Тризивир - инструкция по применению

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ТРИЗИВІР

(TRIZIVIR)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою, блакитно-зеленого кольору з написом “GX LL1” з одного боку;

склад: 1 таблетка містить 300 мг абакавіру у вигляді абакавіру сульфату, 150 мг ламівудину та 300 мг зидовудину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, Opadry Зелений 03B11434.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування.

Код АТС J05A F30.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ламівудин, зидовудин та абакавір є   сильними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є високосинергічним відносно зидовудину у гальмуванні реплікації ВІЛ в культурі клітин. Абакавір є синергічним in vitro у поєднанні з зидовудином та має адитивну дію у поєднанні з ламівудином. Всі три препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-три фосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ, абакавір-ТФ та зидовудин-ТФ є конкурентними інгібіторами зворотної   транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним   механізмом антивірусної активності є включення інгредієнтів у вигляді моно фосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Три фосфати ламівудину, абакавіру та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість до ДНК-полімер ази клітини-хазяїна.

Перехресна резистентність між абакавіром, зидовудином чи ламівудином та інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази маловірогідна. Знижена чутливість до абакавіру продемонстрована у груп пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування і є резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів.

Фармакокінетика.

Абсорбція: ламівудин, абакавір та зидовудин добре абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність   ламівудину у дорослих при прийомі всередину становить             80 – 85%, абакавіру – 83 %, зидовудину – 60 – 70 %.

У фармакокінетичному дослідженні ВІЛ-інфікованих фармакокінетичні параметри абакавіру, ламівудину та зидовудину у фазі плато були подібними при призначенні одного Тризивіру та комбінації Комбівіру (комбінованого препарату ламівудину та зидовудину) з Зіагеном (абакавіром). Параметри фази плато також були аналогічні значенням, отриманим у дослідженні біоеквівалентності Тризивіру у здорових добровольців.

У дослідженні біоеквівалентності порівнювали Тризивір з комбінованим застосуванням ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг та абакавіру 300 мг. Вивчали також вплив їжі на швидкість та ступінь абсорбції. Була показана біоеквівалентність Тризивіру та комбінації ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг та абакавіру 300 мг. При прийманні їжі знижувалася швидкість абсорбції Тризивіру, проте ступінь абсорбції не змінювався. Виявлені зміни не вважаються клінічно значущими, Тризивір можна застосовувати незалежно від приймання їжі.

Розподіл: у дослідах щодо внутрішньо венного введення ламівудину, абакавіру та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,30, 0,89 і  1,60 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв‘язується   з головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Зв‘язування зидовудину з білками плазми становить   від 34 % до 38 %. Ступінь зв’язування з білками абакавіру у терапевтичних концентраціях низький або помірний (близько 49%).

Ламівудин, абакавір та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають спинномозкової рідини (СМР). Середнє співвідношення   кількості СМР/сироватка для ламівудину та зидовудину через 2 – 4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,50 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв‘язок з клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Дослідження ВІЛ-інфікованих пацієнтів показали високий ступінь проникнення абакавіру у спинномозкову рідину, при цьому AUC (площа під кривою концентрація/час) у спинномозковій рідині становила від 30 до 44 % рівня у плазмі.

Метаболізм: метаболізм ламівудину – вторинний шлях його виведення. Ламівудин виводиться, головним чином, шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5 – 10  %) і низького рівня зв‘язування з білками у плазмі.

50–80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який присутній як у сечі, так і в плазмі. Після внутрішньо венного введення визначається  3’-аміно-3’-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Абакавір метаболізується, головним чином, у печінці, менше 2 % призначеної дози виводиться нирками у незміненому стані. Основні шляхи метаболізму – алкогольдегідрогеназний шлях та глюкуронізація з утворенням 5’-карбоксильної кислоти та 5’-глюкуроніду; 66 % введеної дози виводиться з сечею.

Виведення: період напів виведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться препарат, головним чином, нирками (більше 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатині ну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібне зниження дози ламівудину (див. “Спосіб застосування та дози”).

При внутрішньо венному введенні зидовудину середній кінцевий період напів виведення з плазми становить 1,1 години, а середній системний кліренс становить 1,6 л/год/кг. Передбачуваний нирковий кліренс зидовудину становить 0,34 л/год/кг, виведення препарату відбувається шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. При нирковій недостатності концентрація зидовудину підвищується.

Середній період напів виведення абакавіру – приблизно 1,5 години. Після тривалого застосування абакавіру в дозі 300 мг два рази на добу не відбувається значної кумуляції. Препарат біотрансформується в печінці з подальшим виведенням метаболітів з сечею. Метаболіти та незмінений абакавір виявляються в сечі у кількості приблизно 83 % від призначеної дози; решта виводиться з калом.

Показання для застосування.

Лікування ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків віком від 12 років.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза Тризивіру у дорослих та підлітків, старших 12 років, – по 1 таблетці  2 рази на добу.

Тризивір не слід застосовувати у підлітків та дорослих з масою тіла менше 40 кг, оскільки у фіксованих комбінаціях неможливо скоригувати дозу. Тризивір можна застосовувати незалежно від приймання їжі.

Лікування повинно призначатися лікарем, що має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

У випадках, коли потрібно припинити лікування одним із складників Тризивіру або зменшити дозу, можна скористатись формами випуску абакавіру, ламівудину та зидовудину.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з порушеною функцією нирок може виникнути необхідність знизити дозу ламівудину або зидовудину. Тому рекомендується призначати окремі препарати абакавіру, ламівудину та зидовудину пацієнтам зі зниженою функцією нирок (кліренс креатині ну <50 мл/хв).

Порушення функції печінки.

Тризивір протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Дозування у хворих похилого віку.

Спеціальних даних з фармакокінетики у пацієнтів, старших 65 років, немає. Рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв‘язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Корекція дози у пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у випадку падіння рівня гемоглобіну нижче 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л або ж падіння кількості нейтрофілів   нижче 1,0 х 10⁹/л. У цьому випадку потрібно використовувати абакавір, ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Побічна дія.

