к рецидиву или частичному возобновлению симптомов по сравнению с пациентами, прекратившими активное лечение и перешедшими на плацебо (2 и 12% соответственно). Детям и подросткам следует периодически проводить оценку текущих показателей во время длительного лечения.
Препарат был эффективным при введении единой дневной дозы или как разделенная доза, которую вводили утром и после обеда/рано вечером. При введении препарата 1 раз в сутки продемонстрировано статистически более значимое снижение тяжести симптомов ADHD по сравнению с плацебо, по мнению учителей и родителей.
Атомоксетин не усугубляет тики у пациентов с ADHD и сопутствующим моторным тиком или синдромом Туретта.
В 2 рандомизированные двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические исследования продолжительностью 10 нед было включено 536 взрослых пациентов с ADHD. Пациенты получали препарат Страттера 2 раза в сутки с титрованием дозы согласно клинической реакции в пределах 60–120 мг/сут. Средняя конечная доза препарата в этих исследованиях составляла приблизительно 95 мг/сут. В этих исследованиях продемонстрировано статистически значимое улучшение симптомов ADHD при применении Страттеры, согласно измерениям показателей симптомов ADHD по шкале CAARS. Отмечаемые показатели улучшения симптомов у взрослых были более низкими, чем у детей. Длительного сохранения эффекта у взрослых не отмечено.
Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели атомоксетина у детей и подростков подобны таковым у взрослых. Фармакокинетику атомоксетина у детей в возрасте до 6 лет не определяли.
Абсорбция: атомоксетин быстро и почти полностью абсорбируется после перорального введения, достигая средней максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 1–2 ч после введения дозы. Абсолютная биодоступность атомоксетина после перорального введения составляла 63–94%, в зависимости от различий пресистемного метаболизма пациентов. Атомоксетин может вводиться с пищей или без нее.
Распределение: атомоксетин широко распределяется и активно (98%) связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином.
Биотрансформация: атомоксетин подвергается биотрансформации в основном посредством цитохрома P450 (CYP 2D6). Пациенты со сниженной активностью такого пути (медленные метаболизаторы) составляют около 7% группы представителей европеоидной расы и имеют более высокую концентрацию атомоксетина в плазме крови по сравнению с людьми с нормальной активностью (активными метаболизаторами). Для медленных метаболизаторов AUC атомоксетина приблизительно в 10 раз выше; равновесная и максимальная концентрация приблизительно в 5 раз выше, чем для активных метаболизаторов. Основным, полученным в результате окислениям метаболитом, является 4-гидроксиатомоксетин, быстро подвергающийся глюкуронизации. 4-гидроксиатомоксетин имеет подобную атомоксетину активность, но циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомоксетин образуется в основном с участием CYP 2D6, у субъектов с недостаточной активностью CYP 2D6 в образовании 4-гидроксиатомоксетина принимают участие несколько других цитохромных ферментов системы P450, но с более низкой скоростью. Атомоксетин в терапевтических дозах не ингибирует и не индуцирует CYP 2D6.
Выведение. Средний период полувыведения атомоксетина после перорального введения составляет 3,6 ч активными метаболизаторами и 21 ч — медленными метаболизаторами. Атомоксетин выводится как 4-гидроксиатомоксетин-O-глюкуронид, в основном с мочой. Фармакокинетика атомоксетина является линейной в исследованном диапазоне доз как у активных, так и у медленных метаболизаторов.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность приводит к снижению клиренса атомоксетина, повышению влияния атомоксетина (AUC увеличивается в 2 раза при умеренной печеночной недостаточности и в 4 раза — при тяжелой степени печеночной недостаточности) и увеличению периода полувыведения исходного вещества по сравнению с наблюдаемым у здоровых субъектов (при одинаковом генотипе активного метаболизатора CYP 2D6). У пациентов с умеренным или тяжелым поражением печени (класс B и С по шкале Чайлд-Пью) следует регулировать начальную и конечную дозы.
