Вальпроат - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВАЛЬПРОАТ ОРІОН

(VALPROATE ORION)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: valproic acid;

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 300 мг: білі, майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою;

таблетки по 500 мг: білі, майже білі, таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою;

склад: 1 таблетка містить 300 мг або 500 мг натрію вальпроату;

допоміжні речовини: коповідон, гіпромелоза, кремнію діоксид, магнію стеарат, опадрай
В-28920, гіпромелоза 6 cps., кислота стеаринова, спирт полівініловий, титану діоксид, тальк, лецитин, камедь ксантанова.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою, з модифікованим вивільненням.

Фармакотерапевтична група. Проти епілептичні засоби. Код АТС N03A G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинамика. Натрію вальпроат є проти епілептичним засобом. Хімічно, це жирна кислота з розгалуженим ланцюжком.

Механізм дії натрію вальпроату до кінця не з’ясований. Вважається, що механізм дії препарату пов’язаний насамперед із збільшенням концентрації гальмівного нейромедіатора
гама-аміномасляної кислоти (ГАМК) в центральній нервовій системі (ЦНС). Крім того, натрію вальпроат може безпосередньо впливати на натрієві та калієві канали нейрональних мембран.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального застосування натрію вальпроат перетворюється у шлунку та тонкій кишці на вальпроєву кислоту, яка швидко та майже повністю абсорбується. Абсолютна біодоступність становить 90–100%. Час досягнення пікової концентрації в плазмі крові (T_max) залежить від застосованої лікарської форми. Після одноразового прийому таблеток Вальпроату Оріон з модифікованим вивільненням T_max становить 8,6±2,5 години (середнє значення ± стандартне відхилення). Прийом їжі може знизити швидкість, але не ступінь абсорбції.

Розподіл. Приблизно 90–95% натрію вальпроату зв’язується з   білками сироватки крові (головним чином альбуміном). Частка незв’язаної речовини зростає в осіб літнього віку, пацієнтів з гіпоальбумінемією, нирковою або печінковою недостатністю та при високих концентраціях натрію вальпроату в сироватці крові (більше 80–85 мг/л). Об’єм розподілу (V_d) у дорослих становить 0,1–0,2 л/кг. Вищі значення V_d (0,2–0,4 л/кг) спостерігалися у дітей та підлітків. Концентрація натрію вальпроату в спинномозковій рідині становить в середньому 10% від рівня в сироватці крові, проте можуть відзначатися помітні індивідуальні відмінності.

Метаболізм та виведення. Натрію вальпроат головним чином метаболізується у печінці перед виведенням з сечею. Основна частина метаболізується шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою. Решта метаболізується шляхом β, ω та ω-1 окиснення. Свідчення про ауто індукцію відсутні, проте інші засоби можуть підсилювати метаболізм шляхом індукції мікросомальних ферментів печінки. Плазматичний кліренс у здорових добровольців становить приблизно 6–8 мл/кг/год.; у пацієнтів, що приймають засоби, які індукують ферменти, він є вищим (приблизно
15–20 мл/кг/год.). Період напів виведення (T_½) у здорових добровольців найчастіше становив
12–16 год. у пацієнтів, що приймають засоби, які індукують ферменти, T_½ становить приблизно
9 год. Деякі метаболіти (такі, як 2-ен-вальпроєва кислота) можуть мати проти конвульсивні ефекти, проте їх клінічна значимість у людини не повністю встановлена.

Показання для застосування. Генералізовані епілептичні напади, такі як тоніко-клонічні напади (великі судомні напади), абсанси (малі напади), міоклонічні та атонічні напади. Як допоміжнний засіб при лікуванні парціальних, фокальних нападів.

Спосіб застосування та дози.

Оскільки чіткої кореляції між добовою дозою, концентрацією у сироватці крові та терапевтичним ефектом не продемонстровано, дозування слід добирати залежно від клінічної реакції. Рекомендується найнижча доза, що забезпечує достатній контроль за нападами, особливо під час вагітності. Іноді може бути доцільним визначення концентрації в сироватці крові, наприклад, якщо пацієнт одночасно приймає лікарські засоби, що змінюють кліренс натрію, або при підозрі на побічні ефекти. Терапевтичним вважається діапазон концентрацій в сироватці крові 40-100 мг/л (300-
700 мкмоль/л), але у багатьох пацієнтів терапевтична реакція досягається і при інших концентраціях. Ризик небажаних ефектів збільшується, якщо концентрація в сироватці крові (що вимірювалась до застосування першої дози поточної доби) перевищує 100 мг/л.

Таблетки “Вальпроат Оріон” з модифікованим вивільненням слід ковтати цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад, склянкою води). Одночасний прийом їжі може знизити швидкість, але не ступінь абсорбції. Таблетки з модифікованим вивільненням призначають один або два рази на добу. Більшість пацієнтів, які раніше не лікувалися лікарською формою з модифікованим вивільненням, можуть бути переведені безпосередньо на препарат з модифікованим вивільненням та продовжувати приймати попередню дозу.

Моно терапія

Дорослі. Для дорослих пропонується початкова доза 600 мг на добу з підвищенням дози кожні
3-7 днів до припинення нападів. Звичайна підтримуюча доза становить 1000-2000 мг на добу
(20-30 мг/кг/добу). Максимальна доза становить 2500 мг на добу.

