Сутент - инструкция по применению

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

CУТЕНТ

(SUTENT)

Склад.

Діюча речовина: сунітініб; 1 капсула містить 12,5 мг, 25 мг або 50 мг сунітінібу (у вигляді малату);

допоміжні речовини:   вміст капсули: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, вода очищена;

капсула: титану діоксин (E 171),   заліза оксид червоний, желатин; для капсул 25 мг та 50 мг додатково - заліза оксид чорний, заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Інгібітор протеїн-тирозинкінази. Код АТС  L01XЕ.

Клінічні характеристики.

Показання.

Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ) після неефективного   лікування іматинібом мезилатом внаслідок резистентності або непереносимості.

Попередньо нелікована розповсюджена і/або метастатична форма світло клітинного раку нирки (нирково клітинної карциноми).

Розповсюджена і/або метастатична форма світло клітинного раку нирки (нирково клітинної карциноми) після неефективної   терапії цитокінами.

Протипоказання. Підвищена чутливість до сунітінібу малату або будь-якого з компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози.

Терапія повинна призначатися лікарем, який має досвід лікування метастатичної форми світло клітинного раку нирки або стромальних пухлин травного тракту (СПТТ).

Ефективність терапії препаратом оцінюється за допомогою показників:

- терміну до прогресу вання пухлини;  

- підвищення показників виживання при СПТТ;

- ступеня об’єктивної відповіді для метастатичної форми світло клітинного раку нирки.

Рекомендована доза Сутент   становить 50 мг перорально, щодня, протягом чотирьох тижнів підряд, потім два тижні перерви (схема лікування «4/2»). Повний цикл лікування дорівнює 6 тижнів.

Застосування препарату Сутент   не залежить від прийому їжі.

Якщо був пропущений прийом препарату, пацієнт не повинен подвоювати дозу. Наступного дня має бути прийнята звичайна доза.

Коригування дозового режиму

Безпека та толерантність.

Коригують дозу, з огляду на індивідуальну толерантность та безпеку. За необхідністю підвищують її поступово по 12,5 мг від мінімальної щоденної дози 25 мг до 75 мг.

Слід уникати одночасного застосування сунітінібу з потужним індуктором ферменту CYP3A4, таким як рифампіцин. Якщо це неможливо, у пацієнтів може знадобитися   поетапне підвищення дози Сутенту по 12,5 мг максимальної 87,5 мг. Клінічна відповідь і переносимість підлягають ретельному спостереженню.

Слід уникати одночасного застосування сунітінібу з потужним інгібітором CYP3A4, таким як кетоконазол. Якщо це неможливо, пацієнтам може знадобитися   зниження дози Сутенту по 12,5 мг до мінімальної - 37,5 мг на добу. Варто застосовувати альтернативний супутній препарат, який зовсім не впливає або володіє мінімальною здатністю стимулювати або інгібувати CYP3A4.

Відповідно до фармакокінетичного популяційного аналізу демографічних даних, вік, маса тіла, кліренс креатині ну, расова належність осіб, стать або шкала ECOG (Східна Кооперативна Онкологічна Група) не впливає на дозування препарату.

Прийом препарату пацієнтами дитячого віку: див розділ  «Діти».

Прийом препарату пацієнтами літнього віку: у ході клінічних випробувань препарату Сутент приблизно 34 % осіб були у віці 65 років або старше. Істотних розходжень у безпеці й ефективності препарату   між цією групою хворих   і більш молодими пацієнтами відзначено не було.

Печінкова недостатність: у пацієнтів з легким (клас A за шкалою Чайлд-П’ю) та помірним (клас В за шкалою Чайлд-П’ю) ступенями порушення функції печінки корекція дози не потрібна. Застосування сунітінібу не досліджено у хворих з тяжкими ступенями порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П’ю).

Ниркова недостатність: клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з нирковою недостатністю   та рівнем креатині ну в сироватці у 2 рази вище   за норму проведено не було. У пацієнтів з рівнем креатині ну, що не перевищує зазначені межі, корекція дози не потрібна.  

Побічні реакції. Найбільш клінічно значущими побічними   ефектами, спричиненими Сутентом у пацієнтів із солідними пухлинами:   емболія легеневої артерії (1 %), тромбоцит опенія (1 %), кровотеча з пухлини (0,9 %), фібрильна нейтропенія (0,4 %) і підвищення артеріального тиску (0,4 %).

Венозні тромбоемболії.

У 3 фазі дослідження пацієнтів з СПТТ було зареєстровано випадки венозного тромбозу у 7    (3 %) пацієнтів. П’ятеро   з них мали ІІІ ступінь тромбозу глибоких вен (ТГВ), а решта – І і ІІ ступінь. Четверо з семи пацієнтів припинили лікування після першого діагностування тромбозу глибоких вен. У семи (2 %) пацієнтів з раніше нелікованою формою метастатичного світло клітинного раку нирки, які приймали Сутент, і у чотирьох (2 %) з цитокін-рефрактерною формою метастатичного світло клітинного раку нирки спостерігались явища венозних тромбоемболій. У 6 пацієнтів відзначено тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА). Припинили лікування в одного пацієнта. Модифікація дози була потрібна у одному з цих випадків, у пацієнтів з раніше нелікованою формою метастатичного світло клітинного раку нирки, які застосовували IFN-α, у   шести (2 %) діагностовані випадки венозних тромбоемболій: 1 пацієнт (<1 %)- з ТГВ ІІІ ступеня,  5 (<1 %) - ТЕЛА (один   І-го ступеня, чотири  - ІV ступеня).

Емболія легеневої артерії.

Про емболію легеневої артерії, спричинену терапією Сутентом, повідомляли приблизно в 1,1% пацієнта із солідними пухлинами, які приймали Сутент. Жодна з цих небажаних реакцій не потребувала   повного припинення лікування препаратом Сутент; однак у декількох випадках виникла потреба у зниженні дози препарату або тимчасовому припиненні терапії. Після поновлення лікування   у цих пацієнтів емболії легеневої артерії не спостерігалося.

Пов'язані з лікуванням  носові кровотечі спостерігалися у 8 % пацієнтів із солідними пухлинами. Носові кровотечі були найбільш розповсюдженими небажаними   ефектами, про котрі повідомлялось приблизно в 50 % випадків   у пацієнтів із солідними пухлинами, які страждали на крововиливи. Жоден із цих випадків не був серйозним.

Епілептичні напади реєструвались у пацієнтів з рентгенологічно підтвердженими метастазами у головному мозоку. У пацієнтів з підтвердженим рентгенологічно синдромом оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ) епілептичні напади були поодинокими (<1 %). Не зареєстровано жодного фатального випадку наведених вище явищ.

Найбільш поширені, пов'язані з лікуванням, побічні явища (що розвиваються принаймні у  20 % пацієнтів) будь-якого ступеня тяжкості: стомлюваність; шлунково-кишкові порушення, такі як діарея, нудота, стоматит, диспепсія, блювання; зміна кольору шкіри; дисгевзія й анорексія. У пацієнтів із солідними пухлинами поширеними побічними   ефектами, пов'язаними з лікуванням,   були стомлюваність, підвищення артеріального тиску, нейтропенія III-го   ступеня за шкалою максимальної тяжкості, і зростання активності   ліпази  –   побічним ефектом IV ступеня тяжкості, що виникає найчастіше.

Шкіра і тканини.

Розповсюдженим побічним ефектом, що виникає   приблизно в 30% пацієнтів, є зміна кольору шкіри (на жовтий), можливо внаслідок активних компонентів . Пацієнтів також варто попереджати про можливу депігментацію шкіри і волосся внаслідок лікування Сутентом. Інші можливі дерматологічні ефекти: сухість, потоншення і поява тріщин на шкірі, пухирі і поодинокі висипання на долонях рук і підошвах стоп.

Вищезазначені небажані події були оборотними; не були частими і не потребували припинення лікування препаратом.

Шлунково-кишкові розлади.  

Найбільш частими побічними реакціями були нудота, діарея, диспепсія, стоматит і блювання. Необхідна підтримуюча терапія при побічних реакціях з боку травного тракту.   Вона може включати прийом проти блювотних і антидіарейних   засобів.

Тяжкі, іноді фатальні ускладнення з боку травного тракту, включаючи перфорацію органів шлунково-кишкового тракту, були поодинокі у пацієнтів з інтраабдомінальними злоякісними пухлинами, на тлі застосовування Сутенту.

Біль або подразнення слизової ротової порожнини спостерігалися приблизно в 14% небажаних випадків. Дисгевзія (порушення смаку) спостерігалася приблизно в 28% пацієнтів.

Крововиливи (кровотечі).