Тризивір містить абакавір, ламівудин та зидовудин. Таким чином, при лікуванні Тризивіром можна очікувати побічних явищ, пов’язаних з цими активними компонентами (див. таблицю нижче). Для багатьох з цих ефектів залишається нез‘ясованим, чи пов‘язані вони з активними інгредієнтами, широким спектром інших ліків, які використовуються при   лікуванні   ВІЛ, чи є результатом самої хвороби. Оцінки профілю безпеки Тризивіру в клінічних дослідженнях все ще не існує.

Гіпер чутливість до абакавіру (див. також “Спеціальні застереження”).

Загалом за даними клінічних досліджень, проведенних до введення скринингу на наявність HLA B*5701 алелі,   приблизно у 5 % досліджуваних, що отримували абакавір, розвивалася реакція гіпер чутливості, що в окремих випадках закінчилася летально. Вона характеризується симптомами, що вказують на залучення багатьох органів та систем організму. Майже у всіх пацієнтів з реакціями гіпер чутливості розвиваються гарячка та/або висип (звичайно плямисто-папульозний або кропив’янка) як складова частина синдрому, однак інколи спостерігаються реакції без висипу та гарячки.

Симптоми можуть спостерігатися у будь-який момент лікування абакавіром, однак звичайно вони проявляються протягом перших 6 тижнів лікування (середній час до початку симптомів – 11 днів).

Явища та симптоми реакції гіпер чутливості розглядаються нижче.

Явища, що спостерігаються не менш ніж у 10 % пацієнтів з реакцією гіпер чутливості, виділені в тексті жирним шрифтом.

Шкіра: висип (звичайно плямисто-папульозний або кропив’янка).

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки в ротовій порожнині.

Дихальна система: задишка, кашель, біль в горлі, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Різне: гарячка, втомлюваність, загальне нездужання, набряки, лімфоаденопатія, гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Неврологія/психіатрія: головний біль, парестезії.

Гематологія: лімфопенія.

Печінка/підшлункова залоза: підвищення показників функції печінки, печінкова недостатність.

Скелетно-м’язова система: міалгії, рідко міоліз, артралгії, підвищення рівня креатинфосфокінази.

Урологія: підвищення рівня креатині ну, ниркова недостатність.

Деяким пацієнтам з гіперчутливістю раніше ставили діагноз захворювань дихальної системи (пневмонія, бронхіт, фарингіт), грипоподібних захворювань, гастроентериту або реакцій на інші препарати. Затримка визначення діагнозу гіпер чутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати абакавір або відновлювали його приймання; це викликало появу більш тяжкої реакції гіпер чутливості або смерть.

Таким чином, слід завжди мати на увазі можливість реакції гіпер чутливості, якщо у пацієнтів спостерігаються вищевказані симптоми. Якщо реакцію гіпер чутливості не можна виключити, застосування Тризивіру або будь-якого іншого препарату, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), не слід розпочинати знову.

При продовженні терапії симптоми реакції гіпер чутливості погіршуються, а після відміни абакавіру звичайно проходять.

Повторне призначення абакавіру після реакції гіпер чутливості призводить до швидкого поновлення симптомів у межах декількох годин. Такий рецидив реакції гіпер чутливості може бути більш вираженим, ніж перший прояв, і призвести до небезпечної для життя гіпотензії та смерті. Незалежно від наявності у них HLA B*5701 алелі, пацієнти, у яких розвилася реакція гіпер чутливості, повинні припинити застосування Тризивіру і більше ніколи не приймати його або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса).

Є поодинокі повідомлення про реакції гіпер чутливості після повторного призначення абакавіру у випадках, коли припиненню застосування передував один ключовий симптом (наприклад, висип, гарячка, втомлюванність/загальне нездужання, шлунково-кишкові або респіраторні симптоми).

У дуже рідких випадках були описані реакції гіпер чутливості при відновленні терапії у пацієнтів, у яких не було раніше симптомів гіпер чутливості.

Побічні явища, описані у зв’язку із застосуванням окремих компонентів Тризивіру

(Побічні явища, які спостерігаються не менш ніж у 5 % пацієнтів, виділені у тексті.)

Важливо: гіпер чутливість до абакавіру описана вище.

	Абакавір	Ламівудин	Зидовудин
Серцево-судинна система			Кардіоміопатія
Шлунково-кишковий тракт	Нудота, блювання, діарея	Нудота, блювання, діарея, біль у верхній половині живота	Нудота, блювання, анорексія, діарея, біль у животі, пігментація слизової оболонки рота, диспепсія та метеоризм
Кров		Анемія, істинна еритроцитарна аплазія, нейтропенія, тромбоцит опенія	Анемія, нейтропенія та лейкопенія та а пластична анемія (докладно див. нижче), тромбоцит опенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку, істинна   еритроцитарна аплазія
Печінка/підшлункова залоза	Панкреатит	Транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ), підвищення амілази сироватки, панкреатит	Захворювання печінки (наприклад, тяжка гепатомегалія зі стеатозом), підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну в крові, панкреатит
Метаболічна/ ендокринна системи	Лактоацидоз1, гіперлактатемія, перерозподіл/ акумуляція жирових відкладень на тілі2	Лактоацидоз1, гіперлактатемія, перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі2	Лактоацидоз1, гіперлактатемія, перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі2
Скелетно-м’язова система		М’язові розлади, рідко рабдоміоліз, артралгія	Міалгія, міопатія
Неврологія/ психіатрія	Головний біль	Головний біль, периферична нейропатія, парестезії	Головний біль, безсоння,парестезії, запаморочення, сонливість, втрата гостроти розуму, судоми, дратівливість, депресія
Дихальна система			Кашель, задишка
Шкіра	Висип без системних проявів. Дуже рідко поліморфна ерітема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз	Висип, алопеція	Висип, пігментація нігтів та шкіри, кропив’янка, свербіж, пітливість
Різне	Гарячка, летаргія, втомлюваність, анорексія	Гарячка, нездужання, втомлюваність	Нездужання, гарячка, часте сечовипускання, зміни смаку, генералізований біль, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром, гінекомастія, астенія

¹ Лактоацидоз – див. „Спеціальні застереження”

²Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. „Спеціальні застереження”). Частота виникнення цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Побічні дії, пов‘язані з абакавіром

Багато з наведених вище симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, відчуття стомленості, висип) виникають як складова частина реакції гіпер чутливості. Тому хворі з будь-яким із цих симптомів повинні бути ретельно обстежені на наявність у них реакцій гіпер чутливості. У разі припинення лікування Тризивіром через наявність хоча б одного з цих симптомів відновлення лікування Тризивіром можливе лише під безпосереднім контролем лікаря.