Пацієнти літнього віку. Концентрації незв’язаного натрію вальпроату в сироватці крові в осіб літнього віку вищі, ніж у молодших дорослих людей, проте загальна концентрація препарату не змінюється. Дозу слід визначати за терапевтичною реакцією.

Діти з масою тіла більше 20 кг. Для дітей з масою тіла більше 20 кг пропонується початкова доза
300 мг на добу незалежно від маси тіла, потім дозу підвищують на 100-200 мг кожні 3-7 днів доти, доки напади не припиняться. Для точного підбору дози слід застосовувати іншу лікарську форму натрію вальпроату. Звичайна підтримуюча доза становить 15-30 мг/кг/добу. Максимальна доза становить 35 мг/кг/добу.

Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю або гіпоальбумінемією. У пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю або гіпоальбумінемією незв’язана частина натрію вальпроату в сироватці крові збільшується. Дозування має базуватися на терапевтичній реакції.

Комбінована терапія

При переході з іншого лікарського засобу на таблетки “Вальпроат Оріон” з модифікованим вивільненням або при додаванні таблеток з модифікованим вивільненням до лікування, що проводилося раніше, дозу збільшують поступово до досягнення оптимального рівня. У той же час дозу інших лікарських засобів знижують і поступово відміняють. Якщо необхідно застосувати інший проти епілептичний засіб, його вводять у схему лікування поступово.

Побічна дія.

Небажані ефекти часто є дозозалежними та тимчасовими.

Дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100 – <1/10), непоширені (>1/1000 – <1/100), рідкі (>1/10 000 – <1/1000), дуже рідкі (<1/10 000, включаючи поодинокі повідомлення).

Протипоказання.

Гіпер чутливість до натрію вальпроату або будь-якої з допоміжних речовин. Хронічний або гострий гепатит. Тяжка дисфункція печінки, особливо медикаментозна (також в анамнезі). Тяжка дисфункція підшлункової залози. Порфірія. Схильність до кровотеч.

Передозування.

Симптоми. При передозуванні най поширеніші симптоми включають сонливість, летаргію, нудоту, блювання, запаморочення та тахікардію, також симптоми можуть включати кому, пригнічення дихання, метаболічний ацидоз, тромбоцит опенію та лейкопенію, гіпотензію, судоми, гіпоглікемію, підвищений внутрішньо черепний тиск та порушення електролітного балансу.

Терапія. Специфічного антидоту не існує. Клінічні заходи мають бути націлені на лікування симптомів, що спостерігаються. Слід вдатися до багаторазового застосування активованого вугілля та інших заходів, що знижують абсорбцію. Слід стежити за життєвими функціями та у разі потреби вдаватися до підтримуючих заходів. У випадках передозування успішно застосовувався гемодіаліз. Іноді також застосовувався внутрішньо венно налоксон.

Особливості застосування.

Застереження. Застосування проти епілептичного   лікарського засобу в рідких випадках призводить до нового нападу або розвитку нових типів нападів у пацієнта.

Відзначені випадки тяжкого ураження печінки, яке може призвести до смерті. Найвищим є ризик у дітей віком до трьох років з тяжкою епілепсією. Це особливо стосується дітей з розумовою відсталістю, ураженням головного мозку, генетично зумовленими дегенеративними або метаболічними захворюваннями або захворюваннями печінки в анамнезі. Ризик зростає у пацієнтів, які одночасно приймають і інші проти епілептичні препарати. За наявності одночасно гепатиту та панкреатиту зростає ризик летального кінця. У більшості випадків гепато токсичність відзначалася протягом перших 6 місяців лікування, звичайно між 2-м та 12-м тижнями. У дітей старше 3 років гепато токсичність зустрічається значно рідше, і ризик знижується з віком.

До початку лікування слід зібрати анамнез та провести лабораторні дослідження. Регулярно обстежують клінічний стан пацієнта та стежать за лабораторними показниками, особливо протягом перших шести місяців лікування.

Ранній діагноз гепатотоксичності базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати наступні симптоми, які можуть передувати жовтусі. Пацієнта та/або його сім’ю треба поінформувати щодо необхідність негайно звернутися по медичну допомогу при появі симптомів, що свідчать про гепато токсичність:

-  загальні симптоми та ознаки (зазвичай з’являються раптово): наприклад, сонливість, астенія, сплутаність свідомості, збуджений стан, анорексія, біль в животі, блювання, кровоточивість та набряк;

- рецидив епілептичних нападів, незважаючи на дотримання призначень лікаря.

За наявності підозри на гепато токсичність необхідно негайно обстежити пацієнта та провести відповідні лабораторні дослідження. Оскільки показники крові не у всіх випадках відхиляються від норми та рівні печінкових ферментів в окремих випадках можуть бути підвищеними і за відсутності порушення функції печінки, при оцінюванні ситуації слід враховувати анамнез пацієнта та клінічну картину. При наявності підозри на гепато токсичність, застосування натрію вальпроату слід негайно припинити.

Відмічені випадки гострого панкреатиту, які можуть призводити до смерті. Вони можуть спостерігатися незалежно від віку пацієнта або тривалості лікування. Панкреатит з негативним виходом звичайно спостерігається у маленьких дітей та пацієнтів з тяжкою епілепсією, ураженням головного мозку або тих, хто приймає кілька проти епілептичних препаратів. Супутня печінкова недостатність підвищує ризик летального кінця.