Приблизно в 2% пацієнтів з СПТТ спостерігалися пов'язані з лікуванням   пухлинні крововиливи (кровотечі). Кровотечі можуть виникати раптово і у пацієнтів з пухлинами легень можуть проявлятися у вигляді тяжких, життєво-небезпечних кровохаркань або легеневих кровотеч.   У клінічному дослідженні застосування препарату Сутент у групі пацієнтів з метастатичним не дрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) випадки фатальних легеневих кровотеч були у 2 пацієнтів. У обох пацієнтів гістологічно виявлено плоско клітинний рак. Сутент не   слід застосовувати   пацієнтами з НДКРЛ.

У фазі ІІІ клінічного дослідження пацієнтів з СПТТ випадки кровотеч виникли у 18 % пацієнтів, що застосовували Сутент порівняно з плацебо - 17 %.   У пацієнтів, що застосовують Сутент для лікування   раніше нелі кованого метастатичного світло клітинного раку нирки у 28% виникли випадки кровотеч, порівняно з 7% у пацієнтів, що застосовували інтерферон-α. У семи (1,9%) пацієнтів, що застосовували Сутент кровотечі внаслідок лікування були 3-о –класу та вище (Grade ≥3).

У пацієнтів, що застосовували Сутент для лікування цитокін-рефрактерного   метастатичного світло клітинного раку нирки випадки кровотеч діагностовані у 26%. Звичайна оцінка цієї події повинна включати визначення кількості   всіх формених елементів крові і соматичне обстеження.

Артеріальна гіпертензія.

Про підвищення артеріального   тиску, пов'язаного з лікуванням, повідомлялось приблизно в 16% випадків, у пацієнтів із солідними пухлинами. У цієї групи пацієнтів доза Сутент була знижена або застосування тимчасово відмінено приблизно в 2,7% пацієнтів. Значне підвищення артеріального тиску (>200 мм рт. ст.– систолічний, >110 мм рт. ст. –   діастолічний) спостерігалося в 4,7 % пацієнтів цієї групи. Артеріальна гіпертензія, що пов’язана із застосуванням препарату сунітініб була виявлена у 24 % пацієнтів з попередньо нелікованим метастатичним світло клітинним раком нирки, порівняно з 1 % у пацієнтів, що отримували терапію IFN-α. Тяжкі форми гіпертензії виникали у 5 % пацієнтів з раніше нелікованим раком, що застосовували Сутент і у 1 %, що застосовували інтерферон-α. Перед початком лікування необхідно провести скринінг на наявність підвищеного артеріального тиску, та установити за пацієнтами відповідний моніторинг. Рекомендується тимчасова перерва в лікуванні для   пацієнтів зі значним підвищенням артеріального тиску, що не коригується   медикаментозно. Лікування можна поновлювати після відновлення контролю над гіпертензією.

Гематологічні побічні реакції.

Повідомляли про зниження абсолютної кількості   нейтрофілів ІІІ і ІV   ступеня тяжкості в 13,1 % і 0,9 % пацієнтів, відповідно.   Також повідомляли про зниження вмісту тромбоцитів III і IV ступенів тяжкості у 4 % і 0,5 % пацієнтів, відповідно. Вищеописані небажані події не є частими, звичайно вони були оборотні, і не потребували припинення лікування.

На початку кожного циклу лікування Сутентом, пацієнтам варто проводити розгорнуте дослідження крові.

Серцево-судинні реакції

Зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на 20 % і нижче нижньої межі норми спостерігалося приблизно в 2 % пацієнтів з СПТТ, що приймали Сутент та 4 % пацієнтів з цитокін-рефрактерним метастатичним світло клітинним раком нирки і 2 % пацієнтів із групи плацебо. Це   зниження ФВЛШ   не прогресувало і як правило зникало при продовженні лікування.

У дослідженнях лікування пацієнтів з раніше нелікованим метастатичним світло клітинним раком нирки, що застосовували Сутент і IFN-α у 21% і 12% відповідно мали ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У одного пацієнта (<1%), що застосовував Сутент було встановлено діагноз застійної серцевої недостатності (ЗСН).

Про пов'язані з лікуванням побічні   явища серцевої недостатності, застійної   серцевої недостатності, недостатності функції лівого шлуночка серця виникли у 0,7% пацієнтів із солідними пухлинами і у 1% пацієнтів – із групи плацебо. У всіх пацієнтів був поставлений діагноз СПТТ. Зв'язок, якщо такий і існує, між інгібуванням рецептора тирозинкінази (RTK) і серцевої функції залишається нез’ясованим.

Пацієнти що мали серцеві захворювання (інфаркт міокарда, включаючи нестабільну стенокардію, аорто-коронарне шунтування і шунтування периферичних артерій, симптоматична застійна серцева недостатність, церебро-васкулярні порушення або транзиторна ішемічна атака, емболія легеневої артерії) за 12 місяців до застосування Сутент були виключені з дослідження по застосуванню сунітінібу. Зостається невідомим чи збільшується у пацієнтів із даною супутньою патологією розвиток побічних ефектів, з розвитком лівошлуночкової недостатності, пов’язаною із застосуванням препарату. Лікарі повинні оцінювати потенційний ризик розвитку, наведених вище ускладнень та користь від застосування препарату. За даною групою пацієнтів потрібно спостерігати з метою виявлення ознак і симптомів розвитку застійної серцевої недостатності. Потрібно також оцінювати вихідний рівень ФВЛШ та періодично визначати його   впродовж лікування сунітінібом. У пацієнтів без серцево-судинних факторів ризику слід визначати вихідний рівень фракції викиду (ФВ).

При клінічній маніфестації застійної серцевої недостатності рекомендовано припинити застосування Сутенту.   Якщо ФВ у пацієнтів без клінічних ознак застійної серцевої недостатності становить <50% і >20%, то слід зменшити дозу, або тимчасово припинити приймати Сутент.

Подовження інтервалу QT

  При дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини приблизно вдвічі, зареєстровано, що сунітініб має здатність до пролонгування інтервалу QTcF (скоригованого за Фредеріксом). Не виявлено пацієнтів, у яких ступінь пролонгації інтервалу QT/QTc за загальновизнаного термінологєю критеріїв побічних явищ (ЗТКПЯ) була більше ніж 2. Подовження QT-інтервалу може призвести до збільшення ризику шлуночкових аритмій включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» зустрічалася у <0,1 % пацієнтів, що застосовували Сутент. У пацієнтів які мали випадки подовження QT-інтервалу у минулому, які застосовують анти аритмічні препарати, у пацієнтів без клінічних проявів серцевої патології, брадикардії і електролітних порушень, Сутент слід застововувати з обережністю. Потрібно з пересторогою ставитися до одночасного застосування Сутенту і   препаратів, які є потужними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до збільшення концентрації сунітінібу у плазмі. У разі такого поєднання доза Сутенту повинна бути зменшена.

Дисфункція щітоподібної залози.

Рекомендовано проведення основних лабораторних досліджень щитоподібної залози, а у пацієнтів з гіпотиреоїдизмом та гіпертиреоїдизмом слід проводити лікування за прийнятими схемами до початку лікування Сутентом. Всі пацієнти повинні всебічно спостерігатися для виявлення ознак та симптомів дисфункції щітоподібної залози протягом лікування Сутентом. Пацієнтам з ознаками та/або симптомами дисфункції щітоподібної залози слід проводити контроль лабораторних показників функції щитоподібної залози та проводити лікування за прийнятими схемами.

Набутий в результаті лікування гіпотиреоїдизм відмічався у 4 % пацієнтів з СПТТ, що застосовували сунітініб, проти 1 % , що застосовували плацебо. У дослідженні з лікування пацієнтів з попередньо нелікованим метастатичним світло клітинним раком нирки   повідомлялося, що гіпотиреоідизм, як побічне явище терапії зареєстровано у 2 % при застосуванні Сутенту, у одного пацієнта (<1 %) при застовуванні IFN-α і у 4 % пацієнтів у дослідженнях з цитокін-рефрактерним метастатичним світло клітинним раком нирки. До того ж, підвищення рівня ТТГ (тиреотропний гормон) відмічалося у 2 % пацієнтів з цитокін-рефрактерним метастатичним світло клітинним раком нирки. В цілому, 7 % пацієнтів з цитокін-рефрактерним метастатичним світло клітинним раком нирки мали або клінічні або лабораторні прояви   набутого в результаті лікування гіпотиреоідизму.

У клінічних дослідженнях та після впровадження препарату у широку медичну практику повідомлялося про поодинокі випадки гіпертиреоїдизму, деякі - з наступним гіпотиреоїдизмом.

Порушення функції гепато-біліарної системи та підшлункової залози.

У пацієнтів із різними солідними пухлинами, що приймали Сутент, спостерігалося підвищення вмісту ліпази й амілази в сироватці. У цих   пацієнтів з різними солідними пухлинами підвищення вмісту ліпази було короткочасним і не супроводжувалося симптомами   й ознаками панкреатиту. Панкреатит спостерігався в 0,4 % пацієнтів із солідними пухлинами. Печінкова недостатність спостерігалась у <1 % пацієнтів з солідними пухлинами, що застосовували Сутент. При виникненні симптомів панкреатиту чи печінкової недостатності пацієнти повинні одержувати належну підтримуючу терапію.