Гематологічні побічні явища, пов’язані з зидовудином.

Анемія (що може потребувати трансфузій), нейтропенія, лейкопенія та а пластична анемія частіше спостерігаються при застосуванні високих доз (1 200 – 1 500 мг/добу), у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби (особливо з низьким резервом кісткового мозку до початку лікування), а особливо у пацієнтів з кількістю CD4 клітин менше 100/мм³, може виникнути необхідність у зниженні дози або відміні лікування (див. “Спеціальні застереження”).

Нейтропенія частіше спостерігається у тих пацієнтів, у яких кількість нейтрофілів, рівень гемоглобіну та рівень вітаміну В₁₂ у сироватці були низькими на початку лікування зидовудином.

Протипоказання.

Застосування Тризивіру протипоказане пацієнтам з відомою гіперчутливістю до препарату або будь-якого з його компонентів (абакавіру, ламівудину чи   зидовудину), а також до будь-якого допоміжного складника препарату.

Тризивір протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Враховуючи наявність у складі препарату зидовудину, Тризивір протипоказаний пацієнтам з рівнем нейтрофілів нижче 0,75 х 10⁹/л або рівнем гемоглобіну нижче 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л.

Передозування.

Передозування Тризивіру не описане. Після гострого передозування зидовудину або ламівудину не спостерігалося специфічних симптомів або явищ, крім тих, що описані в розділі побічних ефектів. Смертельних випадків не було, всі пацієнти одужали. Одноразові дози до 1200 мг і добові дози до 1800 мг абакавіру застосовувалися у пацієнтів в ході клінічних досліджень. Жодних несподіваних побічних реакцій не було описано. Вплив більш високих доз не відомий.

У випадку передозування пацієнт повинен бути під наглядом з метою виявлення токсичності, при необхідності проводиться стандартна підтримуюча терапія. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча цей метод достатньо не вивчений. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. Невідомо, чи виводиться абакавір за допомогою перитонеального діалізу та гемодіалізу.

За більш детальною інформацією лікар може звернутись до інструкцій для медичного застосування ламівудину, абакавіру та зидовудину.

Особливості застосування.

Гіпер чутливість до абакавіру (див. “Побічна дія”).

Загалом за даними клінічних досліджень, проведенних до введення скринингу на наявність HLA B*5701 алелі,   приблизно у 5 % хворих, що отримували абакавір, розвивалися реакції гіпер чутливості, що в одиничних випадках завершилися летально.

• Фактори ризику

У результаті досліджень було показано, що носійство HLA B*5701 алелі асоціюється зі значно збільшеним ризиком розвитку реакції гіпер чутливості на абакавір. У проспективному дослідженні CAN 106030 (PREDICT-1) застосування перед лікуванням скринингу на наявність HLA B*5701 алелі і потім не призначення абакавіру тим хворим, які були носіями цієї алелі, зменшувало частоту реакцій гіпер чутливості з 7,8 % (66 на 847) до 3,4 % (27 на 803) (р<0,0001) та частоту   реакцій гіпер чутливості, підтверджених шкірним патч-тестом, з 2,7 % (23 на 842) до 0,0 %      (0 на 802) (р<0,0001). Відповідно до цього дослідження, можна зробити припущення, що у 48 – 61 % хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі, виникне реакція гіпер чутливості під час курсу лікування абакавіром порівняно з 0 – 4 % хворих, які не мають HLA B*5701 алелі.

    Лікар повинен зважити необхідність проведення скринінгу на носійство HLA B*5701  

    алелі у всіх ВІЛ-інфікованих хворих, які попередньо не приймали абакавір. Проведення

    скринингу рекомендується у хворих з невідомим статусом стосовно наявності у них

    HLA B*5701 алелі, які попередньо лікувались абакові ром, перед початком повторного

    курсу лікування (див. „ Спеціальні застереження, пов‘язані з перервою лікування

    абакавіром”).

Застосування абакавіру у хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі, не рекомендується і можливе лише у виняткових обставинах, коли очікувана користь переважає ризик і здійснюватись під пильним медичним наглядом.

При лікуванні абакавіром діагноз запідозреної реакції гіпер чутливості залишається основою для прийняття клінічного рішення. Навіть за відсутності HLA B*5701 алелі у хворого потрібно назавжди припинити лікування абакавіром і не поновлювати його, якщо реакцію гіпер чутливості виключити неможливо, у зв‘язку з потенційною можливістю виникнення серйозної і навіть фатальної реакції.

• Клінічні прояви

Реакція гіпер чутливості характеризується проявом симптомів полі органного ураження. У більшості пацієнтів частиною синдрому є гарячка та/або висип. Деякі інші симптоми гіпер чутливості можуть включати втомлюваність, нездужання, шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, а також симптоми з боку дихальної системи, такі як задишка, біль у горлі або кашель та поява змін при рентгенологічному обстеженні (головним чином, локалізованих інфільтратів). Симптоми реакції гіпер чутливості можуть проявитися в будь-який момент лікування абакавіром, однак звичайно вони спостерігаються протягом перших шести тижнів терапії. При продовженні лікування симптоми погіршуються і можуть бути небезпечними для життя. Після відміни абакавіру явища звичайно проходять.

• Лікування

Незалежно від наявності HLA B*5701 алелі будь-які пацієнти, у яких розвинулися явища або симптоми гіпер чутливості, повинні негайно звернутися до лікаря. Якщо діагностована реакція гіпер чутливості, Тризивір необхідно негайно відмінити. Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), ні в якому разі не можна призначати знову після реакції гіпер чутливості, оскільки протягом декількох годин можуть розвинутися більш тяжкі симптоми, що призведуть до небезпечної для життя гіпотензії та смерті.