Средняя концентрация атомоксетина в плазме крови для субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) в целом была выше среднего показателя для здоровых контрольных субъектов; соответственно максимальная концентрация (различие 7%) и AUC0-∞ (различие — около 65%) возрастают. После регулирования дозы в соответствии с массой тела расхождения между двумя группами данных обследуемых минимизируются. Фармакокинетика атомоксетина и его метаболитов у субъектов с ESRD показывает, что в регулировании дозы нет необходимости.
ПОКАЗАНИЯ:
лечение синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) у детей в возрасте старше 6 лет как часть комплексной программы лечения.
ПРИМЕНЕНИЕ:
терапия должна проводиться специалистом по лечению ADHD. Диагноз должен соответствовать критериям диагностического и статистического справочника психических нарушений IV пересмотра (DSM-IV) или основным принципам МКБ-10.
Предназначен для перорального применения. Препарат можно применять как единую дневную дозу утром с пищей или без. В случае отсутствия у пациента удовлетворительной клинической реакции при применении препарата Страттера как единой дневной дозы, может быть рекомендовано применение 2 раза в сутки с равномерным распределением дозы утром и после обеда или рано вечером.
Дозирование для детей/подростков с массой тела до 70 кг: начинать лечение следует исходя из общей дневной дозы 0,5 мг/кг массы тела. Эту дозу необходимо принимать не менее 7 дней до момента повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендованная поддерживающая доза составляет приблизительно 1,2 мг/кг/сут (в зависимости от массы тела пациента и предшествующего дозирования атомоксетина). Дополнительного эффекта от применения дозы более 1,2 мг/кг/сут не наблюдается. Безопасность разовых доз более 1,8 мг/кг/сут и общих дневных доз более 1,8 мг/кг систематически не оценивалась. Период лечения определяется индивидуально. В некоторых случаях возможно длительное лечение (до достижения взрослого возраста и более).
Дозирование для детей/подростков с массой тела более 70 кг: начальная общая дневная доза — 40 мг. Эту дозу необходимо принимать в течение не менее 7 дней до следующего повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендованная поддерживающая доза — 80 мг. Дополнительного эффекта от применения дозы более 80 мг не наблюдается. Максимальная рекомендованная общая дневная доза —100 мг. Безопасность разовых доз свыше 120 мг и общих дневных доз свыше 150 мг систематически не оценивалась. Срок лечения определяется индивидуально. В некоторых случаях может быть целесообразным продолжение лечения до достижения пациентом взрослого возраста.
Дополнительная информация по безопасности применения этого препарата: атомоксетин следует применять соответственно национальным клиническим установкам относительно лечения ADHD при их наличии.
В программе исследований выраженных симптомов абстиненции описано не было. В случаях значительного отрицательного клинического эффекта, применение атомоксетина следует немедленно прекратить или путем постепенного уменьшения дозы.
Если пациенты продолжают лечение атомоксетином на протяжении периода более 1 года, рекомендуется повторное определение необходимости в проведении терапии со стороны специалиста по лечению ADHD.
Для подростков, у которых симптомы сохраняются также по достижению взрослого возраста и у которых четко определяется клиническая эффективность лечения, может быть целесообразным продолжение лечения во взрослом возрасте. Однако начинать лечение пациента во взрослом возрасте нецелесообразно.
Программа комплексного лечения, как правило, включает психологические, учебные и социальные меры и направлена на стабилизацию детей с поведенческим синдромом. Данный синдром характеризуется симптомами, к которым относятся хронический недостаточный объем внимания, склонность к отвлечению, эмоциональная лабильность, импульсивность, умеренная или выраженная гиперактивность, незначительные неврологические симптомы и отклонения на ЭЭГ. Необязательно, но может быть нарушена способность к обучению.
Фармакологическое лечение показано не всем детям с этим синдромом, и решение относительно применения медикамента должно основываться на очень тщательной оценке тяжести симптомов у ребенка с учетом его возраста, стойкости и выраженности симптоматики.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность: для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу Страттеры необходимо снизить до 50% от обычной рекомендованной. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 25% обычной.
