Трувада: инструкция по применению, описание, показания, противопоказания, наличие в аптеках. Где купить препарат Трувада в Украине

Трувада
- Comb drug
  Международное название
- Противовирусные препараты прямого действия
  Фарм. группа
- J05AR03
  ATС-код
- по рецепту
  Условие продажи
- 57 предложений от 2 000,00 до 16 000,00 грн.
  Наличие в аптеках

Инструкция: украинская, русская

Аналоги

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату ТРУВАДА (TRUVADA)
Склад: діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу); допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль преже латинізований, Opadry II Light Blue Y-30-10671-A. Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A R03.
Клінічні характеристики. Показання. Лікування ВІЛ-1 інфекції у дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (такими, як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази або інгібітори протеази).
Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
Спосіб застосування та дози. Дорослі 1 таблетку Трувади застосовують перорально 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Застосування у літньому віці. Підбирати дозу для літніх пацієнтів слід обережно, з урахуванням більш високої частоти зниження функції печінки, нирок або серця, супутніх хвороб або застосування інших ліків. Дози при нирковій недостатності. При застосуванні препаратів, які містять емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, у пацієнтів з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня спостерігалось значне зростання ефекту препарату. У зв’язку з цим інтервал між прийомом доз Трувади слід підбирати для пацієнтів із початковим рівнем кліренсу креатині ну 30-49 мл/хв, використовуючи рекомендації, викладені в таблиці 1. При лікуванні цих пацієнтів слід ретельно стежити за клінічною реакцією на лікування та функцією нирок. Немає потреби коригувати дозу для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатині ну 50-80 мл/хв). У таких пацієнтів слід постійно контролю вати рівень кліренсу креатині ну та рівень фосфатів у сироватці крові. Таблиця 1. Коригування дози у пацієнтів зі зміненим кліренсом креатині ну	Кліренс креатині ну (мл/хв)¹
	³50	30–49	<30 (включаючи пацієнтів, яким необхідний гемодіаліз)
Рекомендований інтервал між прийомами	Кожні 24 години	Кожні 48 годин	Не слід призначати Труваду
¹При підрахунках враховували ідеальну масу тіла.
Побічні реакції. Оцінка побічних реакцій основана на сукупності даних, отриманих у контрольованих клінічних дослідженнях пацієнтів, які отримували емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, та з повідомлень про побічні реакції при застосуванні компонентів препарату Трувада після його схвалення. Оскільки Трувада містить емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат, при його прийомі можуть виникнути побічні реакції, за характером і ступенем тяжкості схожі з тими, що асоціюються з цими антиретровірусними речовинами. Розлади з боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія. Розлади з боку імунної системи: алергічні реакції. Розлади метаболізму та харчування: гіпофосфатемія, лактат-ацидоз, гіпертри гліцеридемія, гіперглікемія. Психічні розлади: безсоння, аномальні сновидіння. Розлади з боку нервової системи: головний біль, запаморочення. Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка. Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота, блювання, метеоризм, болі в животі, підвищення рівня амілази, панкреатит, диспепсія, підвищення рівня ліпази. Розлади з боку гепатобіліарної системи: гіпербілірубінемія, підвищення рівнів печінкових ферментів (найчастіше AST та/або підвищена ALT), гепатит. Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини: випадки висипів (висип, свербіж, макулопапульозний висип, кропивниця, везикулярно-бульозний, пустулярний висипи), зміна кольору шкіри (переважно на долонях та/або підошвах стоп). Розлади з боку опорно-рухового апарату: міопатія, остеомаляція (асоційовані з патологією проксимальних канальців), підвищення рівня креатинкінази. Розлади з боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, ураження нирок, гостра ниркова недостатність, синдром Фанконі, патологія проксимальних канальців, протеїнурія, зростання рівня креатині ну, гострий некроз канальців, нефрогенний нецукровий діабет, поліурія, інтерстиціальний нефрит (включно із гострими випадками). Загальні розлади та стани на ділянці введення: біль, астенія.
Передозування. У випадку передозування пацієнт має перебувати під наглядом щодо ознак токсичності. За потреби слід вдаватися до стандартної підтримуючої терапії. До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу. Не відомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Відповідних та добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилось. Труваду застосовують під час вагітності тільки за життєвими показаннями. Період годування груддю. ВІЛ-інфікованим матерям не рекомендується годувати груддю, щоб запобігти ризику постнатальної передачі ВІЛ немовлятам. Не відомо, чи потрапляє тенофовіру дизопроксилу фумарат або емтрицитабін у людське молоко. Через ризик передачі ВІЛ-інфекції і можливість виникнення тяжких побічних реакцій у немовляти годування груддю на час лікування слід припинити.
Діти. Не рекомендується застосовувати Труваду пацієнтам віком до 18 років, оскільки ці таблетки є комбінованим препаратом з фіксованою дозою, який містить тенофовіру дизопроксилу фумарат, безпека та ефективність якого не встановлені для цієї вікової групи.
Особливості застосування. Не рекомендується застосовувати Труваду як складовий елемент трьохкомпонентної нуклеозидної схеми лікування. Трувада є комбінацією з фіксованою дозою емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Тому цей лікарський засіб не слід призначати одночасно з препаратами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, емтрицитабін або з препаратами, що містять ламівудин (через його схожість з емтрицитабіном). У пацієнтів, які раніше отримували лікування цим препаратом, його слід застосовувати, враховуючи лабораторні показники та попереднє лікування. Лактат-ацидоз/виражене збільшення печінки зі стеатозом. При застосуванні аналогів нуклеозидів окремо чи в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами були повідомлення про лактат-ацидоз та виражене збільшення печінки зі стеатозом, включаючи летальні випадки. Більшість таких випадків спостерігалось у жінок. Ожиріння та тривале застосування нуклеозидів можуть бути факторами ризику. Особливо обережно слід застосовувати аналоги нуклеозидів пацієнтам із відомими факторами ризику при захворюванні печінки, хоча такі випадки також були зареєстровані у пацієнтів без відомих факторів ризику. Слід припинити лікування