Щоб уникнути затримки у постановці діагнозу і звести до мінімуму ризик небезпечної для життя реакції гіпер чутливості, Тризивір завжди слід відміняти у випадках, коли не можна виключити гіпер чутливість, навіть якщо можливий інший діагноз (захворювання дихальної системи, грипоподібні хвороби, гастроентерит або реакція на інші препарати). Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), не можна призначати знову, навіть якщо після повторного призначення альтернативних препаратів спостерігається рецидив симптомів.

Упаковка Тризивіру містить попереджуючу карту з інформацією для пацієнтів про реакцію гіпер чутливості.

• Окремі міркування щодо припинення терапії Тризивіром

Незалежно від наявності HLA B*5701 алелі, якщо лікування Тризивіром було відмінене і розглядається питання про відновлення лікування, слід оцінити причину відміни для того, щоб переконатися, що у пацієнта не було симптомів реакції гіпер чутливості. Якщо не можна виключити реакцію гіпер чутливості до Тризивіру або будь-якого іншого препарату, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), лікування відновлювати не можна.

Отримані окремі повідомлення про реакцію гіпер чутливості після повторного призначення абакавіру у випадках, коли відміні передував окремий ключовий симптом (наприклад, висип, гарячка, втомлюваність/нездужання, шлунково-кишкові або респіраторні симптоми). Якщо приймається рішення про відновлення застосування Тризивіру у цих пацієнтів, це можна робити лише під безпосереднім контролем лікаря.

У поодиноких випадках реакції гіпер чутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування Зіагеном, але цьому не передували симптоми гіпер чутливості. Поновлення лікування Тризивіром цих пацієнтів можливо лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно.

Рекомендується проводити скрининг на наявність HLA B*5701 алелі перед початком повторного лікування пацієнтів з невідомим статусом   стосовно наявності цієї алелі, які вже лікувались абакавіром. Повторне призначення абакавіру пацієнтам, які мають позитивний тест на наявність у них HLA B*5701 алелі, не рекомендується і   можливе лише під пильним медичним наглядом у разі необхідності, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

• Обов’язкова інформація для пацієнтів

Лікар, що призначає препарат, повинен переконатися, що пацієнт володіє наступною інформацією відносно реакції гіпер чутливості:

пацієнти повинні знати про можливу реакцію гіпер чутливості до абакавіру, яка може призвести до небезпечних для життя наслідків або смерті і що ризик виникнення реакції гіпер чутливості збільшується у хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі;

• пацієнти повинні бути поінформовані, що відсутність у них носійства HLA B*5701 алелі не виключає ризик виникнення у них реакції гіпер чутливості на абакавір. Тому, всі пацієнти, у яких розвинулись ознаки або симптоми, що можуть бути пов’язані з реакцією гіпер чутливості, повинні негайно звернутися до лікаря;

пацієнти, що страждають на гіпер чутливість до абакавіру, повинні знати, що вони ні в якому випадку не повинні приймати Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), знову незалежно від наявності у них носійства HLA B*5701 алелі;

• щоб уникнути повторного приймання Тризивіру, пацієнтів, у яких спостерігалася реакція гіпер чутливості, слід попросити повернути решту таблеток в аптеку;

• пацієнти, які припинили приймання Тризивіру з будь-якої причини, особливо через можливі побічні реакції або захворювання, повинні проконсультуватися з лікарем перед відновленням лікування;

• кожному пацієнту слід нагадати прочитати інструкцію, вкладену в упаковку Тризивіру. Пацієнтів слід попросити вийняти попереджувальну карту, що міститься в упаковці, і завжди мати її при собі.

Лактатоацидоз/ тяжка гепатомегалія із стеатозом.

Лактат-ацидоз і тяжка гепатомегалія із стеатозом аж до летальних випадків описані у зв’язку з застосуванням антиретровірусних нуклеозидних аналогів у вигляді моно терапії або комбінації, в тому числі абакавіру, ламівудину та зидовудину, для лікування ВІЛ-інфекції. Більшість з цих випадків спостерігалася у жінок.

Клінічними ознаками, що можуть свідчити про розвиток лактоацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове немотивоване зменшення маси тіла, гастроентерологічні та респіраторні симптоми (задишка і тахіпное).

Тризивір слід з обережністю застосовувати для лікування всіх хворих, особливо хворих з підвищеним ризиком захворювання печінки. Лікування Тризивіром слід припинити при виникненні у пацієнта клінічних або лабораторних ознак, які навіть ймовірно можуть бути пов‘язані з розвитком лактоацидозу або гепатотоксичності (що може включати гепатомегалію та стеатоз навіть за відсутності підвищення рівня трансаміназ).

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцерві кальне жирове відкладення (горб бізона), зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення   молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Хоча при застосуванні всіх препаратів   групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи – різний.  

Крім того, ліподистрофічний синдром має полі етіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні не відомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Гематологічні побічні реакції

Анемія, нейтропенія та лейкопенія (звичайно вторинна відносно нейтропенії) можуть розвиватися у пацієнтів, що отримують зидовудин. Це частіше спостерігається при застосуванні високих доз зидовудину (1 200 – 1 500 мг/добу) та у пацієнтів з поганим резервом кісткового мозку до початку захворювання, особливо при пізніх стадіях ВІЛ-хвороби. Тому необхідно ретельно стежити за гематологічними показниками                 (див. “Протипоказання”) пацієнтів, що отримують Тризивір.

Гематологічні явища звичайно спостерігаються не раніше четвертого – шостого тижня лікування. У пацієнтів з пізніми симптоматичними стадіями ВІЛ-хвороби звичайно рекомендують проводити аналізи крові не рідше одного разу на два тижні в перші три місяці лікування і не рідше одного разу на місяць згодом. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні явища спостерігаються рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна проводити рідше, наприклад, раз на один – три місяці.

Якщо під час лікування Тризивіром розвиваються тяжка анемія або мієлосупресія, або у випадку виснаження резервів кісткового мозку (наприклад, гемоглобін <9 г/дл              (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів <1,0 х 10⁹/л), може бути необхідна додаткова корекція дози зидовудину (див. “Спосіб застосування та дози”). Оскільки корекція дози Тризивіру неможлива, слід застосовувати окремі препарати зидовудину, абакавіру та ламівудину.