Епілептичні напади

Епілептичні напади були зареєстровані у пацієнтів з рентгенологічно підтвердженими метастазами у головний мозок. У пацієнтів з підтвердженою рентгенологічно наявністю синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатиї (СОЗЛ) епілептичні напади були поодинокими (<1 %). Не зареєстровано жодного фатального випадку наведених симптомів. Пацієнти, що мають епілептичні напади і симптоми/ознаки, що належать до СОЗЛ (такі як гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи кортикальну сліпоту) потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією, також рекомендується тимчасове припинення застосування Сутенту. Після купірування нападу, за розсудом лікуючого лікаря, лікування сунітінібом може бути поновлено.

Побічні реакції, що   спостерігаються в > 5% пацієнтів із солідними пухлинами, наведені нижче, розділені за системами органів, частотою виникнення і ступенем тяжкості. У межах кожної групи частоти, побічні ефекти наведені в порядку зменшення тяжкості.  

Дуже часті (від ≥ 1/10), часті (≥1/100 <1/10), нечасті (≥1/1000 <1/100) поодинокі (≥1/10 000 <1/1000), дуже поодинокі <1/10 000.

Побічні реакції (≥5 %) , що виникли при лікуванні пацієнтів із СПТТ:

Порушення функції кровотворної і лімфатичної систем

Дуже часті: анемія.

Часті: нейтропенія, тромбоцит опенія.

Порушення функції ендокринної системи

Часті: гіпотиреоз.

Порушення метаболізму

Дуже часті: анорексія.

Порушення функції нервової системи

Дуже часті: дисгевзія, головний біль.

Порушення функції серцево-судинної системи

Дуже часті: артеріальна гіпертензія.

Порушення функції органів дихання

Часті: носова кровотеча.

Порушення функції сечовидільної системи

Часті: хроматурія (патологічне забарвлення сечі).

Порушення функції травного тракту

Дуже часті: діарея, нудота, стоматит, блювання, диспепсія, болі в животі*.

Часті: глосалгія, запор, біль у роті, метеоризм, сухість у роті, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часті: зміна кольору шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипи**.

Часті: зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Порушення функції опорно-рухової системи

Часті: біль у кінцівках, артралгія, міалгія.

Загальні порушення і побічні реакції в місці   введення

Дуже часті: стомлюваність/астенія, м’язове запалення.

Часті: набряк***.

Зміни лабораторно-функціональних показників

Часті: зниження гемоглобіну, підвищення вмісту креатинфосфокінази в крові, зниження фракції викиду (ФВ), підвищення вмісту ліпази, зменшення кількості тромбоцитів.

* Зазначені терміни включають, біль у животі, біль у верхніх відділах черевної порожнини, біль у нижніх відділах черевної порожнини.

** Зазначені терміни включають висипи, еритематозні висипи, макулярні висипання, лускаті висипи.

*** Зазначені терміни включають набряк і периферичний набряк.    

Побічні явища (≥5 %), що виникли при лікуванні пацієнтів із цитокін-рефрактерною формою метастатичного світло клітинного   раку   нирки:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    

Порушення функції кровотворної і лімфатичної систем

Дуже часті: нейтропенія.

Часті: анемія, тромбоцит опенія, лейкопенія.

Порушення функції органа зору

Часті: посилена сльозоточивість.

Порушення метаболізму

Дуже часті: анорексія.

Часті: зневоднення, зниження апетиту.

Порушення функції нервової системи

Дуже часті: дисгевзія, головний біль.

Часті: запаморочення, парестезія.

Порушення функції серцево-судинної системи

Дуже часті: артеріальна гіпертензія.

Порушення функції органів дихання

Часті: носова кровотеча, диспное.

Порушення функції травного тракту

Дуже часті: діарея, нудота, стоматит, диспепсія, блювання, запор, глосалгія, біль у животі*.

Часті: метеоризм, здуття живота, сухість у роті.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часті: зміна кольору шкіри, висипи**, зміна кольору волосся, сухість шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, еритема.

Часті: облисіння, ексфоліативний дерматит, пері орбітальний набряк.

Порушення функції опорно-рухової системи

Дуже часті: біль у кінцівках,

Часті: міалгія.

Загальні порушення і побічні реакції в місці   введення

Дуже часті: стомлюваність/астенія, м’язове запалення.

Травми, отруєння, ускладнення процедури

Дуже часті: пухир.

Зміни лабораторно-функціональних показників

Дуже часті: підвищення вмісту ліпази.

Часті: порушення фракції викиду (ФВ), підвищення вмісту амілази крові***, зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів крові, зниження кількості тромбоцитів.

* Зазначені терміни включають, біль у животі, біль у верхніх відділах черевної порожнини, біль у нижніх відділах черевної порожнини.

** Зазначені терміни включають висипи, еритематозні висипи, фолікулярні висипи, генералізовані висипи, папулярні висипи, сверблячі висипи.

*** Зазначені терміни включають підвищення рівня амілази крові.    

Побічні явища (≥5 %), що виникли при лікуванні пацієнтів з раніше нелікованою формою метастатичного світло клітинного   раку   нирки:

Інфекції

Часті: грип.

Порушення функції кровотворної і лімфатичної систем

Дуже часті: тромбоцит опенія, нейтропенія.

Часті: лейкопенія, анемія.

Порушення метаболізму

Дуже часті: анорексія.

Часті: зниження апетиту, зневоднення.

Психічні розлади

Часті: безсоння, депресія.

Порушення функції нервової системи

Дуже часті: дисгевзія, головний біль.

Часті: запаморочення, парестезія.

Порушення функції серцево-судинної системи

Дуже часті: артеріальна гіпертензія.

Порушення функції органів дихання

Дуже часті: носова кровотеча.

Часті: диспное, парафарингеальний біль.

Порушення функції травного тракту

Дуже часті: діарея, нудота, диспепсія, стоматит, блювання, біль у животі*, сухість у роті.

Часті: біль у роті, глосалгія, метеоризм, запор, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часті: висипи**, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, сухість шкіри, зміна кольору шкіри, зміна кольору волосся.

Часті: облисіння, еритема, лущення шкіри, свербіж,

Порушення функції опорно-рухової системи

Дуже часті: біль у кінцівках.

Часті: артралгія, міалгія.

Загальні порушення і побічні реакції в місці   введення

Дуже часті: стомлюваність, м’язове запалення, астенія.

Часті: набряк***, гарячка, озноб, грипоподібні захворювання.

Зміни лабораторно-функціональних показників

Дуже часті: зниження фракції викиду (ФВ).

Часті: зниження маси тіла, зменшення кількості тромбоцитів.

* Зазначені терміни включають, біль у животі, біль у верхніх відділах черевної порожнини.

** Зазначені терміни включають висипи, еритематозні, ексфоліативні висипання, фолікулярні, папульозні, сверблячі висипи, макуло-папульозні, псоріазоподібні висипи.

*** Зазначені терміни включають набряк і периферичний набряк.    

Нижчеперелічені побічні ефекти були виявлені у ході клінічних досліджень з застосуванням сунітінібу.

Порушення функції серцево-судинна системи

Нечасті: серцева недостатність, застійна серцева недостатність (ЗСН), лівошлуночкова недостатність.

Поодинокі: подовження QT-інтервалу, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Порушення функції травного тракту

Нечасті: панкреатит.

Поодинокі: перфорації шлунково-кишкового тракту.

Порушення функції гепатобіліарної системи

Нечасті: печінкова недостатність.

Зміни лабораторно-функціональних показників

Часті: підвищення рівня ТТГ.

Після реєстраційний досвід

Наступні побічні реакції були виявлені у період після впровадження препарату у широку медичну практику. З тієї причини, що повідомлення про ці реакції були добровільні від груп пацієнтів без чітких меж,   не завжди є можливість оцінити їх частоту або причинний зв’язок з дією препарату.

Порушення системи крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про поодинокі випадки тромботичної мікроангіопатії. Рекомендується тимчасово припинити застосування Сутенту. Після   вирішення проблеми лікування може бути відновлено обережно за розсудом лікаря.

Порушення ендокринної системи.

У клінічних дослідженнях та після впровадження препарату у широку медичну практику повідомлялося про поодинокі випадки гіпертиреоїдизму, деякі - з наступним гіпотиреоїдизмом.

Інфекції та інвазії:

Були зафіксовані випадки серйозних інфекцій  (з або без нейтропенії), іноді з фатальними наслідками.

Порушення м’язової, кісткової та сполучної тканини.