Пацієнт та/або його сім’я мають бути поінформовані про необхідність негайного звернення по медичну допомогу при появі симптомів панкреатиту (таких, як біль у животі, нудота та блювання). За наявності симптомів, що свідчать про панкреатит, має бути проведене медичне обстеження, включаючи визначення рівнів ліпази та/або амілази в сироватці крові. При підозрі на панкреатит застосування натрію вальпроату слід негайно припинити.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Пацієнти з визначеним порушенням циклу утворення сечовини або підозрою на нього. Натрію вальпроат збільшує ризик гаперамоніємії у пацієнтів з порушенням циклу утворення сечовини. Слід уникати застосування натрію вальпроату такими пацієнтами. Порушення циклу утворення сечовини слід виключити до початку лікування у пацієнтів, які мають в анамнезі: 1) летаргію або кому, що не має пояснення, або підвищення рівня амонію в сироватці крові; 2) печінково-шлунково-кишкові симптоми, що не мають пояснення (анорексія, блювання, цитоліз); 3) наявність в сімейному анамнезі смерті у новонароджених або у дитячому віці. За наявності симптомів (таких як апатія, сонливість, блювання або артеріальна гіпотензія) або при зростанні частоти нападів слід спостерігати за рівнями амонію та натрію вальпроату в сироватці крові та у разі необхідності припинити лікування або знизити дозу.

Лабораторний моніторинг. Крім звичайних досліджень, до початку лікування необхідно провести дослідження функції печінки та підшлункової залози і згортання крові. Через чотири тижні після початку лікування слід знову провести лабораторні дослідження, включаючи загальний аналіз крові з підрахунком тромбоцитів та визначенням зсілості крові, рівнів амінотрансфер ази, лужної фосфатази, білірубіну та амілази. Щодо функції печінки найбільш інформативними є дослідження, що відображають синтез білка, особливо рівні протромбіну. Слід стежити за зміною рівнів фібриногену, інших факторів коагуляції, білірубіну та печінкових ферментів.

Якщо лабораторні параметри знаходяться в нормі або мало змінені та клінічний стан пацієнта нормальний, інші дослідження непотрібні. Рекомендується оцінювати клінічний стан та лабораторні параметри кожні 1-2 місяці протягом перших 6 місяців лікування.

Якщо у пацієнтів з нормальним клінічним станом відмічено суттєве відхилення лабораторних показників від норми, дослідження повторюють три рази з інтервалом не більше двох тижнів, а потім один раз на місяць протягом перших шести місяців лікування.   Якщо рівень трансаміназ (ASАT/ALАT) у три рази перевищить верхню межу норми, слід серйозно розглянути можливість припинення лікування, навіть якщо у пацієнта не спостерігаються клінічні симптоми. Якщо аномальні лабораторні показники виявляються у пацієнта з клінічними симптомами, лікування слід припинити негайно.

Після закінчення перших шести місяців рекомендується проводити лабораторний моніторинг два або три рази на рік. Якщо натрію вальпроат застосовувався протягом кількох років без проблем, лабораторні дослідження можна проводити один раз на рік.

Перед хірургічним втручанням та у випадку появи гематом або спонтанних кровотеч додатково проводять гематологічні дослідження (загальний аналіз крові, що включає підрахунок тромбоцитів, а також час кровотечі та зсілість). Якщо кількість тромбоцитів повторно є нижчою 100 x 10⁹/л або якщо спостерігається кровоточивість, рекомендується знизити дозу натрію вальпроату. У випадку сильної кровотечі або значного зниження кількості тромбоцитів слід розглянути можливість припинити лікування.

Діти. У немовлят та дітей віком до трьох років слід ретельно оцінювати терапевтичну користь відносно ризику гепатотоксичності та панкреатиту. У цій віковій групі рекомендується моно терапія. Особливо слід уникати одночасного призначення дітям похідних саліцилатів, оскільки при цьому зростає ризик гепатотоксичності та кровотечі.

Збільшення маси тіла. Натрію вальпроат часто викликає збільшення маси тіла, іноді значне та прогресуюче. Пацієнтів слід поінформувати про це на початку лікування та вдатися до заходів, що спрямовані на мінімізацію збільшення маси тіла.

Жінки та дівчата. До початку лікування натрію вальпроатом жінкам дітородного віку слід звернутися до спеціаліста, оскільки препарат представляє потенційний тератогенний ризик для плоду. Також існують дані про те, що натрію вальпроат може збільшувати ризик синдрому полікістозу яєчників.

Пацієнти з ураженням кісткового мозку. Пацієнти з ураженням кісткового мозку мають перебувати під ретельним спостереженням.

Системний червоний вовчак. Пацієнтам з симптомами, які можуть свідчити про наявність системного червоного вовчаку, цей лікарський засіб призначають з обережністю.

Пацієнти з підозрою на кето ацидоз. Оскільки натрію вальпроат виділяється з сечею частково у формі кетонів, він може зумовити хибно позитивні результати при дослідженні сечі на кетони.

Ниркова недостатність. Слід враховувати можливість підвищення концентрації незв’язаної вальпроєвої кислоти у сироватці крові пацієнтів з порушенням функції нирок та відповідно знижувати дозу.

ВІЛ-інфіковані пацієнти. Згідно з деякими дослідженнями in vitro, натрію вальпроат може стимулювати реплікацію ВІЛ, проте при дослідженні мононуклеарів периферичної крові
ВІЛ-інфікованих пацієнтів не відзначено будь-якого мітогеноподібного вливу натрію вальпроату відносно індукції реплікації ВІЛ. Цей ефект не підтверджений у людини in vivo. Проте ці дані слід брати до уваги при визначенні вірусного навантаження у ВІЛ-позитивних пацієнтів.