Почечная недостаточность: системное влияние атомоксетина на пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности выше приблизительно на 65% по сравнению со здоровыми субъектами, однако в случае коррекции дозы с учетом массы тела различий не отмечалось. Таким образом, препарат Страттеру можно назначать пациентам с ADHD и ХПН, включая терминальную стадию, с применением обычного режима дозирования. Атомоксетин может ухудшать течение АГ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Приблизительно 7% представителей европеоидной расы имеют генотип, который соответствует нефункциональному ферменту CYP 2D6 (так называемые медленные метаболизаторы CYP 2D6). Пациенты с этим генотипом испытывают в несколько раз большее воздействие атомоксетина по сравнению с пациентами с функциональным ферментом. Таким образом, у медленных метаболизаторов высокий риск появления побочных явлений. Для пациентов с генотипом, соответствующим медленным метаболизаторам, рекомендуется более низкая начальная доза и более медленное повышение дозы.
У пациентов пожилого возраста препарат не применяется.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к атомоксетину или любому из компонентов препарата.
Атомоксетин нельзя применять в комбинации с ингибиторами MAO. Атомоксетин не должен применяться на протяжении по крайней мере 2 нед после прекращения терапии ингибиторами MAO. Атомоксетин не применять у пациентов с закрытоугольной глаукомой.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
дети и подростки
Побочные явления чаще всего связаны с приемом атомоксетина — это боль в животе и снижение аппетита (приблизительно у 18 и 16% пациентов соответственно). Обычно эти явления временные и редко приводят к необходимости прекращения приема препарата.
В связи со снижением аппетита у некоторых пациентов на ранних этапах терапии отмечалась потеря массы тела (в среднем приблизительно 0,5 кг), как правило, это отмечалось при приеме препарата в максимальных дозах. В дальнейшем при при длительной терапии после первоначальной потери массы тела наблюдалось некоторое ее повышение. Показатели роста (масса тела и рост) после 2 лет лечения в основном соответствовали норме.
Тошнота и рвота наиболее часто отмечают в течение первого месяца лечения (у 9 и 11% пациентов соответственно), обычно легкой и средней степени выраженности, носят временный характер, и не являются причиной отмены лечения в значительном числе случаев.
В педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, принимающих атомоксетин, наблюдалось незначительное повышение сердечного ритма приблизительно на 6 уд./мин и незначительное повышение систолического и диастолического АД, приблизительно на 2 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях взрослых, у пациентов, принимающих атомоксетин, регистрировали незначительное повышение сердечного ритма на 6 уд./мин и незначительное повышение уровня систолического (приблизительно на 3 мм рт. ст.) и диастолического (приблизительно на 1 мм рт. ст.) АД по сравнению с плацебо.
В связи с влиянием на норадренергический тонус у пациентов, принимающих атомоксетин, наблюдались ортостатическая гипотензия (0,2%, N=7) и обмороки (0,8%, n=26). При склонности пациентов к гипотонии или состояниях, связанных с внезапными изменениями сердечного ритма или АД, атомоксетин необходимо применять с осторожностью.
Приведенная ниже таблица побочных эффектов была составлена на основании сообщений о побочных действиях, данных лабораторных исследований клинических испытаний у детей и взрослых пациентов и спонтанных сообщений после выхода препарата на рынок.