Повідомлялося про поодинокі випадки міопатії та рабдоміолізу, іноді з явищами гострої ниркової недостатності. Більшість пацієнтів вже мали фактори ризику і/або застосовували супутню терапію, яка відомо асоційована з цими побічними реакціями.   Пацієнтам з ознаками або симптомами м’язової токсичності слід проводити лікування за стандартними прийнятими схемами.

Порушення нирок та сечовидільної системи.

Повідомлялося про випадки протеїнурії та поодинокі випадки нефротичного синдрому. Рекомендовано проведення базового аналізу сечі. Пацієнтів слід спостерігати   щодо розвитку або погіршення протеїнурії. Безпека продовження застосування Сутенту у пацієнтів з середньою та тяжкою протеїнурією системно не вивчалася.   Слід припинити застосування Сутенту в пацієнтів із нефротичним синдромом.

Передозування. Немає даних щодо гострого передозування препарату Сутент. Також не існує специфічного антидоту, що застосовується при передозуванні препарату Сутент. Лікування передозування повинно ґрунтуватися на загальних підтримуючих заходах. Не абсорбований препарат можна   видалити шляхом блювання і промивання шлунка.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування препарату у вагітних жінок не вивчалось.

Досліди на тваринах показали токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючи аномалії розвитку плода. Сутент не слід приймати під час вагітності і жінкам, які не застосовують контрацепцію, доки очікувана користь лікування не перевищить потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Якщо препарат застосовують під час вагітності, або якщо пацієнтка завагітніє під часу прийому препарату, її варто попередити про потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Жінкам дітородного віку варто рекомендувати запобігати вагітності протягом час приймання препарату Сутент.

Чоловіки та жінки дітородного віку можуть приймати препарат Сутент, коли користь від застосування перевищує потенційний ризик.

Сунітініб і/або його метаболіти екскретуються в материнське молоко щурів. Не відомо, чи   екскретується сунітініб або його основний   активний метаболіт у жіноче   молоко. Оскільки лікарські засоби часто виділяються в грудне молоко, існує потенційний ризик серйозних побічних реакцій у немовлят, тому жінкам не слід годувати дітей груддю протягом часу прийому препарату Сутент.

Діти. Безпеку й ефективність застосування Сутенту у пацієнтів дитячого віку не досліджували.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами й іншими механізмами не проводилось. Пацієнтів варто попередити про можливе виникнення запаморочення під час лікування   Сутентом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські препарати, що можуть  підвищувати концентрацію сунітінібу в плазмі

Одночасне застосування сунітінібу з потужним інгібітором CYP3A4, кетоконазолом у 49 % і 51 % випадків відповідно призвело до підвищення значень C_max і AUC_0-∞ комплексу [сунітініб - основні активні метаболіти],   після прийому разової дози сунітінібу у здорових добровольців. Застосування Сутенту разом з іншими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, ритонавіром, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, грейпфрутовим соком) може підвищувати концентрації сунітінібу. Потрібно уникати одночасного застосування інгібіторів CYP3A4 або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без або з мінімальною здатністю інгібувати CYP3A4. Якщо це не можливо, потрібно знизити дозу сунітінібу.

Лікарські препарати, що можуть   знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі

Супутнє застосування Сутенту зі стимулятором CYP3A4, рифампіном у 23 % і 46 % випадків відповідно спричинило   зниження значень C_max (максимальна концентрація) і  AUC_0-∞ (площа під кривою „концентрація - час”) комплексу (сунітініб + основні активні метаболіти), після прийому разової дози сунітінібу здоровими добровольцями. Застосування Сутенту разом з іншими стимуляторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, фенобарбіталом, або Hipericum perforatum (відомий також як звіробій) може знижувати концентрації сунітінібу. Потрібно уникати одночасного застосування індукторів CYP3A4або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без/або з мінімальною здатністю стимулювати CYP3A4. Якщо це не можливо, потрібно знизити дозу сунітінібу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Сунітініб   одночасно інгібує багато рецепторів тирозинкінази (RTKs), що беруть участь у рості пухлини, патологічному ангіогенезі, а також метастазуванні раку. Сунітініб був розроблений як активний інгібітор рецептора тромбоцитарного фактора росту (PDGFa і PDGFb), рецептора судинного ендотеліального фактора росту  (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора росту стовбурових клітин (KIT), рецептора Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колоній стимулюючого фактора  (CSF-1R), а також рецептора нейротропного фактора гліальних клітин (RET). Інгібування активності цих  RTKs сунітінібом було виявлено за допомогою біохімічного і клітинного аналізу, а інгібування функції – аналізу клітинної проліферації. Основний метаболіт виявляє подібну активність, порівняну із сунітінібом, що було підтверджено у результаті біохімічного і клітинного аналізу.

Сутент інгібує фосфорилювання багатьох RTKs рецепторів тирозинкінази (PDGFb, VEGFR2, KIT) у ксенотрансплантантів, що екс пресують RTK мішені in vivo. Виявлено також здатність інгібування росту пухлини чи спричиняти регресію пухлини і/або регресію метастазів пухлин у низці моделей раку. Сутент продемонстрував здатність інгібування росту пухлинних клітин, що екс пресують   неправильно регульовані мішені RTK (PDGFR, RET або KIT) in vitro і  PDGFRb- і  VEGFR2-залежний пухлинний ангіогенез (розвиток пухлини судин) in vivo.

Клінічну безпеку й ефективність Сутенту вивчали при лікуванні пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту (СПТТ), що були несприйнятливі до лікування іматинібом (наприклад, ті, у кого спостерігалося прогресу вання захворювання під час або після лікування іматинібом) або мали непереносимість до іматинібу (наприклад, ті, хто переніс значну інтоксикацію під час лікування, що перешкоджало подальшому продовженню терапії); а також при лікуванні пацієнтів із метастатичною формою світло клітинного раку нирки.

Стромальні пухлини   травного   тракту

У ході дослідження у пацієнтів із СПТТ після неефективного лікування іматинібом внаслідок резистентності або непереноси місті, які перорально приймали Сутент у дозі 50 мг один раз на добу за схемою лікування  «4/2», зафіксовано збільшення середнього часу до прогресу вання захворювання  (TTP), загальної виживаності (OS), зменшення вдвічі ризику смерті.   Виживаність без прогресу вання захворювання (PFS) становила 27,9 тижня.

Світло клітинний рак нирки.

Попередньо нелікована форма метастатичного світло клітинного раку нирки.

За участю пацієнтів, які застосовували Сутент або  IFN-α у первинній кінцевій точці дослідження перший продемонстрував статистично достовірну перевагу. Виживаність без прогресу вання захворювання у хворих, які застосовували Сутент, збільшувалась вдвічі.   У вторинній кінцевій точці дослідження ступінь об'єктивної   відповіді у групі, що застосовувала Сутент, була у 4 рази вище ніж у групи, що застосовувала IFN-α.

Результати лікування були проаналізовані за допомогою шкал якості життя (Специфічна шкала симптомів захворювання для функціональної оцінки терапії раку (FKSI-DRS), загальна   функціональна оцінка терапії раку (FACT-G), шкала фізичного благополуччя (PWB), соціального/сімейного благополуччя (SWB), емоційного благополуччя (EWB), функціонального благополуччя (FWB)). У пацієнтів, які застосовували Сутент, індекси наведених вище шкал показували статистично кращі показники.

Цитокін-рефрактерна   форма метастатичного світло клітинного раку нирки.

Клінічне випробування фази 2 препарату   Сутент проводили на пацієнтах, нечутливих до попередньо проведеної терапії цитокінами з інтерлейкіном-2 і інтерфероном-a. Пацієнти перорально приймали початкову дозу препарату Сутент 50 мг протягом чотирьох тижнів підряд, потім два тижні перерви для досягнення повного циклу 6 тижнів (режим за схемою лікування  «4/2»). У цьому клінічному випробуванні ступінь об'єктивної   відповіді дорівнював 36,5 % , а час до прогресу вання захворювання  (TTP) становив 37,7 тижня.

В іншому дослідженні випробування оцінки ефективності і безпеки препарату Сутент у пацієнтів з метастатичним світлоклітиним   раком   нирки, які були нечутливі до основної терапії цитокінами, та у пацієнтів, які приймали, принаймні,  50 мг препарату Сутент відповідно за схемою лікування  «4/2» протягом дослідження ORR склав 34,0 %.   Середні показники TTP, PFS, DR (тривалість) і OS досягнуті не були.  

Фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальна концентрація (C_mаx) після застосування препарату звичайно досягається через 6 - 12 год (T_max) перорального застосування. Їжа на біодоступність сунітінібу не впливає.

Розподіл

Зв'язування сунітінібу та його активного метаболіту з білками плазми людини складає 95 % і 90 % відповідно. Причому   концентрація речовини у межах 100-4000 нг/мл не впливає на цей процес. Уявний обсяг розподілу (V/F) для сунітінібу був великим – 2230 л, що вказує на його розподіл у тканинах. У дозовому режимі від 25 до 100 мг площа під кривою „концентрація в плазмі - час” та C_mаx збільшувались пропорційно дозі.