препаратом Трувада при виникненні у пацієнта клінічних або лабораторних ознак лактат-ацидозу або вираженої гепатотоксичності (котрі можуть включати збільшення печінки та стеатоз навіть при відсутності вираженого підвищення рівня трансаміназ). Пацієнти, одночасно інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту В. Перед початком антиретровірусної терапії всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам рекомендується пройти тестування на наявність хронічної інфекції вірусу гепатиту В (HBV). Трувада не схвалена для лікування хронічної інфекції вірусом гепатиту В. Безпека та ефективність Трувади не встановлені у пацієнтів, одночасно інфікованих HBV та ВІЛ. Було повідомлено про виражене різке загострення гепатиту В у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та HBV, які припинили приймати емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. У деяких з цих пацієнтів, які отримували лікування емтрицитабіном, загострення гепатиту В супроводжувалось печінковою декомпенсацією та ушкодженням печінки. У пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та HBV, які припинили приймати Труваду, потрібно проводити ретельний клінічний та лабораторний контроль функції печінки протягом щонайменше кількох місяців. За необхідності слід розпочати лікування гепатиту В. Ниркові порушення Емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками. Повідомлялося про ниркові порушення, включаючи випадки гострої ниркової недостатності та синдром Фанконі (ураження ниркових канальців з тяжкою гіпофосфатемією), що асоціювалися із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату. Рекомендується визначати кліренс креатині ну у всіх пацієнтів перед початком лікування, а також за клінічної потреби під час терапії Трувадою. У пацієнтів із загрозою ниркової недостатності необхідно постійно контролю вати рівні кліренсу креатині ну та фосфору у сироватці крові. Корекція інтервалу між прийомами Трувади та ретельне спостереження за функцією нирок рекомендується для всіх пацієнтів із кліренсом креатині ну 30-49 мл/хв. Немає даних щодо безпеки та ефективності прийому препарату пацієнтами, які мали ниркову недостатність і дотримувалися цих вказівок щодо дозування. Тому потенційну користь від терапії Трувадою слід визначати порівняно з потенційним ризиком токсичного впливу на нирки. Труваду не слід призначати пацієнтам із кліренсом креатині ну <30 мл/хв або пацієнтам, які потребують гемодіалізу. Слід уникати призначення Трувади одночасно або після нещодавнього застосування нефротоксичних засобів. Вплив на кістки. У клінічному дослідженні спостерігалось зменшення відносно початкового рівня мінеральної щільності кісткової тканини (BMD) у кістках поперекового відділу хребта та стегнових кістках під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом або в групі активного контролю. Більшість випадків зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалися протягом перших 24-48 тижнів та зберігалися впродовж 144 тижнів дослідження. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із патологічними переломами кісток в анамнезі та ризиком остеопенії слід спостерігати за станом кісток. Якщо є підозра на аномалію кісток, необхідно провести відповідну консультацію. Повідомлялося про випадки остеомаляції (пов’язані з патологією проксимальних ниркових канальців), що асоціювалися із застосуванням Віреаду. Перерозподіл жирової тканини. У пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, спостерігався перерозподіл/акумуляція жирової тканини тіла, включаючи ожиріння у ділянці живота, дорсоцерві кальне відкладення жиру (“горб бізона”), втрату жирової тканини на кінцівках, втрату жирової тканини на обличчі, збільшення грудей та “кушингоподібний вигляд”. Синдром імунного відновлення. Повідомлялось про синдром імунного відновлення у пацієнтів, які отримували комбінацію емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Під час початкової фази комбінованого антиретровірусного лікування у пацієнтів, чия імунна система реагує на лікування, може розвинутися запальна реакція на уповільнені або залишкові опортуністичні інфекції (інфекції, спричинені Mycobacterium avium, цитомегаловірусна інфекція, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (РСР), або туберкульоз), які можуть потребувати подальшої оцінки та лікування.
Інформація для пацієнтів. Трувада не виліковує ВІЛ-інфекцію, тому у пацієнтів можуть зберігатися захворювання, що асоціюються з ВІЛ-інфекцією, включаючи опортуністичні інфекції. При застосуванні Трувади пацієнти мають перебувати під наглядом лікаря. Важливо приймати Труваду з комбінованою терапією, дотримуючись режиму дозування, щоб уникнути пропуску прийому дози.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами не вивчався. Однак слід інформувати пацієнтів про можливість виникнення запаморочення під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Сумісне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину дозою 400 мг на добу призводить до підвищення системної дії диданозину. Слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами, які одночасно застосовують тенофовіру дизопроксилу фумарат та диданозин, щодо побічних ефектів, пов'язаних із диданозином (панкреатит, лактоцидоз). Супресія кількості лімфоцитів CD4 спостерігалась у пацієнтів, які одержували тенофовіру дизопроксилу фумарат з диданозином у дозі 400 мг на добу. Дорослим з масою тіла більше 60 кг дозу диданозину слід зменшити до 250 мг на добу. Немає достатніх даних на підтримку специфічних рекомендацій щодо корекції дози диданозину для пацієнтів з масою тіла менше 60 кг. Слід з обережністю призначати Труваду сумісно з диданозином. Пацієнтам, у яких з’явились небажані явища, пов’язані з диданозином, слід припинити прийом диданозину. Диданозин у буферній таблетці у комбінації з Трувадою слід приймати натщесерце. Атазанавір та лопінавір/ритонавір можуть підвищувати концентрації тенофовіру. Пацієнти, які отримують атазанавір та лопінавір/ритонавір і Труваду, мають перебувати під контролем лікаря. Пацієнтам, у яких з’явились небажані явища, пов’язані з Трувадою, слід припинити прийом препарату. Тенофовір зменшує AUC (площу під фармакокінетичною кривою) та C_min(мінімальну концентрацію в плазмі крові) атазанавіру. При сумісному призначенні з Трувадою рекомендується приймати атазанавір 300 мг разом з ритонавіром 100 мг. Не слід приймати одночасно атазанавір та Труваду без ритона віру. Емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками. Одночасне застосування Трувади з препаратами, що послаблюють функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію, може підвищити концентрації у сироватці крові емтрицитабіну, тенофовіру та/або інших препаратів, які виводяться нирками, наприклад, ацикловіру, адефовіру дипівоксилу, цидофовіру, ганцикловіру, валацикловіру та валганцикловіру. Можливість опосередкованих CYP450 взаємодій емтрицитабіну та тенофовіру з іншими лікарськими засобами невелика. Не спостерігалось клінічно значущої лікарської взаємодії між емтрицитабіном та фамцикловіром, індинавіром, ставудином, тенофовіру дизопроксилу фумаратом, зидовудином. Також не спостерігалось клінічно значущої лікарської взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та абакавіром, адефовіру дипівоксилом, іфавіренцом, емтрицитабіном, індинавіром, ламівудином, лопінавіром/ритонавіром, метадоном, нельфінавіром, пероральними контрацептивами, рибавірином, саквінавіром/ритонавіром у дослідженнях із залученням здорових добровольців.