Таблица
Побочные реакции вследствие приема атомоксетина
Оценка частоты: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01%), данные спонтанных сообщений (частота неизвестная)
Система органов |
Очень часто |
Часто | Редко | Спонтанные сообщения после выхода на рынок* |
Инфекции и инвазии | Гриппоподобный синдром (симптомы простуды/гриппа) | |||
Нарушение метаболизма и питания | Сниженный аппетит | Анорексия (потеря аппетита) | ||
Психические нарушения |
Утренние пробуждения, раздражитель-ность, лабильность настроения | Суицидальные попытки, агрессия, враждебность, эмоциональная лабильность | ||
Нарушения со стороны ЦНС | Головная боль, сонливость | Головокружение | Эпилептиформные приступы, потеря сознания, паре- и гипоестезии | |
Нарушения со стороны зрения | Мидриаз | |||
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы | Усиленное сердцебиение, синусовая тахикардия | Удлинение интервала Q-T. Болезнь Рейно | ||
Нарушения со стороны ЖКТ | Боль в животе, рвота | Запор, диспепсия, тошнота | ||
Гепатобилиарные нарушения | Повышение печеночных проб, желтуха, гепатит | |||
Нарушения со стороны кожи и п/к ткани | Дерматит, зуд, сыпь | |||
Нарушения со стороны урогенитальной системы | Приапизм, продолжитель ная эрекция, боль у мужчин в области гениталий, задержка мочи | |||
Общие нарушения | Утомляемость | |||
Обследование | Уменьшение массы тела | Повышение АД | ||
* Эти данные были получены из спонтанных сообщений, поэтому точно определить их частоту невозможно.
Медленные метаболизаторы CYP 2D6. Данные побочные явления отмечали не менее чем у 2% пациентов, являющихся медленными метаболизаторами (PM) CYP 2D6, и были либо в 2 раза или статистически значимо более частыми у пациентов РМ (медленных метаболизаторов) по сравнению с пациентами активными метаболизаторами (EM) CYP 2D6: сниженный аппетит (24,1% PM, 17,0% EM); бессонница (10,5% PM, 6,8% EM); умеренно выраженная бессонница (3,8% PM, 1,5% EM); энурез (3,0% PM, 1,2% EM); подавленное настроение (3,0% PM, 1,0% EM); тремор (5,1% PM, 1,1% EM); ранние утренние пробуждения (3,0% PM, 1,1% EM); конъюнктивит (3,0% PM, 1,5% EM); обмороки (2,1% PM, 0,7% EM); мидриаз (2,5% PM, 0,7% EM).
Перечисленные ниже побочные явления не соответствовали указанным критериям, но о них чаще сообщали пациенты РМ, чем пациенты ЕМ: чувство страха (2,5% PM, 2,2% EM); депрессия (2,5% PM, 1,9% EM). Кроме того, в испытаниях, длительностью до 10 нед, потеря массы тела была более выраженной у пациентов РМ (в среднем 0,6 кг у EM и 1,1 кг — PM).
Взрослые: у взрослых побочные явления, о которых чаще всего сообщалось, были связаны с ЖКТ или мочеполовой системой. Жалобы на задержку мочи или нестабильность мочевого пузыря у взрослых должны рассматриваться как таковые, которые являются потенциально связанными с атомоксетином. Проблем с безопасностью при лечении в острых случаях и при длительном применении не наблюдалось.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
аллергические реакции, включая кожную сыпь, ангионевротический отек и крапивницу, не были распространенными, но отмечались у пациентов, принимающих атомоксетин.
У многих пациентов, принимающих атомоксетин, отмечается умеренное повышение пульса (в среднем <10 уд./мин) и/или повышение АД (в среднем <5 мм рт. ст.). Как правило эти изменения не имеют клинического значения. Атомоксетин необходимо с осторожностью применять у пациентов с АГ, тахикардией, сердечно-сосудистыми или церебро-васкулярными заболеваниями. ЧСС и АД необходимо контролировать весь период лечения препаратом. В связи со случаями ортостатической гипотензии во время приема препарата, следует с осторожностью применять при любом состоянии, когда может возникнуть склонность пациентов к гипотензии.
Атомоксетин с осторожностью применяют у пациентов с врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала Q–T или с родственным анамнезом удлинения интервала Q–T.
У пациентов с проявлениями желтухи или изменением лабораторных показателей, свидетельствующих о нарушении функции печени, лечение Страттерой необходимо отменить. Очень редко наблюдаются токсические проявления со стороны печени в виде повышения уровня печеночных трансаминаз или билирубина с желтухой.