Застосуванні під час вагітності та лактації.

Вагітність. Жінок дітородного віку необхідно докладно інформувати про важливість планування та моніторингу вагітності до початку лікування натрію вальпроатом.

Ризик, пов’язаний з епілепсією та проти епілептичними засобами загалом. У дітей, народжених матерями, хворими на епілепсію, які одержують будь-яке проти епілептичне лікування, загальний рівень вад розвитку у 2-3 рази перевищує рівень (приблизно 3%) вад розвитку, про які повідомляється, у загального населення. Хоча повідомляється про підвищене число дітей з вадами розвитку, народжених під час проти епілептичного лікування, відповідну роль лікування та існуючого захворювання у спричиненні вад розвитку формально не встановлено. Серед вад розвитку найчастіше зустрічаються розщеплення губи, серцево-судинні вади та вади нервової трубки.

Епідеміологічні дослідження припускають зв’язок між застосуванням проти епілептичних засобів та ризиком затримок розвитку. Підвищувати цей ризик можуть багато факторів, включаючи епілепсію у матері та генетичні фактори. Незважаючи на ці потенційні ризики, не слід вдаватися до раптового припинення проти епілептичної   терапії, оскільки це може призвести до початку нападів, що може мати серйозні наслідки для матері та дитини.

Ризик, пов’язаний з натрію вальпроатом. Вальпроєва кислота перетинає плаценту. Загальний ризик вад розвитку під час першого триместру є підвищеним, як і у випадку з застосуванням інших традиційних проти епілептичних засобів. Проте натрію вальпроат, вірогідно, переважно індукує аномалії закриття нервової трубки (такі, як менінгомієлоцелє або розщеплення хребта). Частота аномалій нервової трубки оцінюється як 1-2 %. Крім того, існують повідомлення про вальпроатний синдром   плоду. Цей синдром характеризується краніофаціальними аномаліями з можливим затриманням розвитку, що супроводжується або не супроводжується вадами розвитку основних органів. Існують припущення про генетичну схильність до вальпроатного синдрому плоду.

Той факт, що жінка планує вагітність, є підґрунтям для перегляду необхідності проти епілептичної терапії. Жінок дітородного віку слід інформувати про ризики та переваги проти епілептичного лікування під час вагітності.

Незважаючи на потенційні ризики, натрію вальпроат не слід відміняти без консультації спеціаліста, оскільки раптове припинення лікування або зниження дози можуть викликати тяжкі напади, які можуть бути небезпечними і для матері, і для плоду.

Якщо натрію вальпроат все ж таки призначають під час вагітності, його застосовують у найнижчих ефективних дозах, переважно у вигляді моно терапії. З метою уникнення високих пікових концентрацій в сироватці крові рекомендується ділити добову дозу на кілька прийомів та застосовувати форму з модифікованим вивільненням. Частота вад розвитку нервової трубки зростає зі збільшенням дози, особливо якщо добова доза перевищує 1000 мг.

Заміщення фолатом до та під час вагітності може знизити частоту виникнення дефектів нервової трубки у дітей жінок, які належіть до групи високого ризику. Жінкам слід рекомендувати регулярно застосовувати добавки фолієвої кислоти, якщо вони не застосовують контрацептивні засоби.

Для раннього виявлення тератогенних ефектів рекомендується пренатальний моніторинг (наприклад, ультразвукова діагностика та вимірювання альфа-фетпротеїну).

Ризики для новонароджених. У новонароджених, чиї матері одержували натрію вальпроат, дуже рідко відзначався геморагічний синдром, найтяжча форма якого могла призвести до смерті. Геморагічний синдром, ймовірно, пов’язаний з гіпофібринемією. Його слід відрізняти від зниження рівнів залежних від вітаміну К факторів зсідання крові, пов’язаного з проти епілептичними засобами, що індукують ферменти. Необхідно стежити за кількістю тромбоцитів, рівнями фібриногену та факторів коагуляції і проводити дослідження зсідання крові у новонароджених.

Годування груддю. Виділення натрію вальпроату з грудним молоком є низьким, концентрація становить 1-10% від рівня в сироватці крові матері. Клінічних ефектів відносно дітей, яких годують груддю, не відзначено. Годування груддю під час лікування натрію вальпроатом вважається безпечним.

Вплив на здатність керувати транспортом і працювати зі складними механізмами.

Натрію вальпроат може впливати на центральну нервову систему (наприклад, спричинити запаморочення), що може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з точними механізмами. Ці ефекти вірогідніші при високих дозах або при застосуванні одночасно з іншими препаратами, які впливають на центральну нервову систему (такими, як інші проти епілептичні засоби, бензодіазепіни та алкоголь).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Вплив інших лікарських засобів на метаболізм натрію вальпроату.

Карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та примідон знижують концентрації вальпроєвої кислоти у сироватці. Рекомендується проводити клінічне спостереження та відстеження концентрації препарату в сироватці, особливо на початку комбінованої терапії та при відміні препарату, що впливає на індукцію ферментів.

Фелбамат може підвищувати концентрації натрію вальпроату. Рекомендується проводити клінічне спостереження та відстеження концентрацій препарату в сироватці, особливо на початку комбінованої терапії.

Етосуксимід може помірно знижувати рівень натрію вальпроату в сироватці.