Дані клінічних досліджень. Клінічне дослідження 934 свідчить у підтримку застосування таблеток Трувада для лікування ВІЛ-1 інфекції. Додаткові дані на підтримку застосування Трувади отримані в дослідженні 903, в якому комбінацію ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату застосовували у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, та в дослідженні 303, в якому емтрицитабін та ламівудин продемонстрували порівнянні моделі ефективності, безпеки та резистентності як складові схем лікування із застосуванням кількох препаратів.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Емтрицитабін - синтетичний нуклеозид, аналог цитидину, фосфорилюється клітинними ферментами до емтрицитабін 5’-три фосфату. Емтрицитабін 5’-трифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезокситидин 5’-три фосфатом та через включення в утворювану вірусну ДНК, що призводить до обриву ланцюжка. Емтрицитабін 5’-трифосфат є слабким інгібітором a-, b-, e-полімер ази ДНК ссавців та мітохондріальної γ-полімер ази ДНК. Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фосфонат ний складний діефір нециклічного нуклеозиду, аналог аденозину моно фосфату. Тенофовіру дизопроксилу фумарат потребує попереднього гідролізу діефіру для перетворення на тенофовір та подальшого фосфорилювання клітинними ферментами для утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовір дифосфат пригнічує активність ЗТ HIV-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезоксіаденозин 5’-три фосфатом і перериваючи ланцюжок ДНК після включення у ДНК. Тенофовір дифосфат – це слабкий інгібітор a-, b-полімер ази ДНК ссавців та мітохондріальної g-полімер ази ДНК. Противірусна активність Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. У комбінованих дослідженнях, в яких на культурі клітин досліджувалась противірусна активність комбінації емтрицитабіну та тенофовіру, спостерігався синергічний противірусний ефект. Емтрицитабін. Противірусна активність емтрицитабіну відносно лабораторних та донорських штамів ВІЛ була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів (колонії MAGI-CCR5) та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення 50 % ефективної концентрації (ЕК₅₀) було в межах 0,0013 - 0,64 мкмоль (0,0003 - 0,158 мг/мл). У дослідженнях комбінації препаратів емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергічний ефект. Емтрицитабін виявив противірусну активність на культурі клітин щодо підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F та G (значення ЕК₅₀у межах 0,007 - 0,075 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК₅₀ у межах 0,007 - 1,5 мкмоль). Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів, клітинах-попередниках моноцитів/макрофагів та лімфоцитах периферійної крові. Значення ЕК₅₀ тенофовіру було у межах 0,04 - 8,5 мкмоль. У дослідженнях комбінації препаратів тенофовіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергетичний ефект. Тенофовір виявив противірусну активність на культурі клітин відносно підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕК₅₀у межах 0,5-2,2 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК₅₀ у межах від 1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль). Резистентність Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до комбінації емтрицитабіну та тенофовіру. Генотипний аналіз цих штамів розпізнав M184V/I та/або K65R амін окислотні заміщення у вірусній ЗТ. Під час клінічних досліджень пацієнтів, які не отримували лікування у минулому, аналіз резистентності був здійснений по штамах ВІЛ, виділених від усіх пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням, рівнем РНК ВІЛ-1 >400 копій/мл на 48 тижні або таких, що рано припинили прийом препарату. Розвиток мутацій, асоційованих із резистентністю до іфавіренцу, траплявся частіше і був схожим між підгрупами режиму лікування. M184V амін окислотні заміщення, асоційовані з резистентністю до емтрицитабіну та ламівудину, спостерігались у 2/12 (17 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та у 7/22 (32 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі зидовудин/ламівудин. Протягом 48 тижнів дослідження 934 у жодного пацієнта не виявлено розвитку мутації K65R у ВІЛ, які були досліджені на основі стандартного генотипного аналізу. Поки що недостатньо даних для оцінки розвитку мутації K65R протягом тривалої експозиції у такому режимi. Емтрицитабін. Емтрицитабін-резистентні штами ВІЛ були виділені з клітинної культури та in vivo. Генотипний аналіз цих штамів показав, що зменшення чутливості до емтрицитабіну асоціювалося з мутацією у кодоні 184 гена ВІЛ ЗТ, що призвело до амін окислотної заміни метіоніну на валін або ізолейцин ( M184V/I). Тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зi зменшеною чутливістю до тенофовіру. Ці віруси проявили мутацію K65R у ЗТ та показали 2-4-разове зменшення чутливості до тенофовіру. Пацієнти, які не отримували АРТ у минулому: у штамах, виділених у 8 пацієнтів, протягом 144 тижнів розвинулась мутація K65R у підгрупі тенофовіру дизопроксилу фумарату; 7 випадків трапилось у перші 48 тижнів лікування та 1 – на 96 тижні. Пацієнти, які отримували АРТ у минулому: 14/304 (5 %) штамів, виділених у пацієнтів, у яких терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом була невдалою, продемонстрували >1,4-разове (у середньому 2,7) зменшення чутливості до тенофовіру. Генотипний аналіз резистентних штамів показав мутацію гена ЗТ ВІЛ-1, що призвела до амін окислотного заміщення у K65R. Перехресна резистентність Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. Серед деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази була виявлена перехресна резистентність. Заміщення M184V/I та/або K65R, виявлені у культурі клітин та спричинені поєднанням емтрицитабіну та тенофовіру, також спостерігались у штамах ВІЛ-1, виділених у досліджуваних, яких невдало лікували тенофовіром у комбінації з ламівудином або емтрицитабіном, а також абакавіром або диданозином. Отже, перехресна резистентність серед цих препаратів може трапитись у пацієнтів, інфікованих вірусами, що містять одне або обидва ці амін окислотні заміщення. Емтрицитабін. Емтрабіцин-резистентні штами (M184V/I) були перехресно резистентні до ламівудину та зальцитабіну, але зберегли чутливість у культурах клітин до диданозину, ставудину, тенофовіру, зидовудину та ННІЗТ (делавірдину, іфавіренцу та невіра піну). Штами ВІЛ-1, що містили мутацію K65R, спричинену in vivo абакавіром, диданозином, тенофовіром та зальцитабіном, показали зменшену чутливість до інгібування емтрицитабіном. Віруси, що містили мутації, якими було зумовлене зниження чутливості до ставудину та зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) або диданозину (L74V), зберегли чутливість до емтрицитабіну. ВІЛ-1, який містить мутацію K103N, асоційовану з резистентністю до ННІЗТ, був чутливим до емтрицитабіну. Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Штами ВІЛ-1, виділені у пацієнтів (N=20), ВІЛ-1 у яких виявив в середньому 3 зидовудин-асоційовані амін окислотні мутації ЗТ (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F або K219Q/E/N), показали 3,1-разове зменшення чутливості до тенофовіру. ВІЛ-1, резистентний до мультинуклеозидів, з подвійною вставкою T69S у ЗТ показав зменшення чутливості до тенофовіру.
Фармакокінетика. Одна таблетка Трувади була біоеквівалентною до одної капсули емтрицитабіну (200 мг) та одної таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату (300 мг) після прийому одноразової дози натщесерце здоровими добровольцями (N=39). Емтрицитабін. Фармакокінетичні властивості емтрицитабіну підсумовані в таблиці 2. Після перорального прийому емтрицитабін швидко абсорбується, пікові концентрації в плазмі досягаються через 1-2 години після прийому. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми людини становить менше 4 % та не залежить від концентрації, що перевищує межі 0,02-200 мкг/мл. Після введення радіактивно міченого емтрицитабіну приблизно 86 % його виділяється з сечею та 13 % - як метаболіти. Метаболіти емтрицитабіну включають 3’-сульфоксид діастереомери та їхній кон’югат з глюкуроновою кислотою. Емтрицитабін елімінується комбінованим шляхом клуб очкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози період напів виведення емтрицитабіну з плазми становить приблизно 10 годин. Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Фармакокінетичні властивості тенофовіру дизопроксилу фумарату підсумовані у таблиці 2. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату максимальні концентрації тенофовіру в сироватці крові досягаються через 1±0,4 години. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми людини становить менше 0,7 % та не залежить від концентрації, що перевищує 0,01-25 мкг/мл. Близько 70-80 % внутрішньо венної дози тенофовіру виводиться у незміненій формі з сечею. Тенофовір елімінується комбінованим шляхом клуб очкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози тенофовіру дизопроксилу фумарату термінальний період напів виведення тенофовіру становить приблизно 17 годин. Таблиця 2. Фармакокінетичні параметри одноразової дози емтрицитабіну та тенофовіру у дорослих¹	Емтрицитабін	Тенофовір
Біодоступність після перорального прийому натщесерце² (%)	92 (83,1–106,4)	25(НВ-45)
Термінальний період напів виведення з плазми² (годин)	10 (7,4–18)	17 (12,0–25,7)
C_max³ (мкг/мл)	1,8 ± 0,72⁴	0,30 ± 0,09
AUC³ (мкг·год/мл)	10 ± 3,12⁴	2,29 ± 0,69
CL/F³ (мл/хв)	302 ± 94	1043 ± 115
CL_нирк.³ (мл/хв)	213 ± 89	243 ± 33
1. НВ = не вираховувалось. 2. Медіана (коливання). 3. Середнє значення (±SD). 4. Дані представлені як величини в рівноважному стані. Вплив їжі при пероральному прийомі Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі. Прийом препарату після їжі з високим вмістом жирів (784 ккал; 49 г жирів) або легкої їжі (373 ккал; 8 г жирів) затримує час досягнення C_max тенофовіру приблизно на 0,75 години. Середнє зростання значень AUC та C_max тенофовіру становить приблизно 35 % та 15 % відповідно при його застосуванні з їжею з високим вмістом жирів або з легкою їжею порівняно з прийомом натщесерце. У попередніх дослідженнях безпеки та ефективності препарат Віреад (тенофовір) приймали після їди. Прийом емтрицитабіну з їжею з високим вмістом жирів або легкою їжею не впливав на його системну дію (AUC та C_max). Особливі категорії пацієнтів Раса Емтрицитабін. При застосуванні емтрицитабіну не було виявлено фармакокінетичних расово зумовлених розбіжностей. Тенофовіру дизопроксилу фумарат Було недостатньо представників расових та етнічних груп, окрім європейської раси, щоб адекватно оцінити потенціальні фармакокінетичні розбіжності серед цих категорій пацієнтів. Стать Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру подібна у жінок та чоловіків. Пацієнти дитячого та літнього віку Фармакокінетичні дослідження не проводились на дітях (віком до 18 років). Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру не була достатньою мірою оцінена у літніх людей (старше 65 років). Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з порушеною функцією нирок фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру змінюється. У пацієнтів із кліренсом креатині ну менше 50 мл/хв зросли C_max та AUC_0‑∞ емтрицитабіну та тенофовіру. Рекомендується змінити інтервал дозування препарату у пацієнтів з кліренсом креатині ну 30-49 мл/хв. Труваду не слід застосовувати пацієнтам із кліренсом креатині ну менше 30 мл/хв та пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, яка потребує діалізу. Пацієнти з порушенням функції печінки. Фармакокінетика тенофовіру після прийому дози 300 мг, що міститься у Віреаді, вивчалась у неінфікованих ВІЛ пацієнтів з порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня. У фармакокінетиці тенофовіру у пацієнтів з порушеннями функції печінки порівняно з пацієнтами без таких порушень немає значних змін. Фармакокінетика Трувади або емтрицитабіну не вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки, однак емтрицитабін незначно метаболізується ферментами печінки. Отже вплив на порушення у печінці буде обмежений.
Фармацевтичні характеристики. Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-блакитного кольору, капсулоподібної форми, з тисненням “GILEAD” з одного боку таблетки.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ^оС. Упаковка. По 30 таблеток у поліетиленових флаконах з вологопоглиначем, закритих кришечками, які не можуть відкрити діти. Категорія відпуску. За рецептом. Виробники. Aспен Фармакеа Лімітед, 7 Феаклоу Роуд Koрстен, 6014 Порт Елізабет, ПАР, Африка. Нікомед Оранієнбург ГмбХ, Леніцштрассе 70-98, 16515 Оранієнбург, Німеччина. Патеон, Інк., 2100 Сінтекс Корт, Місісауга, Онтаріо L5N 7K9, Канада.