Необходимо контролировать рост и развитие детей во время лечения атомоксетином, при отсутствии у пациента увеличения показателей роста или прибавки массы целесообразно снижение дозы или прекращение терапии.
Нет данных, указывающих на отрицательное влияние атомоксетина на познавательные способности или половое созревание, хотя количество имеющихся данных продолжительных исследований ограничено. Таким образом, пациенты, получающие длительную терапию, должны находиться под постоянным наблюдением.
У пациентов во время терапии атомоксетином наблюдалось суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли). В двойных слепых клинических исследованиях суицидальное поведение отмечалось с частотой 0,44% у пациентов, которым проводилась терапия атомоксетином (6 из 1357 пациентов, 1 случай попытки самоубийства и 5 случаев суицидальных мыслей). Случаев такого поведения не отмечалось в группе, получающей плацебо (n=851). Возрастные границы, в которых выявили данные явления у детей, составляли 7–12 лет. Следует отметить, что количество пациентов подросткового возраста, включеных в клинические исследования, было низким.
Враждебность (преимущественно агрессия, противодействие и гнев) и эмоциональная лабильность чаще отмечались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получающих препарат Страттера, по сравнению с плацебо.
Пациенты, получающие терапию по поводу ADHD, должны находиться под наблюдением относительно возникновения или ухудшения суицидального поведения, враждебности и эмоциональной лабильности. Как и для других психотропных препаратов, не исключена возможность отдельных тяжелых случаев негативного влияния на психику больного.
Прием атомоксетина связан с потенциальным риском появления эпилептических приступов. Атомоксетин с осторожностью следует применять у пациентов с приступами эпилепсии в анамнезе. Прекращение применения атомоксетина целесообразно для любого пациента, у которого развивается приступ либо возрастает частота приступов, в случае, если исключена (или не определена) другая причина.
Препарат Страттера не предназначен для лечения случаев глубокой депрессии и/или страха, поскольку результаты клинических исследований, которые проводились среди взрослых пациентов, не выявили никакого влияния по сравнению с плацебо и, таким образом, были негативными.
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинический опыт применения препарата Страттера при беременности недостаточен. Исследования на животных в целом не указывают на прямое отрицательное влияние на беременность, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие, поэтому его следует назначать в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.
Атомоксетин и/или его метаболиты проникают в молоко крыс. Эксретируется ли атомоксетин в грудное молоко человека, неизвестно. В связи с отсутствием данных применение атомоксетина в период кормления грудью следует избегать.
Дети. Атомоксетин показан детям с 6-летнего возраста как часть комплексной программы лечения. Безопасность и эффективность Страттеры для детей в возрасте младше 6 лет не определены, поэтому препарат не следует применять для лечения детей младше 6 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования относительно влияния на управление транспортными средствами не проводились. Прием атомоксетина у некоторых пациентов был связан с развитием повышенной утомляемости по сравнению с плацебо. Только у детей прием атомоксетина обусловил повышенную сонливость по сравнению с плацебо. Пациентам рекомендуется быть осторожными при управлении транспортными средствами и опасными механизмами, пока они не убедятся, что атомоксетин не влияет на их внимание и трудоспособность.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Влияние других лекарственных средств на атомоксетин
Ингибиторы MAO — атомоксетин не следует применять с ингибиторами MAO.
Ингибиторы CYP 2D6 (SSRI — например, флуоксетин, пароксетин, хинидин, тербинафин): атомоксетин в основном метаболизируется путем окисления CYP 2D6 до 4-гидроксиатомоксетина. У пациентов — активных метаболизаторов CYP 2D6 мощные ингибиторы CYP 2D6 повышают содержание атомоксетина в плазме крови в равновесном состоянии до уровня, сходного с таковым у больных с пониженным метаболизмом CYP 2D6 (медленных метаболизаторов). У активных метаболизаторов при сочетанном приеме атомоксетина и пароксетина или флуоксетина, AUC атомоксетина приблизительно в 6–8 раз выше, а равновесная концентрация и Cmax приблизительно в 3–4 раза выше, чем при монотерапии атомоксетином. Пациентам, применяющим препараты ингибиторов CYP 2D6, рекомендуется постепенное титрование Страттеры (регулирование и медленное повышение дозы атомоксетина). В случае назначения или отмены ингибитора CYP 2D6 после проведения титрования дозы атомоксетина, следует повторно оценить его клиническую эффективность с целью определения необходимости регулирования дозы атомоксетина. Медленным метаболизаторам следует с осторожностью назначать атомоксетин в комбинации с мощными ингибиторами P450, поскольку риск клинически значимого повышения влияния атомоксетина не исследовался.