Метаболізм

Сунітініб метаболізується, головним чином,  CYP3A4, ферментом цитохрому Р₄₅₀, який   утворює   його основний активний метаболіт, який потім метаболізується CYP3A4. На основний активний метаболіт припадає 23 %-37 % усієї активності препарату. Розраховані в умовах in vitro значення K_i для всіх тестованих ізоформ  CYP – цитохрому Р-450  (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP4A9/11), демонструють що сунітініб і його первинний активний метаболіт не виявляють будь-яких клінічно значущих між лікарських   взаємодій із препаратами, що можуть метаболізуватися цими ензимами.

Елімінація

Екскреція відбувається, в основному, з калом (61 %). Нирками виводиться 16 % препарату і метаболітів від введеної дози. У дослідах із використанням   радіо активних маркерів сунітініб та його основний активний метаболіт виявляються в плазмі, сечі і калі у 91,5 %, 86,4 %, і 73 % відповідно при введенні препарату. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі і фекаліях, але не були виявлені в плазмі. Кліренс після перорального застосування разової дози препарату  (CL/F) становив 34 - 62 л/год з коливаннями значень між пацієнтами – 40 %.

Фармакокінетика в плазмі

Після перорального застосування однієї дози препарату період напів виведення сунітінібу та його основного активного метаболіту становить приблизно 40 - 60 год і 80 - 110 год, відповідно. У проміжку доз від 25 до 100 мг площа під фармакокінетичною кривою " концентрація - час" і C_max збільшується пропорційно дозі препарату. При повторному щоденному прийомі сунітінібу за рахунок кумуляції концентрація препарату підвищується у  3 - 4 рази, а його основного метаболіту у 7 - 10 разів.   Рівноважні концентрації сунітінібу та його основного активного метаболіту досягаються протягом 10 - 14 днів. До 14 дня комбіновані концентрації сунітінібу та його основного активного метаболіту в плазмі досягають 62,9 - 101 нг/мл, що є цільовою концентрацією, обчисленої відповідно з даних до клінічних досліджень щодо інгібування рецептора фосфорилювання в умовах in vitro і результатів досліджень з редукції стаз/ріст пухлин in vivo. При повторному щоденному введенні або повторних циклах у досліджуваних дозах не спостерігалося істотних змін у фармакокінетиці сунітінібу та його основного активного метаболіту. У всіх досліджуваних пацієнтів із солідними пухлинами й у здорових добровольців спостерігалася подібна фармакокінетика.

Відповідно до фармакокінетичного популяційного аналізу демографічних даних, немає необхідності змінювати дози залежно від віку, маси тіла, кліренсу креатині ну, раси, статі або шкали ECOG.

Дослідження у спеціальних групах

Печінкова недостатність

Сунітініб та його основний активний метаболіт здебільшого метаболізується в печінці. Системна експозиція після введення однієї дози Сутенту однакова у пацієнтів з легким (Чайлд-П’ю А) та помірним (Чайлд-П’ю В) ступенем недостатності функції печінки у порівнянні зі здоровими   пацієнтами. Застосування Сутенту не вивчено у пацієнтів з тяжким ступінем (Чайлд-П’ю С) недостатності функції печінки.

Ниркова недостатність

Застосування Сутенту не вивчено у пацієнтів з нирковою недостатністю, у яких рівень креатині ну плазми вдвічі перевищував показники норми. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика Сутенту не змінюється   при кліренсі креатині ну у межах 42 - 347 мл/хв.

Електрофізіологічні показники серцевої діяльності

Пролонгація QT- інтервалу була вивчена у пацієнтів віком 20 – 87 років з задавненою формою раку. При терапевтичних концентраціях плазми максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 9,6 мсек. При концентраціях плазми, що вдвічі перевищують терапевтичні максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 15,4 мсек. Моксифлоксацин, який застосовувався для контролю у дозі 400 мг, показав зміну QTсF від вихідного рівня 5,6 мсек. В жодному випадку зміни QT-інтервалу не перевищували другий ступінь
(Grade 2). Не виявлено випадків серцевої аритмії.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості:

Для капсул по 12,5 мг: капсули, що складаються з двох частин, основа з надписом та ковпачок яскраво - оранжевого («шведський оранжевий») кольору. Капсули містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

Для капсул по 25 мг: капсули, що складаються з двох частин, матова основа кольору «шведський оранжевий» (яскраво - оранжевий) з надписом, і ковпачок матового карамельного кольору. Капсули містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

Для капсул по 50 мг: капсули, що складаються з двох частин, основа з надписом та ковпачок матового карамельного кольору. Капсули містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати недоступному для дітей місці при температурі не вище  25 °С.

Упаковка. Флакони з поліетилену високої щільності з кришкою із поліпропілену в картонні коробці. Упаковка містить 30 капсул.

Аклар/ПВХ прозорий блістер, вкритий алюмінієвою фольгою з тепловою лакованою герметуючою прокладкою, що містить  28 (4 х 7) твердих капсул.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  Пфайзер Італія С. р. л., Італія.

Місцезнаходження. Via del Commercio, Zone Industriale, 63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno), Italy/Італія.