ИНФОРМАЦИЯ

по особеностям применения препарата
ТРУВАДА
(TRUVADA)

Состав:
действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила); вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, Opadry II Light Blue Y3010671A.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТC J05A R03.

Клинические характеристики.

Показания. Лечение ВИЧ1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (такими как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к какомулибо из компонентов препарата.

Способ применения и дозы.
Взрослые: 1 таблетку ТРУВАДА принимают перорально 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста: следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Дозы при почечной недостаточности:
При назначении препаратов, которые содержат эмтрицитабин и тенофовира дезопроксил фумарат, пациентам с умеренным или тяжелым поражением почек наблюдается значительное увеличение воздействия препарата. В связи с этим интервал между приемами доз ТРУВАДА у пациентов с фоновым клиренсом креатинина 3049 мл/мин следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1. При лечении таких пациентов следует следить за клинической реакцией на лечение и за функцией почек. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 5080 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.

Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

Клиренс креатитнина (мл/мин)¹ ≥50 30-49 <30 (включая пациентов, которым необходим гемодиализ)

Рекомендуемый интервал

между приемами

Каждые 24 часа Каждые 48 часов Препарат ТРУВАДА назначать не следует

1При подсчетах использовали идеальную массу тела.

Побочные реакции.
Оценка побочных реакций основана на совокупности данных, полученных на пациентах при контролированных клинических исследованиях, которые получали эмтрицитабин и тенофовир деизопроксила фумарат, и из сообщений о побочных реакциях во время использования компонентов препарата ТРУВАДА после его одобрения.
Так как ТРУВАДА содержит эмтрицитабин и тенофорир дизопроксила фумарат, при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходные с теми, которые ассоциируются с этими антиретровирусными веществами.
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия.
Расстройства со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Расстройства метаболизма и пищевые расстройства: гипофосфатемия, лактатацидоз, гипертриглицеридемия, гипергликемия.
Психические расстройства: бессонница, аномальные сновидения.