Панкреатит

У пацієнтів, що застосовували абакавір, ламівудин та зидовудин, зрідка реєструвалися випадки панкреатиту. Однак залишається невідомим, чи були ці випадки пов’язані з застосуванням препаратів, чи з самим ВІЛ-захворюванням. Лікування Тризивіром слід негайно припинити, якщо клінічні явища, симптоми чи лабораторні показники вказують на можливість панкреатиту.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В

Клінічні дослідження та досвід затосування ламівудину показують, що у деяких пацієнтів з хронічним гепатитом В можуть спостерігатися клінічні чи лабораторні ознаки рецидиву гепатиту після відміни ламівудину; це може мати більш тяжкі наслідки у пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки. Якщо Тризивір відміняють у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, слід розглянути питання про періодичне моні торування показників функції печінки та маркерів реплікації вірусу гепатиту В.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту С

Загострення анемії, пов‘язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається не з‘ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити зидовудин іншим противірусним препаратом у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на а симптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкого клінічного стану або загостреня симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити   та розпочати їх лікування за необхідності.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, незважаючи на застосування Тризивіру або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Передача інфекції

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Зіаген, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

Інфаркт міокарда

За даними проспективного спостережного епідеміологічного дослідження з вивчення частоти виникнення інфаркту міокарда у хворих, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, застосування абаковіру протягом 6 попередніх місяців корелювалось із збільшеним ризиком розвитку інфаркту міокарда. За даними об‘єднаного аналізу клінічних досліджень, що спонсорувались компанією ГлаксоСмітКляйн, не спостерігалось підвищеного ризику розвитку інфаркту міокарда при застосуванні абакавіру. Біологічний механізм цього потенційного збільшення невідомий. Загалом наявні дані з когорти спостереження та дані з контрольованих клінічних досліджень є непереконливими стосовно взаємозв‘язку між лікуванням абакавіром і ризиком виникнення інфаркту міокарда.

Як запобіжний захід слід при призначенні антиретровірусної терапії, включаючи абакавір, зважувати на ризик прихованої коронарної хвороби та провести дії для мінімізації всіх можливих факторів ризику (наприклад, гіпертензії, гіперліпідемії, цукрового діабету та паління)

Супутні препарати

Пацієнтів слід застерегти від одночасного самостійного застосування інших препаратів (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Корекція дози

У разі необхідності корекції дози слід призначити окремі препарати абакавіру, ламівудину та зидовудину. У цьому випадку лікар повинен звернутися до окремої інформації про ці препарати.

Вагітність

Безпека застосування Тризивіру в період вагітності не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах застосування ламівудину, абакавіру і зидовудину асоціювалося з рядом змін. Тому застосування Тризивіруу в період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Повідомлялось про легкі минущі підвищення рівня лактату у сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв‘язок цих подій з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Лактація

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують за можливості не годувати груддю своїх немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. Ламівудин та зидовудин екскретуються в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці. Вважають, що абакавір також секретується в грудне молоко, однак цей факт не підтверджений. Матерям, що лікуються Тризивіром, не рекомендується годувати дітей грудним молоком.

Фертильність

Немає даних про вплив абакавіру, ламівудину та зидовудину на жіночу фертильність. Було встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вплив на здатність керувати автомобілем та управляти   іншими механізмами

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Виходячи з фармакологічних характеристик препарату, немає підстав припускати будь-який шкідливий вплив. Але для визначення здатності виконувати ці функції треба брати до уваги клінічний стан пацієнта та профіль побічних ефектів Тризивіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Клінічні дослідження свідчать, що не існує клінічно значущих взаємодій між абакавіром, зидовудином та ламівудином. Оскільки Тризивір містить абакавір, ламівудин та зидовудин, будь-які взаємодії, виявлені для кожного з цих препаратів, можуть спостерігатися і для Тризивіру.

Взаємодії, перераховані нижче, не можуть вважатися вичерпними, однак представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.

Взаємодії стосовно абакавіру.

Судячи з результатів експерименту in vitro та відомих шляхів метаболізму абакавіру, можливість взаємодій абакавіру з іншими препаратами, пов’язаних з Р₄₅₀, незначна. Абакавір не виявляє здатності пригнічувати метаболізм, що здійснюється ферментом цитохрому Р₄₅₀ 3А 4. In vitro було також встановлено, що абакавір не пригнічує ферменти CYP 3A4, CYP 2C9 або CYP 2D6. Індукція печінкового метаболізму в клінічних дослідженнях не спостерігалася. Таким чином, існує незначна можливість взаємодій з антиретровірусними інгібіторами протеаз та іншими препаратами, що метаболізуються більшістю ферментів Р₄₅₀.

Етанол. Метаболізм абакавіру порушується при одночасному застосуванні етанолу, що призводить до збільшення AUC абакавіру приблизно на 41%. Ці дані не вважаються клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування 600 мг абакавіру два рази на добу з метадоном призвело до зниження C_max абакавіру на 35% і затримки t_max на одну годину, однак AUC залишалася незмінною. Зміни фармакокінетики абакавіру не вважаються клінічно значущими. У цьому дослідженні абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. Ця зміна не розглядається як клінічно значуща для більшості пацієнтів, проте у деяких випадках може бути необхідною корекція дози метадону.

Ретиноїди. Ретиноїдні сполуки, такі як ізотретиноїн, виводяться за участю алкогольдегідрогенази. Взаємодії з абакавіром можливі, але не вивчені.

Взаємодії стосовно ламівудину.

Вірогідність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину у незміненому стані. Можливість взаємодій з іншими одночасно застосовуваними препаратами слід мати на увазі, особливо у випадках, коли основним шляхом виведення є нирковий.

Триметоприм. Використання триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг (ко-тримоксазолу) збільшує на 40 % рівень ламівудину завдяки триметоприму. Але, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне (див. “Спосіб застосування та дози”). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчався.

Залцитабін. Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому Тризивір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Взаємодії стосовно зидовудину.

Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Атоваквон: наявних данних про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквану немає. Однак, фармакокінетичні дані показують, що атовакван зменшує рівень метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовидину збільшується на 33% і пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19%). При дозуванні  500 або 600 мг/день вважається маловірогідним, щоб протягом 3 тижнів, що є курсом лікування атоваквоном гострої пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, може збільшитись частота побічних ефектів, пов‘язаних з вищим рівнем зидовудина у плазмі крові. При тривалій терапії атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.