Фармакодинамика. Сунитиниб одновременно ингибирует множественные рецепторы тирозинкиназы (RTKs), принимающие участие в росте опухоли, патологическом ангиогенезе, а также метастазировании рака. Сунитиниб был разработан как активный ингибитор рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFα и PDGFβ), рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора роста стволовых клеток клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R), а также рецептора нейротропного фактора глиальных клеток (RET). Ингибирование активности этих RTKs сунитинибом было выявлено с помощью биохимического и клеточного анализа, а ингибирование функции — посредством анализа клеточной пролиферации. Основной метаболит обладает подобной активностью, сопоставимой с активностью сунитиниба, что было подтверждено в результате биохимического и клеточного анализа.
Сунитиниб ингирует фосфорилирование множественных рецепторов тирозинкиназы (PDGFβ, VEGFR2, KIT) в ксенотрансплантатах, экспрессирующих RTK-мишени in vivo. Выявлена также способность ингибировать рост опухоли, вызывать ее регрессию и/или регрессию метастазов опухолей в ряде моделей рака. Сутент продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих неправильно регулированные мишени RTK (PDGFR, RET или KIT) in vitro i PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый опухолевый ангиогенез in vivo.
Клиническую безопасность и эффективность Сутента изучали при лечении пациентов со стромальными опухолями пищеварительного тракта (СОПТ), рефрактерными к лечению иматинибом (прогрессирование заболевания во время или после лечения иматинибом) или при непереносимости иматиниба (пациенты, у которых отмечалась значительная интоксикация во время лечения, которая препятствовала дальнейшему продолжению терапии); а также при лечении пациентов с метастазирующей формой светлоклеточного рака почки.
Стромальные опухоли пищеварительного тракта
В процессе исследования у пациентов со СОПТ после неэффективного лечения иматинибом вследствие его непереносимисти или рефрактерности к нему, которые перорально принимали Сутент в дозе 50 мг 1 раз в сутки по схеме лечения «4/2», зафиксировано увеличение среднего времени до начала прогрессирования заболевания (ТТР), общей выживаемости (OS), уменьшение вдвое риска смерти. Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) составляла 27,9 нед.
Светлоклеточный рак почки
Предварительно нелеченная форма метастазирующего светлоклеточного рака почки
При оценке у пациентов, применяющих Сутент или интерферон альфа, в первичной конечной точке исследования Сутент продемонстрировал статистически достоверное преимущество. PFS у больных, принимавших Сутент, увеличилась вдвое. Во вторичной конечной точке исследования частота объективного ответа на лечение в группе пациентов, получавшей лечение Сутентом, была в 4 раза выше, чем в группе, которая получала терапию интерфероном альфа.
Результаты лечения были проанализированы с помощью шкал качества жизни (Специфическая шкала симптомов заболевания для функциональной оценки терапии рака (FKSI-DRS), общая функциональная оценка терапии рака (FACT-G), шкала физического благополучия (PWB), социального/семейного благополучия (SWB), эмоционального благополучия (EWB), функционального благополучия (FWB)). У пациентов, которые применяли Сутент, индексы приведенных выше шкал демонстрировали статистически лучшие показатели.
Форма метастазирующего светлоклеточного рака почки, рефрактерная к терапии цитокинами
Клиническое испытание 2 фазы препарата Сутент проводили у пациентов с опухолью, оказавшейся рефрактерной к ранее проводившейся терапии цитокинами (интерлейкином-2 и интерфероном альфа). Пациентам назначали Сутент перорально в начальной дозе 50 мг на протяжении 4 нед подряд, затем делали двухнедельный перерыв для достижения полного цикла 6 нед (режим по схеме лечения «4/2»). В этом клиническом испытании степень объективного ответа на лечение составляла 36,5%, а ТТР составляло 37,7 нед. В другом исследовании оценку эффективности и безопасности препарата Сутент проводили у пациентов с метастазирующим светлоклеточным раком почки, рефрактерным к базисной терапии цитокинами; у пациентов, которые принимали Сутент по крайней мере в дозе 50 мг по схеме лечения «4/2» на протяжении исследования, ORR составил 35,8%. Средние показатели ТТР, PFS, DR (продолжительность) и OS достигнуты не были.
Фармакокинетика
Абсорбция
Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность сунитиниба.
Распределение
Связывание сунитиниба и его активного метаболита с белками плазмы крови человека составляет 95 и 90% соответственно, причем степень связывания не зависит от концентрации вещества в пределах 100–4000 нг/мл. Кажущийся объем распределения сунитиниба был значительным — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В дозовом диапазоне 25–100 мг значения AUC и максимальной концентрации в плазме крови увеличивались пропорционально дозе.
Метаболизм
Сунитиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP 3A4, фермента цитохрома Р450, образущим его основной активный метаболит, который затем метаболизируется CYP 3A4. На основной активный метаболит приходится 23–37% всей активности препарата. Рассчитанные в условиях in vitro значения константы Kj для всех изучавшихся изоформ цитохрома Р450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2С8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) демонстрируют, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают способностью к каким-либо клинически значимым межмедикаментозным взаимодействиям с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.
Элиминация
Экскреция осуществляется в основном с калом (61%). Почками выводится суммарно до 16% неизмененного препарата и его метаболитов от введеной дозы. В экспериментах с использованием радиоактивной метки, сунитиниб и его основной активный метаболит определяли в плазме крови, мочи и кале в 91,5; 86,4 и 73% соответственно. Вторичные метаболиты были выявлены в моче и кале, но не были выявлены в плазме крови. Клиренс после однократного перорального приема препарата составил 34–62 л/ч с межиндивидуальными колебаниями значений до 40%.
Фармакокинетика в плазме крови
После однократного перорального приема препарата период полувыведения сунитиниба и его основного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 ч и 80–110 ч соответственно. В диапазоне доз от 25 до 100 мг значения AUC и максимальной концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. При повторном ежедневном приеме сунитиниба за счет кумуляции его концентрация повышается в 3–4 раза, а его основного метаболита — в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в крови достигаются на протяжении 10–14 дней. До 14 дня суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови достигает 62,9–101 нг/мл, что является целевой концентрацией, вычисленной в соответствии с данными доклинических исследований по ингибированию фосфорилирования рецептора в условиях in vitro и результатов исследований по торможению роста опухолей in vivo. При повторном ежедневном приеме или проведении повторных циклов в исследуемых дозах не наблюдалось значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита. У всех пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев наблюдалась подобная фармакокинетика.
В соответствии с результатами фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозы препарата взависимости от возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола пациента или его оценки по шкале ECOG.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его основной активный метаболит полдвергаются метаболизму главным образом в печени. Системная экспозиция после однократного приема Сутента была одинакова у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами. Применение Сутента у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось.
Почечная недостаточность. Применение Сутента у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень креатинина плазмы крови вдвое превышает нормальный уровень, не изучалось. Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали, что при клиренсе креатинина в пределах 42– 347 мл/мин фармакокинетика Сутента не изменяется.
Электрофизиологические показатели сердечной деятельности. Удлинение интервала Q–T на ЭКГ изучалось у пациентов в возрасте 20–87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме крови максимальное изменение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем составляло 9,6 мс. При концентрациях в плазме крови, вдвое превышавших терапевтические, максимальное отклонение продолжительности интервала Q–Tc от исходного уровня составляло 15,4 мс. Моксифлоксацин, применявшийся в качестве контроля в дозе 400 мг, вызывал удлинение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем на 5,6 мс. Ни в одном случае изменения длительности интервала Q–T не превышали второй степени выраженности. Случаи развития сердечных аритмий не наблюдались.

стромальные опухоли пищеварительного тракта у пациентов с неэффективностью или непереносимостью предшествующего лечения иматиниба мезилатом.
Ранее нелеченная распространенная и/или метастазирующая форма светлоклеточного рака почки (почечноклеточной карциномы).
Распространенная и/или метастазирующая форма светлоклеточного рака почки (почечноклеточной карциномы) при неэффективности предшествующей терапии цитокинами.

лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения метастазирующей формы светлоклеточного рака почки или стромальных опухолей пищеварительного тракта. Эффективность терапии препаратом оценивают с помощью следующих показателей: время до начала прогрессирования опухоли; повышение показателей выживаемости при указанных опухолях; степени объективного ответа на проводимое лечение. Рекомендуемая доза Сутента для ежедневного перорального приема составляет 50 мг; препарат принимают на протяжении 4 нед подряд, потом делают перерыв на 2 нед (схема лечения «4/2»). Полный цикл лечения составляет 6 нед. Сутент принимают независимо от приема пищи. Если прием препарата был пропущен, не следует удваивать дозу препарата. На следующий день препарат принимают в обычной дозе.
Коррекция режима дозирования
Дозу препарата корригируют с учетом индивидуальной переносимости и безопасности. При необходимости ее постепенно повышают на 12,5 мг с минимальной ежедневной дозы 25 мг до максимальной 87,5 мг/сут. Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным индуктором фермента CYP 3A4, как рифампицин. Если избежать такой комбинации невозможно, пациенту может потребоваться поэтапное повышение дозы Сутента на 12,5 мг. Клинический эффект и переносимость подлежат тщательному контролю.
Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным ингибитором CYP 3A4, как кетоконазол. Если назначение подобной комбинации необходимо, пациентам может потребоваться снижение дозы Сутента с учетом переносимости и клинической эффективности терапии. Рекомендуется применять альтернативный препарат, не оказывающий подобного влияния или обладающий минимальной способностью к индукции или ингибированию активности CYP 3A4.
В соответствии с результатами фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, возраст, масса тела, клиренс креатинина, расовая принадлежность, пол или оценка по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) не влияет на фармакокинетику препарата и не требует какой-либо коррекции дозирования.
Применение препарата у пациентов пожилого возраста: в ходе клинических испытаний препарата Сутент приблизительно 34% лиц были в возрасте 65 лет или старше. Существенных различий в безопасности и эффективности препарата у пациентов этой группы и более молодых пациентов отмечено не было.
Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенями нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. Применение сунитиниба у больных с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.
Почечная недостаточность: клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью и уровнем креатинина в сыворотке крови в 2 раза превышающим нормальный уровень не проводилось. У пациентов с уровнем креатинина, не превышающим указанные границы, коррекции дозы не требуется.

повышенная чувствительность к сунитиниба малату или к любому другому компоненту препарата.