Расстройства со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Расстройства со стороны системы дыхания: одышка.
Расстройства со стороны желудочнокишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, метеоризм, боли внизу живота, повышение уровня амилазы, панкреатит, диспепсия, повышение уровня липазы.
Расстройства со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных ферментов (наиболее часто AST и/или повышенная ALT), гепатит.
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей: различные высыпания (сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь, крапивница, везикулярнобулезная, пустулярная сыпь), изменение цвета кожи (в основном на ладонях и/или подошвах стоп).
Расстройства со стороны опорнодвигательного аппарата: миопатия и остеомаляция (связанные с патологией проксимальных канальцев), повышение уровня креатинкиназы.
Расстройства со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, поражения почек, острая почечная недостаточность, синдром Фанкони, патология проксимальных канальцев, протеинурия, повышение уровня креатинина, острый некроз канальцев, нефрогенный несахарный диабет, полиурия, интерстициальный нефрит (включая острые случаи).
Общие расстройства и состояния на участке введения: боль, астения.

Передозировка.
В случае передозировки пациент должен находиться под присмотром касательно признаков токсичности. При необходимости, следует придерживаться стандартной поддерживающей терапии. Гемодиализом выводится до 30 % дозы эмтрицитабина и приблизительно 10 % дозы тенофовира.

Применение в период беременности и кормления грудью.
Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. ТРУВАДА используют во время беременности по жизненным показаниям. Женщины, кормящие грудью. ВИЧинфицированным матерям не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ. Неизвестно, проникает ли тенофовира дизопроксила фумарат или эмтрицитабин в женское молоко. Из-за риска передачи ВИЧинфекции и возможности возникновения тяжелых побочных реакций у новорожденного, матери не должны кормить грудью на протяжении терапии препаратом.

Дети.
Не рекомендуется применение ТРУВАДА у пациентов младше 18 лет, поскольку это комбинированный препарат с фиксированной дозой, который содержит тенофовира дизопроксила фумарат, безопасность и эффективность которого не установлены для этой группы пациентов.

Особенности применения.
Не рекомендуется применение препарата ТРУВАДА как составного элемента трехкомпонентной нуклеозидной схемы лечения. ТРУВАДА это комбинация с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому это лекарственное средство не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин (изза его сходства с эмтрицитабином). У пациентов, которые ранее лечились этим препаратом, необходимо применять ТРУВАДА, учитывая лабораторные показатели и предыдущее лечение. Лактатацидоз/выраженное увеличение печени со стеатозом. При применении аналогов нуклозидов в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами были сообщения о лактатацидозе и выраженное увеличение печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклозидов длительного действия могут являться факторами риска. С особой осторожностью следует применять аналоги нуклеозидов у пациентов с известными факторами риска при заболевании печени, однако такие случаи были зарегистрированы у пациентов и без наличия известных факторов риска. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактатацидоза или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить. Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В. Всем ВИЧинфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. ТРУВАДА не одобрена для лечения хронической инфекции вируса гепатита В (HBV). Хотя безопасность и эффективность ТРУВАДА не установлены и для пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ, сообщалось о выраженном резком обострении гепатита В у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применять эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. У некоторых пациентов, которые получали лечение эмтрицитабином, обострение гепатита В сопровождалось печеночной декомпенсацией и повреждением печени. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применение ТРУВАДА, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении нескольких месяцев. При необходимости следует начать лечение гепатита В.

Нарушения со стороны почек.
Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат выводятся, в основном, почками. Отмечены нарушения со стороны почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдром Фанкони (поражение почечных канальцев с тяжелой гипофосфатемией), которые ассоциируются с применением тенофовира дизопроксила фумарата. Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина перед началом лечения, а также по клинической необходимости во время терапии препаратом. У пациентов с угрозой почечной недостаточности необходимо постоянно контролировать уровни клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови. Всем пациентам с клиренсом креатинина 3049 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами ТРУВАДА и тщательное наблюдение за функцией печек. Отсутствуют данные относительно безопасности и эффективности приема ТРУВАДА пациентами с почечной недостаточностью, которые придерживались данных рекомендаций относительно дозировки. Поэтому потенциальную пользу от приема ТРУВАДА следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки. ТРУВАДА не следует назначать пациентам с уровнем клиренса креатинина менее 30 мл/мин или пациентам, которым необходим гемодиализ. Следует избегать назначения препарата одновременно или после недавнего применения нефротоксических действующих веществ.

Влияние на костную систему.
В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение относительно начального уровня минеральной плотности костной ткани (BMD) в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения ТРУВАДА или в группе активного контроля. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 2448 недель и сохранялось в течении 144 недель соответствующее обследование исследования. У ВИЧинфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении следует наблюдать за состоянием костной ткани. В случае подозрения на аномалию со стороны костной системы необходимо провести Сообщалось о случаях остеомаляции (связанных с патологией проксимальных почечных канальцев) в связи с использованием ВИРЕАД.

Распределение в жировой ткани.
У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение/аккумуляцию жировой ткани тела, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира ("горб бизона"), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и "кушингоидный вид".