Сальбутамол. Атомоксетин с осторожностью следует назначать пациентам, получающим высокую дозу сальбутамола (или других агонистов β2-адренергических рецепторов) путем местного или системного введения (перорально или в/в), поскольку при этом действие сальбутамола на сердечно-сосудистую систему может усиливаться.
Существует вероятность повышенного риска удлинения интервала Q–T, если атомоксетин вводится с другими препаратами, удлиняющими этот интервал (такими, как нейролептики, антиаритмические препараты класса I A и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, трициклические антидепрессанты, литий или цисаприд), препаратами, которые могут вызывать электролитный дисбаланс (такими, как тиазидные диуретики) и препаратами, ингибирующими CYP 2D6.
Прием атомоксетина связан с потенциальным риском эпилептических приступов. Рекомендуется соблюдать осторожность при сопутствующем приеме препаратов, снижающих порог возбудимости ЦНС (таких как антидепрессанты, нейролептики, мефлохин, бупроприон или трамадол).
Гипотензивные средства: в связи с возможным влиянием на АД следует с осторожностью применять атомоксетин в сочетании с гипотензивными средствами.
Препараты, влияющие на секрецию норадреналина, следует с осторожностью назначать одновременно с атомоксетином из-за возможности усиления или синергизма фармакологического эффекта, такими препаратами являются антидепрессанты имипрамин, венлафаксин и миртазапин, противозачаточные средства, псевдоэфедрин или фенилэфрин.
Средства, влияющие на уровень pН желудка: препараты, повышающие уровень pН желудка (гидроксид магния/гидроксид алюминия, омепразол), не влияют на биодоступность атомоксетина.
Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы крови: данные исследования, проведенного in vitro, показали отсутствие влияния атомоксетина на связывание с альбумином плазмы крови варфарина, ацетилсалициловой кислоты, фенитоина и диазепама.
Влияние атомоксетина на другие препараты: исследования in vitro показывают, что атомоксетин не вызывает клинически значимого ингибирования или индукции изоферментов цитохрома Р450, включая CYP 1A2, CYP 3A, CYP 2D6 и CYP 2C9.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
симптомы. Наиболее распространенными симптомами, острой и хронической передозировки были сонливость или возбуждение, гиперактивность, нарушение поведения и нарушения со стороны ЖКТ. Могут отмечаться симптомы активации симпатической нервной системы, такие как мидриаз, тахикардия и сухость во рту, были сообщения о случаях появления зуда и кожной сыпи. Большинство эффектов были легкой и средней тяжести. У всех пациентов отмечался регресс симптомов передозировки. В некоторых случаях отмечались эпилептиформные приступы и очень редко — удлинение интервала Q–T. Сообщалось о случаях острой передозировки с летальным исходом при приеме атомоксетина в составе комбинированной терапии. Опыт клинических исследований передозировки атомоксетина ограничен. В клинических исследованиях смертельных случаев передозировки не наблюдалось.
Лечение: рекомендуется обеспечить вентиляцию легких, провести мониторинг сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, а также симптоматическое и поддерживающее лечение. Может быть показано промывание желудка, если прошло не более 1 ч после приема Страттеры, применение активированного угля для ограничения всасывания. Необходимо наблюдение пациентов не менее 6 ч. Атомоксетин имеет высокое сродство с белками плазмы крови, поэтому лечение передозировки путем диализа скорее будет неэффективным.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
при температуре 15–25 °С.