наиболее клинически значимыми побочными эффектами, обысловленными применением препарата Сутент у пациентов с солидными опухолями были следующие: тромбоэмболия легочной артерии (1%), тромбоцитопения (1%), кровотечение из опухоли (0,9%), фебрильная нейтропения (0,4%) и повышение уровня АД (0,4%).
Венозная тромбоэмболия
В исследовании 3 фазы у пациентов с СОПТ случаи венозного тромбоза были зарегистрированы у 7 (3%) пациентов. У 5 из них отмачался тромбоз глубоких вен III степени, а у остальных — I и II степени. 4 из 7 пациентов прекратили лечение после первого диагностирования тромбоза глубоких вен. У 7 (2%) пациентов с ранее нелеченной формой метастазирующего светлоклеточного рака почки, которые принимали Сутент, и у 4 (2%) пациентов с формой метастазирующего светлоклеточного рака почки, рефрактерного к терапии цитокинами, отмечали проявления венозной тромбоэмболии. У 6 пациентов была отмечена тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Лечение было прекращено у одного пациента; коррекция дозы требовалась в одном из этих случаев. У пациентов с ранее нелеченной формой метастазирующего светлоклеточного рака почки, которые применяли интерферон-альфа, у 6 (2%) диагностованы случаи венозной тромбоэмболии (у 1 пациента (≤1%) — тромбоэмболия глубоких вен III степени, у 5 пациентов (≤1%) — ТЭЛА, из них у одного пациента — I степени, у четырех — IV степени).
Эмболия легочной артерии
Эмболия легочной артерии отмечалась приблизительно у 1,1% пациентов с солидными опухолями, которые принимали Сутент. Ни в одном случае не требовалось полного прекращения лечения препаратом, однако в нескольких случаях возникла необходимость в снижении дозы препарата или временного прекращения терапии. После возобновления лечения у этих пациентов эмболии легочной артерии не наблюдалось.
Связанные с лечением носовые кровотечения отмечались у 8% пациентов с солидными опухолями. Носовые кровотечения были наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщалось приблизительно в 50% случаев у пациентов с солидными опухолями, с кровоизлияниями в анамнезе. Ни в одном из этих случаев кровотечение не было серьезным. Эпилептические приступы регистрировались у пациентов с рентгенологически подтвержденными метастазами в головной мозг. У пациентов с подтвержденным рентгенологически синдромом оборатимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) эпилептические приступы были единичными (≤1%). Не зарегистрировано ни одного летального случая приведенных выше явлений.
Наиболее распространенные, связанные с лечением, побочные явления (развивающиеся не менее чем у 20% пациентов) любой степени тяжести: утомляемость; желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота, диспепсия, рвота, стоматит; изменение цвета кожи; дисгевзия и анорексия. У пациентов с солидными опухолями распространенными побочными эффектами, связанными с лечением, были утомляемость, повышение АД, нейтропения III степени по шкале максимальной тяжести и рост активности липазы — побочный эффект IV степени тяжести, возникающий чаще всего.
Кожа и ткани
Распространенным побочным эффектом, возникающим приблизительно у 30% пациентов, было изменение цвета кожи (желтый), возможно вследствие содержания активных компонентов. Пациентов также следует предупреждать о возможной депигментации кожи и волос вследствие лечения Сутентом. Другие вероятные дерматологические эффекты: сухость, истончение и появление трещин на коже, пузыри и единичные высыпания на ладонях рук и подошвах.
Вышеупомянутые побочные эффекты были обратимыми, не частыми, при этом не требовалось прекращения лечения препаратом.
Желудочно-кишечные расстройства
Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, диарея, диспепсия, рвота, стоматит. Необходимо проведение поддерживающей терапии при побочных реакциях со стороны ЖКТ, включая прием противорвотных и антидиарейных средств.
Тяжелые, иногда фатальные осложнения со стороны органов пищеварительного тракта, в том числе перфорация органов ЖКТ, были единичными у пациентов с интраабдоминальными злокачественными опухолями на фоне применения Сутента.
Боль или раздражение слизистой ротовой полости были отмечены приблизительно в 14% случаев побочных эффектов; дисгевзия (нарушение вкуса) — приблизительно у 28% пациентов.
Кровоизлияния (кровотечения)
Приблизительно у 2% пациентов с СОПТ наблюдались связанные с лечением опухолевые кровоизлияния (кровотечения). Кровотечения могут возникать внезапно и у пациентов с опухолями легких могут проявляться в виде тяжелых, опасных для жизни кровохарканий или легочных кровотечений. В клиническом исследовании применения препарата Сутент в группе пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) случаи фатальных легочных кровотечений были зарегистрированы у 2 пациентов. У обоих пациентов гистологически подтвержден диагноз плоскоклеточного рака, поэтому препарат Сутент не следует применять пациентами с НМКРЛ.
В фазе III клинического исследования пациентов с СОПТ случаи кровотечений были отмечены у 18% пациентов, получающих Сутент по сравнению с плацебо — 17%. У пациентов, получающих терапию препаратом Сутент для лечения ранее не леченного метастатического светлоклеточного рака почки в 28% возникли случаи кровотечения, по сравнению с 7% у пациентов, применяющих интерферон-альфа. У 7 (1,9%) пациентов, получающих Сутент, кровотечения вследствие лечения были 3-го класса и выше (Grade 3).
У пациентов, получающих препарат Сутент для лечения цитокин-рефрактерного метастатического светлоклеточного рака почки случаи кровотечений диагностированы в 26%. Для оценки кровотечения следует проводить определение показателей гемограммы (количество всех форменных элементов крови) и проводить соматическое обследование.
АГ
О повышении АД, связанном с лечением, сообщалось приблизительно в 16% случаев у пациентов с солидными опухолями. В этой группе пациентов доза Сутента была снижена или временно отменена приблизительно у 2,7% пациентов. Значительное повышение АД (200 мм рт. ст. систолическое, 110 мм рт. ст. диастолическое) наблюдалось у 4,7% пациентов этой группы. АГ, связанная с применением препарата сунитиниб была выявлена у 24% пациентов с предварительно нелеченным метастатическим светлоклеточным раком почки, по сравнению с 1% у пациентов, которые получали терапию интерфероном-альфа. Тяжелые формы АГ возникали у 5% пациентов с ранее не леченным раком, которые получали Сутент и у 1% пациентов, получающих, интерферон-альфа. До начала лечения необходимо провести скрининг на наличие повышенного АД и далее проводить пациентами соответствующий мониторинг. Рекомендуется временный перерыв в лечении для пациентов со значительным повышением АД, не поддающемуся медикаментозной коррекции. Лечение можно возобновить после восстановления контроля над уровнем АД.
Гематологические побочные реакции
Сообщали о снижении абсолютного количества нейтрофилов III и IV степени тяжести у 13,1и 0,9% пациентов, соответственно. Также сообщали о снижении содержания тромбоцитов III и IV степеней тяжести у 4 и 0,5% пациентов, соответственно. Вышеописанные побочные явления были нечастыми, обычно обратимыми и прекращения лечения при этом не требовалось.
В начале каждого цикла лечения Сутентом, пациентам следует проводить развернутое исследование крови.
Сердечно-сосудистые реакции
Снижение фракции выброса левого желудочка на 20% и ниже наблюдали приблизительно у 2% пациентов со СОПТ, принимающих Сутент, 4% пациентов с цитокин-рефрактерным метастатическим светлоклеточным раком почки и 2% пациентов из группы плацебо. Это снижение фракции выброса левого желудочка не прогрессировало и как правило исчезало при продолжении лечения.
В исследованиях пациентов с ранее не леченным метастатическим светлоклеточным раком почки, которые применяли Сутент и интерферон-альфа в 21и 12% случаев соответственно отмечали снижение фракции выброса левого желудочка. У одного пациента (≤1%), получающего препарат, был установлен диагноз сердечной недостаточности застойного генеза.
Побочные эффекты с проявлениями недостаточности функции левого желудочка, застойной сердечной недостаточности, обусловленные лечением, возникли у 0,7% пациентов с солидными опухолями и у1% пациентов из группы плацебо. У всех пациентов была диагностирована СОПТ. Связь, если таковая и существует, между ингибированием рецептора тирозинкиназы (RTK) и сердечной функцией остается невыясненной.
Пациенты, у которых менее чем за 12 мес до начала исследования по применению препарата Сутент, были диагностированы сердечные-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование и шунтирование периферических артерий, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения или транзиторная ишемическая атака, ТЭЛА), были исключены из исследования по применению сунитиниба. Остается невыясненым связанно ли с применением препарата развитие у таких больных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Врачу необходимо оценить потенциальный риск развития, приведенных выше осложнений и пользы от применения препарата. Данную группу пациентов необходимо наблюдать с целью выявления признаков и симптомов развития сердечной недостаточности. Необходимо также оценить исходный уровень фракции выброса левого желудочка и периодически определять его в течение проведения лечения сунитинибом. У пациентов не имеющих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, следует определять исходный уровень фракции выброса левого желудочка.
При клинической манифестации застойной сердечной недостаточности рекомендовано прекратить применение препарата. Если фракция выброса у пациентов без клинических признаков застойной сердечной недостаточности составляет ≤50% и 20%, то следует уменьшить дозу или временно прекратить прием Сутента.
Удлинение интервала Q–T
При применении доз, вдвое превышающих рекомендованную, зарегистрированно, что сунитиниб может пролонгировать интервал Q–Tc F (откорректированный по Фредериксу). Не выявлены пациенты, у которых степень по общепризнанной терминологии критериев побочных явлений (ОТКПЯ) была больше 2. Удлинение интервала Q–T может привести к увеличению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию по типу «пируэт». Данный вид тахикардии встречался у ≤0,1% пациентов, применяющих Сутент. Препарат Сутент следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала Q–T в анамнезе, пациентов без клинических проявлений сердечной патологии и электролитных нарушений, получающих терапию антиаритмическими препаратами.
Гипотиреоидизм
Приобретенный в результате лечения гипотиреоидизм отмечали у 4% пациентов с СОПТ, применявших сунитиниб по сравнению с 1% у пациентов, применявших плацебо. В исследовании пациентов с ранее не леченным метастатическим светлоклеточным раком почки сообщалось, что гипотиреоидизм, как побочное явление терапии зарегистрирован в 2% случаев при применении Сутента, у одного пациента (≤1%) при применении интерферона-альфа и у 4% пациента с цитокин-рефрактерным метастатическим светлоклеточным раком почки. К тому же повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) отмечалось у 2% пациентов с цитокин-рефрактерным метастатическим светлоклеточным раком почки. В целом, 7% пациентов с цитокин-рефрактерным метастатическим светлоклеточным раком почки имели либо клинически, либо лабораторно диагностируемые проявления приобретенного в результате лечения гипотиреоидизма. У пациентов с симптомами гипотиреоидизма следует проводить контроль лабораторных показателей функции щитовидной железы и проводить лечение по принятым схемам.
Нарушение функции гепато-биллиарной системы и поджелудочной железы
У пациентов с различными солидными опухолями, которые принимали Сутент, отмечали повышение содержания липазы и амилазы в сыворотке крови, повышение этого было кратковременным и не сопровождалось симптомами и признаками панкреатита. Панкреатит наблюдался у 0,4% пациентов с солидными опухолями. Печеночная недостаточность — у менее 1% пациентов с солидными опухолями, принимающими Сутент. При возникновении симптомов панкреатита или печеночной недостаточности пациентам следует проводить соответствующую поддерживающую терапию.
Эпилептические приступы
Эпилептические приступы были зарегистрированы у пациентов с рентгенологически подтвержденными метастазами в головной мозг. У пациентов с подтвержденным рентгенологически синдромом оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) эпилептические приступы были единичными (≤1%), ни одного летального случая при этом зарегистрировано не было. Пациенты, имеющие эпилептические приступы и симптомы/признаки оборотной задней лейкоэнцефалопатии (такие как гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая кортикальную слепоту) нуждаются в контроле и медикаментозной терапии, включая и контроль АД. Таким пациентам рекомендуется временное прекращение применения Сутента. После купирования приступа, по усмотрению лечащего врача, лечение сунитинибом может быть возобновлено.
Побочные реакции, наблюдающиеся у более 5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже, разделены по системам органов, частоте возникновения и степени тяжести. В пределах каждой группы частоты побочных эффектов приведены в порядке уменьшения тяжести: очень часто (1/10), часто (1/100, ≤1/10), нечасто (1/1000, ≤1/100), редко (1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000).
Побочные реакции (5%), возникающие при лечении пациентов с СОПТ
Нарушение функции системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушение функции эндокринной системы: часто— гипотиреоз.
Нарушение метаболизма: часто — анорексия.
Нарушение функции ЦНС: очень часто — дисгевзия, головная боль.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ.
Нарушение функции органов дыхания: часто — носовое кровотечение.
Нарушение функции мочевыводящей системы: часто — хроматурия (патологическая окраска мочи).
Нарушение функции ЖКТ: очень часто — стоматит, диарея,тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе*; часто — глоссалгия, запор, боль во рту, метеоризм, сухость во рту, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — изменение цвета кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожная сыпь**; часто — изменение цвета волос, сухость кожи.
Нарушение функции костно-мышечной системы: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия.
Общие нарушения и побочные реакции в месте введения: очень часто — утомляемость/астения, воспаление мышц; часто — отек***.
Изменения лабораторно-функциональных показателей: часто — снижение содержания гемоглобина, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение фракции выброса, количества тромбоцитов и повышение содержания липазы.
* Указанные термины включают боль в животе, боль в верхних и нижних отделах отделах брюшной полости;
** указанные термины включают кожную сыпь эритематозного, макулярного характера, чешуйчатую сыпь;
*** указанные термины включают отек и периферический отек.
Побочные явления (5%), возникающие при лечении пациентов с цитокин-рефрактерной формой метастатического светлоклеточного рака почки:
Нарушение функции системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — нейтропения; часто — анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Нарушение функци органа зрения: часто — повышение слезоотделения.
Нарушение метаболизма: очень часто — анорексия; часто — обезвоживание, снижение аппетита.
Нарушение функции ЦНС: очень часто — дисгевзия, головная боль; часто — головокружение, парестезии.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ.
Нарушение функции органов дыхания: часто — носовое кровотечение, диспноэ.
Нарушение функции ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, диспепсия, рвота, запор, стоматит, глоссалгия, боль в животе*; часто — метеоризм, вздутие живота, сухость во рту.
Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто— изменение цвета кожи, кожная сыпь**, изменение цвета волос, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема; часто— алопеция, эксфолиативный дерматит, периорбитальный отек.
Нарушение функции костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия.
Общие нарушения и побочные реакции в месте введения: очень часто — утомляемость/астения, воспаление в месте введения.
Изменения лабораторно-функциональных показателей: очень часто — повышение содержания липазы; часто — снижение фракции выброса, содержания амилазы крови***, снижение массы тела, количества лейкоцитов и тромбоцито крови.
* Указанные термины включают боль в животе, боль в верхних и нижних отделах брюшной полости;
** указанные термины включают кожную сыпь эритематозного, фолликулярного или папулоподобного характера, генерализованная сыпь, зудящая сыпь;
*** указанные термины включают повышения уровня амилазы крови.
Побочные явления (5%), возникающие при лечении пациентов с ранее не леченной формой метастатического светлоклеточного рака почки
Инфекции: часто — грипп.
Нарушение функции системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения; часто — лейкопения, анемия.
Нарушение метаболизма: очень часто — анорексия; часто — снижение аппетита, обезвоживание.
Психические нарушения: часто — бессонница, депрессия.
Нарушение функции нервной системы: очень часто — дисгевзия, головная боль; часто — головокружение, парестезии.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ.
Нарушение функции органов дыхания: очень часто — носовое кровотечение; часто — диспноэ, парафарингеальная боль.
Нарушение функции ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, диспепсия, рвота, боль в животе*, стоматит, сухость во рту; часто — боль во рту, глоссалгия, метеоризм, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — кожная сыпь,** синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение цвета кожи, изменение цвета волос; часто — алопеция, эритема, шелушение кожи, зуд, эксфолиативный дерматит, периорбитальний отек.
Нарушение функции костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях; часто — артралгия, миалгия.
Общие нарушения и побочные реакции в месте введения: очень часто — утомляемость, мышечное воспаление, астения; часто — отек***, лихорадка, озноб, гриппоподобные заболевания.
Изменения лабораторно-функциональных показателей: очень часто — снижение фракции выброса; часто — снижение массы тела, количества тромбоцитов.
* Указанные термины включают боль в животе, боль в верхних отделах брюшной полости;
** указанные термины включают кожную сыпь эритематозного, папулоподобного, фолликулярного, эксфолиативного характера, зудящая сыпь, макуло-папулезная псориазоподобная сыпь;
*** указанные термины включают отек и периферический отек.
Нижеперечисленные побочные эффекты были выявлены в ходе клинических исследований по применению сунитиниба
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: нечасто — сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность; редко — удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу «пируэт».
Нарушение функции ЖКТ: нечасто — панкреатит; редко — перфорация ЖКТ.
Нарушение функции гепатобиллиарной системы: нечасто — печеночная недостаточность.
Изменения лабораторно-функциональных показателей: часто — повышение уровня тиреотропного гормона.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности у женщин не изучалось.
Опыты на животных показали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая аномалии развития плода. Препарат Сутент не следует принимать в период беременности и женщинам, не применяющим контрацепцию, если ожидаемая польза лечения не превысит потенциальный риск токсического действия препарата на плод. Если препарат применяют в период беременности, или если у пациентки наступит беременность во время приема препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске токсического действия препарата на плод. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применение надежных методов контрацепции на протяжении всего периода приема препарата Сутент. Мужчины и женщины детородного возраста могут принимать препарат Сутент, если польза от применения превышает потенциальный риск.
Сунитиниб и/или его метаболиты экскретируються в материнское молоко крыс. Не известно экскретируется сунитиниб или его основной активный метаболит в грудное молоко. Поскольку лекарственное средство выделяется в грудное молоко, существует потенциальный риск серьезных побочных реакций у грудных детей, поэтому грудное вскармливание на период лечения матери следует прекратить.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у пациентов детского возраста не исследовали.
Влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследований относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении головокружения в период лечения препаратом.