Синдром иммунного восстановления.
Сообщалось о синдроме иммунного восстановления у пациентов, принимавших комбинацию эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, иммунная система которых реагирует на лечение, возможно развитие воспалительной реакции на замедленные или остаточные оппортунистические инфекции (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Информация для пациентов.
ТРУВАДА не вылечивает ВИЧинфекцию, поэтому у пациентов могут сохраняться заболевания, которые связанны с ВИЧинфекцией, включая оппортунистические инфекции. При применении ТРУВАДА пациенты должны быть постоянно под наблюдением врача. Важно применять ТРУВАДА с комбинированной терапией, при этом придерживаться режима дозировки для того, чтобы не пропустить прием дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформироватьо возможном головокружении при лечении тенофовира дезопроксила фумаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий.
Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки приводит к усилению системного действия диданозина. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, которые одновременно применяют тенофовира дизопроксила фумарата и диданозин, относительно побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактоцидоз). Супрессия количества лимфоцитов CD4 наблюдалась у пациентов, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат с диданозином в дозе 400 мг в сутки. Взрослым пациентам с массой тела более 60 кг дозу диданозина следует уменьшить до 250 мг в сутки. Информация относительно рекомендаций по коррекции дозы диданозина для пациентов с массой тела менее 60 кг отсутствует. Следует с осторожностью назначать ТРУВАДА совместно с диданозином. Пациентам, у которых появились побочные явления, связанные с диданозином, следует прекратить прием диданозина. Диданозин в буферной таблетке в комбинации с ТРУВАДА следует принимать натощак.
Атазанавир и лопинавир/ритонавир проявляли способность повышать концентрацию тенофовира. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые получают атазанавир и лопинавир/ритонавир вместе с ТРУВАДА. Пациентам, у которых развились побочные эффекты, связанные с ТРУВАДА, следует прекратить применение препарата.
Тенофовир уменьшает AUC (площадь под фармакокинетической кривой) и Сmin (минимальную концентрацию в плазме крови) атазанавира. При совместном назначении с ТРУВАДА рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритонавиром 100 мг. Не следует принимать одновременно атазанавир и ТРУВАДА без ритонавира.
Эмтрицитабин и тенофовир выводяться, в основном, почками. Одновременное применение ТУВАДА с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина, тенофовира и/или других препаратов, которые выводяться почками. Примерами могут служить ацикловир, адефовира дипивоксила, цидофовир, ганцикловир, валацикловир и валганцикловир.
Вероятность возникновения CYP450 взаимодействий эмтрицитабина и тенофовира с другими лекарственными средствами невелика.
В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и фамцикловиром, индинавиром, ставудином, тенофовира дизопроксила фумаратом, зидовудином. Также не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, адефовира дипивоксилом, ифавиренцом, эмтрицитабином, индинавиром, ламивудином, лопинавиром/ритонавиром, метадоном, нельфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.

Данные клинических исследований.
Клиническое исследование 934 свидетельствует в поддержку применения препарата ТРУВАДА для лечения ВИЧ1 инфекции. Дополнительные данные в поддержку применения ТРУВАДА получены в исследовании 903, в котором комбинацию ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарат применяли у пациентов, ранее не получавших лечение и в исследовании 303, в ходе которого эмтрицитабин и ламивудин продемонстрировали сравнительные модели эффективности, безопасности и резистентности, как составляющие схемы лечения с применением нескольких препаратов.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Эмтрицитабин это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5’−трифосфата. Эмтрицитабин 5’−трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5’−трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5’−трифосфат является слабым ингибитором α−, β−, ε− полимеразы ДНК млекопитающихся и метохондриальной γ− полимеразы ДНК. Тенофовира дизопроксила фумарат это фосфонатный сложный диэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозин монофосфата. Тенофовира дизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира для преобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментами для образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат угнетает активность ОТ HIV1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин 5’−трифосфатом и прерывая цепь ДНК после включения в ДНК. Тенофовир дифосфат это слабый ингибитор α−, β− полимеразы ДНК млекопитающих и митохондриальной γ− полимеразы ДНК.

Противовирусная активность
Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
В комбинированных исследованиях, в которых на культуре клеток исследовалась противовирусная активность комбинации эмтрицитабина и тенофовира, наблюдался синергический противовирусный эффект.

Эмтрицитабин.
Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов (колонии MAGI CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕК50 (50 % эффективная концентрация) находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,00030,158 мг/мл). В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, ифавиренц, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект. Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ1 А, В, С, D, E, F и G (ЕК50 в пределах 0,0070,075 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ2 (ЕК50 в пределах 0,0071,5 мкмоль).

Тенофовира дизопроксила фумарат.
Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ1 оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов, клетках предшественниках моноцитов/макрофагов и на лимфоцитах периферической крови. ЕК50 тенофовира находилось в пределах от 0,04 мкмоль до 8,5 мкмоль. В комбинированных исследованиях препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, ифавиренц, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект. Тенофовир проявлял противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ1 A, B, C, D, E, F, G и О (ЕК50 в пределах 0,52,2 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ2 (ЕК50 в пределах 1,64,9 мкмоль).

Резистентность.
Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
Из культуры клеток были выделены штаммы ВИЧ1 с пониженной чувствительностью к комбинации эмтрицитабина и тенофовира. Генотипический анализ этих штаммов распознали M184V/I и/или K65R аминокислотные замещения в вирусной обратной транскриптазе. У пациентов, которые ранее не получали лечение, был проведен анализ резистентности штаммов ВИЧ, выделенных у пациентов с вирусологически неудачным лечением, уровнем РНК ВИЧ1 более 400 копий/мл через 48 недель, или у лиц, досрочно прекративших прием препарата. Развитие мутаций, связанных с резистентностью к ифавиренцу, случалось чаще, и были похожи между подгруппами режима лечения. Мутации M184V, связанная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудина, наблюдалась у 2х из 12 (17 %) проанализированных штаммов, выделенных у пациентов из группы эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат, и у 7 из 22 (32 %) проанализированных штаммов, выделенных у пациентов из группы зидовудин/ламивудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 48 недельного исследования 934 ни у одного пациента не выявлено мутации ВИЧ K65R. Для оценки развития мутации K65R при продолжительной экспозиции данного режима данных недостаточно.