Флуоксетин може підвищувати рівень натрію вальпроату в сироватці.

Мефлохін, хлорохін. Мефлохін може знижувати рівні натрію вальпроату. Крім того, мефлохін та хлорохін можуть знижувати поріг судомної готовності. Супутнє застосування не рекомендується. Якщо комбінація є необхідною, потрібне ретельне спостереження.

Карбапенемові антибіотики можуть швидко знижувати рівні натрію вальпроату в сироватці. При супутньому застосуванні потрібне ретельне клінічне спостереження та визначення концентрацій препарату в сироватці.

Рифампін підвищує кліренс натрію вальпроату та знижує рівень натрію вальпроату в сироватці.

Еритроміцин та ізоніазид можуть підвищувати рівень натрію вальпроату в сироватці.

Ацетил саліцилова кислота при антипіретичних дозах може витісняти натрію вальпроат з місць зв’язування з білками плазми та інгібувати метаболізм натрію вальпроату.

Циметидин може підвищувати рівень натрію вальпроату в сироватці.

Вплив натрію вальпроату на метаболізм інших лікарських засобів. Ламотриджин. Натрію вальпроат інгібує метаболізм ламотриджину та збільшує період напів виведення, концентрації в сироватці та токсичність ламотриджину. Супутнє застосування не рекомендується. Якщо застосування комбінації є необхідним, слід застосовувати знижену дозу ламотриджину. Потрібне ретельне клінічне спостереження та відстеження концентрацій препарату в сироватці. Зокрема, слід відстежувати серйозні шкірні реакції та при їх виникненні негайно припинити застосування ламотриджину.

Карбамазепін. Натрію вальпроат може інгібувати метаболізм карабмазепіну та карбамазепіну-10, 11-епоксиду. Існують повідомлення про клінічну токсичність при застосуванні натрію вальпроату разом з карбамаземіном.

Фенітоїн. Натрію вальпроат витісняє фенітоїн з місць його зв’язування з білками, що значно підвищує концентрацію незв’язаного фенітоїну у сироватці та тканинах.   При довго тривалому застосуванні концентрація незв’язаного фенітоїну зазвичай повертається до початкового рівня. Крім того, натрію вальпроат може інгібувати метаболізм фенітоїну. При визначенні рівнів фенітоїну слід оцінювати незв’язану форму.

Фенобарбітал, примідон. Натрію вальпроат інгібує метаболізм фенобарбіталу та примідону. При виникненні седації або інших ознак інтоксикації барбітуратами дозу фенобарбіталу (або примідону) слід негайно знизити.

Фелбамат, етосуксимід. Натрію вальпроат може інгібувати метаболізм та спричинювати підвищення рівнів фелбамату та етосуксиміду в сироватці.

Зидовудин. Натрію вальпроат інгібує метаболізм зидовудину, що може призвести до підвищеної токсичності зидовудину.

Лоразепам, амітриптилін, нортриптилін. Натрію вальпроат інгібує метаболізм та підвищує концентрації в сироватці   лоразепаму, амітриптиліну та нортриптиліну.

Німодипін. Натрію вальпроат інгібує метаболізм німодипіну, що може спричинити артеріальну гіпотензію.

Інші. Рекомендується з обережністю застосовувати натрію вальпроат у комбінації з новими проти епілептичними засобами, чиї фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості можуть бути недостатньо визначеними. При супутньому застосуванні топірамату та натрію вальпроату може бути підвищеним ризик гіперамоніємії. Рекомендуються клінічне спостереження та вимірювання рівнів амонію в сироватці, особливо на початку комбінованої терапії та при виникненні е вокативних симптомів.

Натрію вальпроат може спричиняти тромбоцит опенію, недостатність функції тромбоцитів або знижені рівні фактора коагуляції. Це може підвищувати ризик геморагії, асоційованої з антикоагулянтами (такими, як варфарин) та препаратами, що інгібують агрегацію тромбоцитів (такими, як ацетил саліцилова кислота). Натрію вальпроат може також інгібувати метаболізм варфарину. При супутньому застосуванні з антикоагулянтами рекомендується регулярний моніторинг коагуляції крові.

Натрію вальпроат може потенціювати седативні ефекти інших лікарських засобів (таких, як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни).

Існують випадки стану абсансу при супутньому застосуванні клоназепаму та натрію вальпроату.

Потенційно гепатотоксичні лікарські та рослинні засоби і алкоголь можуть підвищити гепато токсичність натрію вальпроату.

Натрію вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивних засобів, оскільки він не має значного ензиміндукую чого потенціалу.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при кімнатній температурі (15–25 °C) в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 30 або 100 таблеток у флаконі з водопоглинаючою капсулою; в картонній коробці.

Виробник. Оріон Корпорейшн/Orion Corporation.