Кларитроміцин: таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину. Цього можна уникнути при застосуванні зидовудину та кларитроміцину з щонайменше 2-годинним інтервалом.

Ламівудин. Одночасне застосування зидовудину з ламівудином призводить до збільшення концентрації зидовудину на 13% та С_max на 28 %. Однак його загальний рівень суттєво не змінюється. Ці зміни не впливають на безпеку пацієнта, тому корекція дози не потрібна. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн. При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений його рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну у крові хворих, що приймають Тризивір та фенітоїн.

Пробенецид. Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напів виведення та рівень зидовудину через пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) у присутності пробенециду зменшується.

Рифампіцин. Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34%. Однак клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин. Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні цих препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати у поєднанні з Тризивіром.

Інші препарати, включаючи, але не вичерпно, ацетил саліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон і ізопринозин, можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому треба з обережністю застосовувати ці препарати у комбінації з Тризивіром, особливо для тривалого лікування.

Одночасне застосування, здебільшого в гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефро токсичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад, пентамідин для системного застосування, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин і доксорубіцин), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Тризивіру та будь-якого з цих препаратів слід проводити моні торування функції нирок та гематологічних параметрів та при необхідності зменшувати дозу одного чи декількох складників терапії.

Враховуючи, що у пацієнтів, які одержують Тризивір, можуть розвиватись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

Умови та термін зберігання.

Термін зберігання – 2 роки. Зберігати при температурі не вище 30° С у недоступному для дітей місці.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Флакони з поліетилену високої щільності з кришкою, яку не можуть відкрити діти. Флакони знаходяться в картонній упаковці. Кожна упаковка містить 60 таблеток.

Виробник. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед (Великобританія)

                   Glaxo Operations UK Limited (Great Britain).

Адреса.  Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, UK.