Эмтрицитабин.
Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабинрезистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена ВИЧ ОТ в кодоне 184, что в свою очередь привело к замещению аминокислоты метионина на валин или изолейцин (M184V/I).

Тенофовира дизопроксила фумарат.
Из культуры клеток были выделены штаммы ВИЧ1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру. Эти вирусы имели мутацию K65R в обратной транскриптазе, наряду с 24 кратным уменьшением чувствительности к тенофовиру.
Пациенты, которые не получали АРТ ранее: в штаммах, выделенных у 8 пациентов, на протяжении 144 недель развилась мутация K65R в подгруппе тенофовира дизопроксила фумарата; в первые 48 недель лечения произошло 7 случаев и один случай на 96 неделе. Пациенты, которые получали АРТ ранее: 14/304 (5 %) штаммов, выделенных у пациентов, у которых терапия тенофовира дизопроксила фумаратом
была неудачной, продемонстрировали более 1,4разовое уменьшение чувствительности к тенофовиру ( в среднем 2,7). Генотипический анализ резистентных штаммов показал мутацию ВИЧ1 гена обратной транскриптазы, которая привела к аминокислотному замещению K65R.

Перекрестная резистентность
Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Замещения M184V/I и/или K65R, выявленных в культуре клеток и вызванные эмтрицитабином и тенофовиром, также проявлялись в штаммах ВИЧ1, выделенных у исследуемых пациентов, которых недавно лечили тенофовиром в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином, а также абакавиром или диданозином. Таким образом, перекрестная резистентность среди этих препаратов может проявляться у пациентов, инфицированных вирусами, которые содержат одно или оба данные аминокислотные замещения.

Эмтрицитабин.
Эмтрицитабинрезистентные штаммы (M184V/I) были перекрестно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавиренцу и невирапину). Штаммы ВИЧ1, которые имели мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ1 с мутацией K103N, связанной с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину.

Тенофовира дизопроксила фумарат.
Штаммы ВИЧ1, выделенные у пациентов (N=20), у которых ВИЧ1 проявлял в среднем 3 зидовудинсвязанные аминокислотные мутации обратной транскриптазы (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N), проявили уменьшение чувствительности к тенофовиру в 3,1 раза. ВИЧ1, резистентный к мультинуклеозидам, с двойной вставкой T69S в обратной транскриптазе, проявили сниженную чувствительность к тенофовиру.

Фармакокинетика.
После приема одноразовой дозы натощак здоровыми добровольцами (N=39) одна таблетка ТРУВАДА биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) и одной таблетки тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг).

Эмтрицитабин.
Фармакокинетические свойства эмтрицитабина приведены в таблице 2. После перорального приема эмтрицитабин быстро абсорбируется и максимальная концентрация в плазме достигается через 12 часа после приема. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4 % и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0,02200 мкг/мл. После введения радиоактивно меченого эмтрицитабина примерно 86 % его выделяется с мочей и 13 % как метаболиты. Метаболиты эмтрицитабина включают 3' сульфоксид диастереомеры и их конъюгат с глюкуроновой кислотой. Эмтрицитабин элиминируется комбинированным путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы период полувыведения эмтрицитабина из плазмы составляет примерно 10 часов.

Тенофовира дизопроксила фумарат.
Фармакокинетические свойства тенофовира дизопроксила фумарата приведены в таблице 2. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата максимальная концентрация тенофовира в сыворотке достигается через 1,0±0,4 часа. Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляет мене 0,7 % и не зависит от концентрации, которая превышает 0,0125 мкг/мл. Около 70 80 % введенной внутривенно дозы тенофовира выводится с мочой в неизмененном виде. Тенофовир элиминируется комбинированным путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы тенофовира дизопроксила фумарата терминальный период полувыведения тенофовира составляет примерно 17 часов.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина и тенофовира у взрослых1 при однократном приеме

Эмтрицитабин Тенофовир Биодоступность при приеме внутрь натощак ² (%) 92(83,1-106,4) 25(НВ-45,0) Терминальное время полувыведения из плазмы² (ч) 10(7,4-18,0) 17(12,0-25,7) Сmax³ (мкг/мл) 1,8±0,72° 0,30±0,09 AUC³ (площадь под кривой) (мкг.ч/мл) 10,0±3,12° 2,29±0,69 CL/F³ (Клиренс/фильтрация) (мл/мин) 302±94 1043±115 CLпочечный³ (мл/мин) 213±89 243±33

1. НВ = не рассчитывалось
2. Медиана (колебания)
3. Среднее значение (± SD)
0. Данные представлены как величины в равноценном состоянии.

Срок хранения. 3 года.
Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Упаковка. По 30 таблеток в полиэтиленовых флаконах с влагопоглотителем, закрытых крышечками, которые не могут открыть дети.
Категория отпуска. По рецепту.
Производители. Аспен Фармакеа Лимитед, 7 Феаклоу Роуд Корстен, 6014 Порт Элизабет, ЮАР. Никомед Ораниенбург ГмбХ, Леницштрассе 7098, 16515 Ораниенбург, Германия.

Трувада - инструкция по применению

Трувада