Адреса. Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Фармакодинамика. Натрия вальпроат является противоэпилептическим средством. В химическом отношении это жирная кислота с разветвленной цепью.
Механизм действия натрия вальпроата до конца не определен. Считается, что механизм действия препарата связан, прежде всего, с повышением концентрации ингибиторного нейромедиатора ГАМК в ЦНС. Кроме того, натрия вальпроат может непосредственно влиять на натриевые и калиевые каналы нейрональных мембран.
Фармакокинетика. После перорального применения натрия вальпроат превращается в желудке и тонком кишечнике в вальпроевую кислоту, которая быстро и практически полностью абсорбируется. Абсолютная биодоступность составляет 90–100%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови зависит от используемой лекарственной формы. После однократного приема таблеток Вальпроата Орион с модифицированным высвобождением время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 8,6±2,5 ч (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием пищи может снизить скорость, но не степень абсорбции.
Около 90–95% натрия вальпроата связывается с белками сыворотки крови (главным образом альбумином). Доля несвязанного вещества увеличивается у пожилых людей, пациентов с гипоальбуминемией, почечной или печеночной недостаточностью и при высоких концентрациях натрия вальпроата в сыворотке крови (более 80–85 мг/л). Объем распределения у взрослых составляет 0,1–0,2 л/кг. Высокое значение объема распределения (0,2–0,4 л/кг) отмечали у детей и подростков. Концентрация натрия вальпроата в СМЖ составляет в среднем 10% уровня в сыворотке крови, но могут быть заметны индивидуальные различия.
Натрия вальпроат метаболизируется главным образом в печени, выводится с мочой. Основная часть метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, оставшаяся метаболизируется путем β, ω и ω–1 окисления. Данных об автоиндукции нет, но другие препараты могут усиливать метаболизм путем индукции печеночных микросомальных ферментов. Плазматический клиренс у здоровых добровольцев составлял около 6–8 мл/кг/ч; у пациентов, принимающих препараты, индуцирующие печеночные ферменты, он выше (около 15–20 мл/кг/ч). Период полувыведения у здоровых добровольцев обычно достигал 12–16 ч; у пациентов, принимающих индуцирующие ферменты, составлял около 9 ч. Некоторые метаболиты (такие как 2-н-вальпроевая кислота) могут иметь противоэпилептический эффект, но их клиническое значение у человека пока полностью не установлено.

генерализованные эпилептические припадки, такие как тонико-клонические припадки (большие судорожные припадки), абсансы (малые припадки), миоклонические и атонические припадки. В качестве вспомогательного средства при лечении парциальных, фокальных припадков.

поскольку четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не продемонстрировано, дозу следует подбирать в зависимости от клинической реакции. Рекомендуется самая низкая доза, обеспечивающая достаточный контроль над припадками, особенно в период беременности. Иногда может быть целесообразным определение концентрации вещества в сыворотке крови, например, если пациент одновременно принимает лекарственные средства, влияющие на клиренс натрия вальпроата, или при появлении побочных эффектов. Терапевтическим считается диапазон концентраций в сыворотке крови 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л), но у многих пациентов достигается хорошая терапевтическая реакция при других концентрациях. Риск побочных эффектов возрастает, если концентрация натрия вальпроата в сыворотке крови (определенная до принятия первой дозы текущих суток) превышает 100 мг/л.
Вальпроат Орион в форме таблеток с модифицированным высвобождением следует принимать целыми, запивая достаточным количеством жидкости (например стаканом воды). Одновременный прием пищи может снизить скорость, но не степень абсорбции. Таблетки с модифицированным высвобождением назначают 1–2 раза в сутки. Большинство пациентов, которые ранее не принимали препараты в форме с модифицированным высвобождением, могут быть переведены непосредственно на препарат с модифицированным высвобождением и продолжать принимать прежнюю дозу.
Монотерапия
Взрослые. Начальная доза для взрослых — 600 мг в сутки с повышением дозы каждые 3–7 дней до тех пор, пока не прекратятся припадки. Обычная поддерживающая доза составляет 1000–2000 мг в сутки (20–30 мг/кг/сут). Максимальная доза составляет 2500 мг в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Концентрация несвязанного натрия вальпроата в сыворотке крови у пациентов пожилого возраста выше, чем у более молодых людей, но общая концентрация препарата не меняется. Дозу следует определять в зависимости от достигнутого терапевтического эффекта.
Дети с массой тела более 20 кг. Для детей с массой тела более 20 кг предлагается начальная доза 300 мг в сутки независимо от массы тела, затем дозу повышают на 100–200 мг каждые 3–7 дней до тех пор, пока не прекратятся припадки. Для точного подбора дозы следует использовать другую лекарственную форму натрия вальпроата. Обычная поддерживающая доза составляет 15–30 мг/кг/сут. Максимальная доза — 35 мг/кг/сут.
Пациенты с проявлениями печеночной или почечной недостаточности или гипоальбуминемией. У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью или гипоальбуминемией несвязанная часть натрия вальпроата в сыворотке крови увеличивается. Дозировка должна основываться на терапевтической реакции.
Комбинированная терапия
При переходе с другого лекарственного средства на таблетки Вальпроат Орион с модифицированным высвобождением или при добавлении препарата в форме таблеток с модифицированным высвобождением к ранее проводившемуся лечению дозу повышают постепенно до достижения оптимального уровня. В то же время дозу других лекарственных средств снижают и постепенно отменяют. Если необходимо применить другой противоэпилептический препарат, его вводят в схему лечения постепенно.

гиперчувствительность к натрия вальпроату или любому из компонентов препарата; хронический или острый гепатит; тяжелая дисфункция печени, особенно лекарственная (также и в анамнезе); тяжелая дисфункция поджелудочной железы; порфирия; склонность к кровотечениям.

побочные эффекты часто зависят от дозы и являются временными.
Частота побочных эффектов классифицирована следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100 и ≤1/10), иногда (1/1000 и ≤1/100), редко (1/10 000 и ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000, включая отдельные сообщения).