ТРИЗИВИР (TRIZIVIR)
abacavir + lamivudine + zidovudine
Представительство: ГлаксоСмитКляйн		Владелец регистрационного удостоверения: GLAXO WELLCOME OPERATIONS,
код ATX: J05AF30
Форма выпуска, состав и упаковка Таблетки, покрытые оболочкой голубовато-зеленого цвета, капсулообразной формы, с выдавленной надписью "GX LL1" на одной стороне.   1 таб. абакавир (в форме сульфата) 300 мг ламивудин 150 мг зидовудин 300 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, магния стеарат, Opadry зеленый. 10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ Регистрационные №№: таб., покр. оболочкой, 300 мг+150 мг+300 мг: 60 шт. - П №015795/01, 28.06.04
Фармакологическое действие Комбинированный противовирусный препарат. Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами фермента обратной транскриптазы, а также мощными избирательными ингибиторами вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типов (ВИЧ-1, ВИЧ-2). Активные вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата. Ламивудина трифосфат, абакавира трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Однако главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении монофосфатных форм в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина. Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и аддитивный эффект в комбинации с ламивудином. In vitro получены штаммы ВИЧ-1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IС50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется. Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно. Фармакокинетика Абсорбция Ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ после приема внутрь. У взрослых после приема внутрь абсолютная биодоступность ламивудина - 80-85%, абакавира - 83% и зидовудина - 60-70%. Фармакокинетические параметры абакавира, ламивудина и зидовудина не отличались, когда они назначались в составе Тризивира или отдельно в виде Комбивира и Зиагена. По показателям AUC и Сmax Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном приеме. Прием пищи уменьшает скорость абсорбции Тризивира (небольшое снижение Сmax в среднем на 18-32%) и увеличивает Тmax (приблизительно на 1 ч), но не влияет на величину абсорбции. Эти данные не имеют клинического значения, и Тризивир может применяться независимо от приема пищи. Распределение Средний Vd для ламивудина - 1.3 л/кг, абакавира - 0.8 л/кг и зидовудина - 1.6 л/кг. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз и невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связывание с белками плазмы зидовудина составляет 34-38%, абакавира - приблизительно 49%. Это свидетельствует о том, что для Тризивира вероятность взаимодействия через механизм вытеснения лекарственных препаратов из связи с белками плазмы невысока. Ламивудин, абакавир и зидовудин приникают через ГЭБ и обнаруживаются в спиномозговой жидкости (СМЖ). Средняя величина отношения концентрации ламивудина и зидовудина через 2-4 ч после приема внутрь в СМЖ и сыворотке крови соответственно составляла 0.12 и 0.5. Отношение концентрации абакавира в СМЖ и плазме (AUC) составляет 30-44%. Средняя концентрация абакавира в СМЖ через 1.5 ч после приема в дозе 300 мг составляла 0.14 мкг/мл, после приема в дозе 600 мг через 0.5-1 ч - 0.13 мкг/мл и через 3-4 ч возрастала до 0.74 мкг/мл. Метаболизм и выведение Ламивудин выводится из организма в неизмененном виде через почки. Лекарственное взаимодействие ламивудина маловероятно из-за небольшого печеночного метаболизма (5-10%) и слабого связывания с белками плазмы. 50-80% от принятой дозы зидовудина экскретируется через почки в виде 5'-глюкуронида. Абакавир первично метаболизируется в печени, где при участии фермента алкогольдегидрогеназы и посредством глюкуронизации образуются его метаболиты 5'-карболовая кислота и 5'-глюкуроновая кислота, составляющие 66% от дозы препарата, которая выводится из организма с мочой, менее 2% абакавира выделяется с мочой в неизмененном виде. T1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Преобладает почечный клиренс (>70%), который осуществляется с помощью транспортной системы органических катионов. Средний системный клиренс равен приблизительно 0.32 л/ч/кг массы тела. При в/в введении зидовудина T1/2 составляет 1.1 ч, системный клиренс - 1.6 л/ч/кг, почечный клиренс - 0.34 л/ч/кг. Средний T1/2 абакавира составляет приблизительно 1.5 ч. Значительной кумуляции абакавира не наблюдается при приеме по 300 мг 2 раза/сут. Абакавир метаболизируется в печени, элиминация метаболитов осуществляется почками. Абакавир и его метаболиты составляют в моче около 83% полученной дозы, остальная ее часть выводится с калом. Фармакокинетика в особых клинических случаях У пациентов с циррозом печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Фармакокинетика ламивудина значительно не нарушается при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности. Абакавир первично метаболизируется в печени. При легкой печеночной недостаточности наблюдается среднее возрастание AUC в среднем в 1.89 раза, а T1/2 в 1.58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. Таким образом, даже при легкой печеночной недостаточности рекомендуется снижение дозы абакавира, а при среднетяжелой и тяжелой - применение абакавира противопоказано. При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина, следовательно нарушается его элиминация. При КК<50 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности. Абакавир подвергается первичному метаболизму в печени и менее 2% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира одинаковая при терминальной стадии почечной недостаточности и при сохраненной функции почек. При необходимости коррекции дозы ламивудина и зидовудина (КК<50 мл/мин), предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно. Показания - лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет. Режим дозирования Рекомендованная доза для взрослых и детей старше 12 лет - 1 таб. 2 раза/сут. Тризивир не следует назначать, если масса тела пациентов менее 40 кг, поскольку таблетку делить на части нельзя. Тризивир назначается внутрь независимо от приема пищи. При почечной недостаточности (КК<50 мл/мин) требуется снижение дозы ламивудина или зидовудина, поэтому вместо Тризивира предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно. При назначении Тризивира пациентам пожилого возраста следует обратить особое внимание на возрастное снижение функции почек и изменение показателей крови. Пациентам с побочными реакциями со стороны крови требуется коррекция дозы зидовудина. При гемоглобине менее 90 г/л (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл абакавир, зидовудин и ламивудин должны назначаться раздельно. Побочное действие Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия. Со стороны пищеварительной системы: анорексия, извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм, транзиторное повышение активности печеночных ферментов (ACT, AЛT), сывороточной амилазы, гипербилирубинемия, выраженный стеатоз печени с гепатомегалией, панкреатит. Со стороны системы кроветворения: анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения. Со стороны обмена веществ и эндокринной системы: молочнокислый ацидоз. Со стороны костно-мышечной системы: поражение мышц; редко - рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия. Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, периферическая невропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления, летаргия. Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка; редко - инфильтраты в легких. Дерматологические реакции: сыпь без системных симптомов, алопеция, гиперпигментация ногтей и кожи. Аллергические реакции: крапивница, зуд; в отдельных случаях - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Реакции гиперчувствительности к абакавиру: лихорадка (83%), сыпь (69%). Реже встречаются повреждения слизистых оболочек, отеки, артериальная гипотензия, лимфоаденопатия. Со стороны лабораторных показателей: лимфопения, повышение активности КФК, повышение уровня креатинина в крови. Прочие: лихорадка, повышенное потоотделение, недомогание, усталость, учащенное мочеиспускание, болевой синдром, озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения. Гематологические побочные реакции, вызванные зидовудином Анемия (требует гемотрансфузии), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия развиваются при приеме высоких доз зидовудина (1.2-1.5 г/сут) и у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, особенно с содержанием CD4+ клеток менее 100/мкл. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приема зидовудина снижены количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина B12. Противопоказания - повышенная чувствительность к активным (абакавиру, ламивудину или зидовудину) или вспомогательным компонентам препарата; - печеночная недостаточность; - нейтропения (количество нейтрофилов менее 750/мкл); - снижение содержания гемоглобина менее 75 г/л (4.65 ммоль/л); - детский возраст до 12 лет. Беременность и лактация Безопасность применения Тризивира при беременности не установлена, поэтому препарат можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода. ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью. Ламивудин и зидовудин поступают в грудное молоко в тех же количествах, в каких они определяются в крови. Предполагается, что абакавир тоже экскретируется с грудным молоком. Данных о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на детородную функцию женщин нет. Зидовудин не нарушает качественный и количественный состав спермы. Особые указания Лечение препаратом Тризивир должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов. В тех случаях, когда требуется отмена Тризивира или снижение его дозы, возможно применение препаратов абакавир (Зиаген), ламивудин (Эпивир), зидовудин (Ретровир). Следует учитывать, что приблизительно у 4% пациентов возможно развитие реакции гиперчувствительности к абакавиру. Симптомы гиперчувствительности преимущественно появляются в течение первых 6 недель от начала приема препаратов, содержащих абакавир. Симптомы усугубляются при продолжении лечения, могут представлять угрозу для жизни пациентов и исчезают при отмене абакавира. Пациенты, у которых развилась реакция гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к врачу, при этом препарат должен быть немедленно отменен. Лечение Тризивиром или другим препаратом, содержащим абакавир (Зиаген), никогда не должно проводиться в дальнейшем, поскольку в течение нескольких часов после возобновления терапии могут развиться гораздо более тяжелые симптомы вплоть до угрожающего жизни снижения АД и смерти. Тризивир следует отменить во всех случаях, когда реакция гиперчувствительности не может быть полностью исключена и даже тогда, когда симптомы, возможно, обусловлены другим заболеванием (респираторное, гриппоподобное, гастроэнтерит или реакции на другие препараты). Если Тризивир был отменен и обсуждается возможность возобновления терапии, необходимо убедиться, что отмена препарата не была обусловлена реакцией гиперчувствительности. При невозможности исключить реакцию гиперчувствительности к абакавиру, терапию препаратами, содержащими абакавир, возобновлять не следует. В тех случаях, когда отмена Тризивира была связана с развитием только одного из основных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание/усталость, желудочно-кишечные и респираторные симптомы), возобновление терапии при необходимости возможно под тщательным наблюдением врача. В очень редких случаях у пациентов без предшествующей реакции гиперчувствительности к абакавиру таковая развивалась при возобновлении лечения этим препаратом. В связи с этим повторно назначать Тризивир необходимо только под наблюдением врача. У ВИЧ-инфицированных пациентов, чаще у женщин, при использовании антиретровирусных аналогов нуклеозидов в монотерапии или в комбинации, включая абакавир, ламивудин, зидовудин, наблюдались молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом вплоть до летального исхода. Тризивир следует назначать с осторожностью при наличии факторов риска заболеваний печени и отменять в случае развития молочнокислого ацидоза или признаков гепатотоксичности. Прием зидовудина, особенно в высоких дозах (1.2-1.5 г/сут), может вызвать развитие анемии, нейтропении и лейкопении у пациентов с признаками снижения функции костного мозга до начала лечения, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции. Необходимо внимательно наблюдать за показателями крови у пациентов, получающих Тризивир. Побочные реакции со стороны крови обычно развиваются через 4-6 недель терапии. Для пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции рекомендуется проводить анализы крови каждые 2 недели в течение первых 3 мес терапии, а затем ежемесячно. При ранней стадии ВИЧ-инфекции анализы крови можно контролировать реже, каждые 1-3 мес. У пациентов с выраженной анемией и поражением костного мозга (содержание гемоглобина менее 90 г/л или количество нейтрофилов менее 1000/мкл) требуется коррекция дозы зидовудина, поэтому предпочтительнее принимать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно. Редко на фоне приема абакавира, зидовудина и ламивудина развивается панкреатит, и неясно, связано ли его развитие с приемом этих препаратов или с ВИЧ-инфекцией. Тризивир следует немедленно отменить, если появляются клинические и лабораторные симптомы панкреатита. У некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отмене ламивудина могут появляться клинические и лабораторные признаки рецидива хронического гепатита В с серьезными последствиями при декомпенсированном поражении печени. Таким образом, при отмене Тризивира у пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита В необходимо наблюдать за функцией печени и контролировать серологические маркеры репликации вируса. У пациентов, получающих Тризивир или другую антиретровирусную терапию, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний. Пациентов необходимо информировать, что на фоне проводимой антиретровирусной терапии, включая Тризивир, сохраняется возможность заражения ВИЧ других людей при сексуальных контактах или при переливании крови, а также при использовании содержащих кровь пациентов медицинских инструментов и бытовых предметов (например, бритва). Поэтому пациентам следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Препараты безрецептурного отпуска следует применять с осторожностью при приеме Тризивира. Абакавир, ламивудин и зидовудин следует применять раздельно при необходимости коррекции дозы Тризивира. Инструкция для пациентов Пациенты должны быть информированы о реакции гиперчувствительности к абакавиру. Пациенты должны знать, что реакция гиперчувствительности к абакавиру может представлять угрозу для жизни и закончиться летально. Пациенты, у которых развились симптомы, подозрительные в отношении гиперчувствительности, должны немедленно проконсультироваться со своим врачом. Пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру никогда не должны принимать повторно Тризивир или другой препарат, содержащий абакавир (Зиаген). Следует вернуть все неиспользованные таблетки Тризивира врачу во избежание их случайного приема. Пациенты, которые прервали прием Тризивира по любой причине, особенно в связи с побочной реакцией на него, должны проконсультироваться с врачом перед возобновлением лечения. Пациентам необходимо ознакомиться с инструкцией, вложенной в упаковку препарата, открепить карточку с памяткой для пациента от упаковки и постоянно носить ее с собой. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Данных о влиянии Тризивира или его компонентов на способность управлять автомобилем или механизмами нет. Следует принимать во внимание общее состояние пациентов и возможные побочные реакции на Тризивир при решении вопроса о возможности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами. Передозировка Симптомы: острая передозировка зидовудина или ламивудина не сопровождалась какими-либо специфическими симптомами и характеризовалась усугублением побочных эффектов. Известно, что абакавир назначался в разовой дозе до 1.2 г и суточной дозе до 1.8 г без развития побочных эффектов. Лечение: при передозировке пациенты должны находиться под наблюдением врача, при необходимости назначается поддерживающая терапия. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью гемодиализа, то при передозировке может применяться длительный гемодиализ. В то же время эффективность гемодиализа и перитонеального диализа недостаточна для элиминации зидовудина, но выведение его метаболита глюкуронида усиливается. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа при передозировке абакавира неизвестна. Лекарственное взаимодействие Клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином не наблюдалось. Поскольку в состав Тризивира входят три активных вещества, то лекарственные взаимодействия, которые встречаются у каждого из них, сохраняются у Тризивира. Взаимодействие абакавира Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами протеазы ВИЧ и препаратами, которые метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450, невелика. Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом, что сопровождается увеличением показателя AUC абакавира на 41% и не имеет клинического значения. Абакавир не влияет на метаболизм этанола. При одновременном применении абакавира в дозе 300 мг 2 раза/сут и метадона максимальная концентрация абакавира снижалась на 35%, a время достижения максимальной концентрации увеличивалось на 1 ч, показатель AUC не изменялся. Эти данные не имеют клинического значения. Абакавир увеличивает системный клиренс метадона на 22%, поэтому иногда может потребоваться повторная коррекция дозы метадона. Ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкогольдегидрогеназы. Взаимодействия с абакавиром возможны. Взаимодействие ламивудина Назначение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%. Если функция почек не нарушена, то никакой коррекции дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина. Тризивир не рекомендуется применять вместе с зальцитабином. Взаимодействие зидовудина Сочетанное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% экспозиции зидовудина и на 28% к повышению максимальной концентрации в плазме, но общая экспозиция (AUC) значительно не нарушается. Увеличение этих показателей не угрожает безопасности пациентов и не требует коррекции дозы. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Концентрация фенитоина в крови у пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях она может повышаться, поэтому уровень фенитоина при сочетании его с Тризивиром необходимо контролировать. Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают средний период полувыведения и показатель AUC зидовудина за счет снижения глюкуронизации, при этом почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) уменьшается. Поскольку нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, следует избегать этой комбинации препаратов. При сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается на 48%±34%, но клиническая значимость этого изменения не известна. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при их одновременном назначении, поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с Тризивиром. С особой осторожностью Тризивир должен применяться в комбинации с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин, пранобекс, поскольку они нарушают его метаболизм за счет конкурентного ингибирования глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма в микросомах печени. Сочетание Тризивира с такими потенциально нефротоксичными и миелосупрессивными препаратами как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин или доксорубицин повышает риск развития побочных реакций зидовудина. В случаях, когда такая терапия необходима, повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за функцией почек и показателями крови, при необходимости дозу препаратов следует уменьшить. Антибактериальная и противовирусная терапия ко-тримоксазолом, пентамидином, пириметамином и ацикловиром не повышает частоту побочных реакций зидовудина. Условия и сроки хранения Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.