лекарственные препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови. Одновременное применение сунитиниба с мощным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом в 49 и 51% случаев соответственно привело к повышению значений максимальной концентрации и AUC_0-∞-комплекса сунитиниб-основные активные метаболиты после приема разовой дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Применение препарата Сутент совместно с другими ингибиторами CYP 3A4 (например ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) может повышать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного применения ингибиторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без или с минимальной способностью ингибирования CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, необходимо снизить дозу сунитиниба.
Лекарственные препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови. Сопутствующее применение Сутента со стимулятором CYP 3A4 рифампицином в 23 и 46% случаев соответственно вызывало снижение значений С_mах и AUC_0-∞-комплекса (сунитиниб-основные активные метаболиты) после приема разовой дозы сунитиниба здоровыми добровольцами. Применение Сутента совместно с другими стимуляторами CYP 3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hipericum perforatum (известный как зверобой)) может снижать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного применения индукторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без/или с минимальной способностью стимулировать CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, необходимо снизить дозу сунитиниба.

нет данных относительно острой передозировки препарата Сутент. Также не существует специфического антидота, который применяется при передозировке препарата. Лечение — поддерживающая терапия. Неабсорбированный препарат можно удалить путем рвоты и промывания желудка.

при температуре не выше 25 °С.