предупреждение. Применение противоэпилептического лекарственного средства в редких случаях приводит к новому приступу или развитию новых типов припадков у пациента.
Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое может привести к смерти. Наиболее высок риск у детей в возрасте до 3 лет с тяжелой формой эпилепсии. Это особенно относится к детям с умственной отсталостью, поражением головного мозга, генетически обусловленными дегенеративными или метаболическими заболеваниями или болезнями печени в анамнезе. Риск повышается у пациентов, принимающих одновременно и другие противоэпилептические препараты. При наличии одновременно гепатита и панкреатита возрастает риск летального исхода. В большинстве случаев гепатотоксичность отмечали в течение первых 6 мес лечения, обычно между 2-й и 12-й неделями. У детей старше 3 лет гепатотоксичность выявляют значительно реже, и риск ее снижается с возрастом.
До начала лечения следует провести тщательный сбор анамнеза и лабораторные исследования. Регулярно обследуют клиническое состояние пациента и следят за лабораторными показателями, особенно в течение первых 6 мес лечения.
Ранний диагноз гепатотоксичности основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе. Пациента и/или его семью необходимо проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении у него симптомов, свидетельствующих о гепатотоксичности:
общие симптомы и признаки (обычно появляются внезапно): например сонливость, астения, спутанность сознания, возбужденное состояние, анорексия, боль в животе, рвота, кровоточивость и отек;
рецидив эпилептических припадков, несмотря на соблюдение предписаний врача.
Если есть подозрение на гепатотоксичность, необходимо сразу же обследовать пациента и провести соответствующие лабораторные исследования. Поскольку параметры крови не во всех случаях отклоняются от нормы и уровни печеночных ферментов в отдельных случаях могут быть повышенными и при отсутствии нарушения функции печени, при оценке ситуации необходимо учитывать анамнез пациента и клиническую картину. Если есть подозрение на гепатотоксичность, применение натрия вальпроата следует немедленно прекратить.
Отмечены случаи острого панкреатита, которые могут приводить к смерти. Их могут отмечать независимо от возраста пациента или продолжительности лечения. Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно выявляют у маленьких детей и пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или принимающих несколько противоэпилептических препаратов. Сопутствующая печеночная недостаточность повышает риск смерти.
Пациент и/или его семья должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов панкреатита (таких как боль в животе, тошнота и рвота). При наличии симптомов, свидетельствующих о панкреатите, должно быть проведено медицинское обследование, включая определение уровня липазы и/или амилазы в сыворотке крови. При подозрении на панкреатит применение натрия вальпроата следует немедленно прекратить.
Предосторожности при использовании
Пациенты с установленным нарушением цикла образования мочевины или подозрением на него
Натрия вальпроат повышает риск гипераммониемии у пациентов с нарушением цикла образования мочевины. Применения натрия вальпроата такими пациентами следует избегать. Нарушение цикла образования мочевины следует исключить до начала лечения у пациентов, имеющих в анамнезе: 1) необъяснимую летаргию или кому, или повышение уровня аммония в сыворотке крови; 2) необъяснимые печеночно-желудочно-кишечные симптомы (анорексия, рвота, цитолиз); 3) наличие в семейном анамнезе смерти в новорожденном или детском возрасте. При наличии симптомов (таких как апатия, сонливость, рвота или гипотензия) или при повышении частоты припадков следует контролировать уровень аммиака и натрия вальпроата в сыворотке крови и при необходимости прекратить лечение или снизить дозу.
Лабораторный мониторинг
Кроме обычного лабораторного обследования, до начала лечения необходимо провести исследование функции печени и поджелудочной железы и свертываемости крови. Через 4 нед от начала лечения следует повторить лабораторные исследования, включая общий анализ крови с определением свертываемости крови и количества тромбоцитов, уровень аминотрансфераз, ЩФ, билирубина и амилазы. С целью контроля функции печени наиболее информативны исследования, отражающие синтез белка, особенно уровень протромбина. Следует наблюдать за изменением уровня фибриногена, других факторов коагуляции, билирубина и печеночных ферментов.
Если лабораторные параметры в норме или незначительно изменены и клиническое состояние пациента нормальное, других исследований не требуется. Рекомендуется оценивать клиническое состояние и лабораторные параметры каждые 1–2 мес в течение первых 6 мес лечения.
Если у пациентов с нормальным клиническим состоянием отмечено существенное отклонение от нормы лабораторных показателей, контрольные исследования повторяют 3 раза с интервалом не более 2 нед, а затем 1 раз в месяц в течение первых 6 мес лечения. При повышении уровня трансаминаз AлАT/AсАT в 3 раза выше нормы следует серьезно рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если у пациента не отмечают клинических симптомов. Если аномальные лабораторные показатели выявляют у пациента с клиническими симптомами, лечение следует прекратить немедленно.
По прошествии первых 6 мес рекомендуется проводить лабораторный мониторинг 2–3 раза в год. Если в течение нескольких лет применения натрия вальпроата отклонений от нормы показателей клинико-лабораторного обследования не отмечалось, контрольные лабораторные исследования можно проводить 1 раз в год.
Перед хирургическим вмешательством и в случае появления гематом или спонтанных кровотечений дополнительно проводят гематологическое обследование (общий анализ крови, включающий определение содержания тромбоцитов, а также время кровотечения и показатели свертываемости крови). Если уровень тромбоцитов при повторном определении ниже 100•10⁹/л или если выявляют кровотечение, рекомендуется снижение дозы натрия вальпроата. В случае сильного кровотечения или значительного снижения количества тромбоцитов следует рассмотреть возможность прекращения лечения.
Дети
У новорожденных и детей младше 3 лет следует тщательно оценить терапевтическую пользу относительно риска гепатотоксичности и панкреатита. В этой возрастной группе рекомендуется применение монотерапии. Особенно следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов, поскольку при этом повышается риск гепатотоксичности и кровотечения.
Увеличение массы тела
Вальпроат натрия часто вызывает увеличение массы тела, иногда значительное и прогрессирующее. Пациентов следует информировать об этом в начале лечения и прибегнуть к мерам, направленным на минимизацию этого.
Женщины и девушки
До начала лечения натрия вальпроатом женщинам репродуктивного возраста следует обратиться к специалисту, поскольку препарат является потенциально тератогенным для плода. Имеются данные о том, что натрия вальпроат повышает риск развития синдрома поликистоза яичников.
Пациенты с поражением костного мозга
Пациенты с поражением костного мозга должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Системная красная волчанка
Пациентам с симптомами, которые могут свидетельствовать о наличии системной красной волчанки, данное лекарственное средство назначают с осторожностью.
Пациенты с подозрением на кетоацидоз
Поскольку натрия вальпроат выводится с мочой частично в форме кетонов, он может обусловить псевдоположительные результаты при исследовании мочи на наличие ацетона.
Почечная недостаточность
Следует учитывать возможность повышения концентрации несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушением функции почек и соответственно снижать дозу.
ВИЧ-инфицированные пациенты
Согласно некоторым исследованиям in vitro, натрия вальпроат может стимулировать репликацию ВИЧ, однако при изучении мононуклеаров периферической крови ВИЧ-инфицированных пациентов не отмечено какого-либо митогеноподобного влияния натрия вальпроата в отношении индукции репликации ВИЧ. Этот эффект не подтвержден у человека in vivo. Однако эти данные следует принимать во внимание при определении вирусной нагрузки у ВИЧ-положительных пациентов.
Применение в период беременности и кормления грудью
Женщин репродуктивного возраста необходимо подробно информировать о важности планирования и мониторинга беременности до начала лечения натрия вальпроатом.
Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом
У детей, рожденных матерями с эпилепсией, принимающими какие-либо противоэпилептические препараты, общий уровень пороков развития примерно в 2–3 раза (около 3%) выше, чем в целом в популяции. Несмотря на установленный факт повышенной частоты пороков развития у детей, рожденных матерью, получающей противоэпилептическую терапию, соответствующая роль препаратов и самой болезни в возникновении пороков развития формально не установлена. Наиболее часто встречающимися пороками развития являются заячья губа, пороки развития сердечно-сосудистой системы и нервной трубки.
Эпидемиологические исследования допускают связь между приемом противоэпилептических препаратов in vitro и риском задержки развития. Повышать этот риск могут многие факторы, включая эпилепсию матери и генетические факторы. Несмотря на этот потенциальный риск, лечение эпилепсии нельзя прерывать внезапно, поскольку это может вызвать появление припадков, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с применением натрия вальпроата
Вальпроевая кислота проникает через плаценту. Общий риск пороков развития в I триместр беременности повышен, как и в случае с применением других традиционных противоэпилептических средств. Натрия вальпроат, по всей видимости, преимущественно вызывает дефекты, связанные с заращением нервной трубки (такие как менингомиелоцеле или расщелина позвоночника). Частота аномалий развития нервной трубки оценивается как 1–2%. Кроме того, отмечали вальпроатный синдром плода. Этот синдром характеризуется черепно-лицевыми аномалиями и потенциальной задержкой развития. Он также может включать серьезные пороки развития органов. Предполагается генетическая природа подверженности плодному вальпроатному синдрому.
Тот факт, что женщина планирует беременность, является основанием для пересмотра необходимости противоэпилептической терапии. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о риске и преимуществах применения противоэпилептического лечения в течение беременности.
Несмотря на потенциальный риск, натрия вальпроат не следует отменять без консультации специалиста, поскольку резкое прекращение лечения или снижение дозы могут вызвать тяжелые припадки, которые могут быть опасны и для матери, и для плода.
Если натрия вальпроат все же назначают в период беременности, его используют в самых низких эффективных дозах, преимущественно в виде монотерапии. Для избежания высоких максимальных концентраций в сыворотке крови рекомендуется деление суточной дозы на несколько приемов и использование формы с модифицированным высвобождением. Частота пороков развития нервной трубки возрастает с повышением дозы, особенно при превышении суточной дозы 1000 мг.
Применение фолатов до и в период беременности может снизить частоту пороков развития нервной трубки детей у женщин с высоким риском. Женщин, не пользующихся средствами контрацепции, следует информировать о целесообразности приема фолиевой кислоты.
Для раннего выявления тератогенных эффектов рекомендуется пренатальный мониторинг (например ультразвуковое исследование и определение альфа-фетопротеина).
Риск для новорожденных
У новорожденных детей, матери которых получали натрия вальпроат, очень редко отмечали геморрагический синдром, наиболее тяжелая форма которого могла приводить к смерти. Геморрагический синдром, вероятно, связан с гипофибринемией. Его следует отличать от снижения уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови, связанного с индуцирующими ферменты противоэпилептическими средствами. Необходимо следить за количеством тромбоцитов, уровнем фибриногена и факторов коагуляции и проводить исследование свертываемости крови у новорожденных.
Период кормления грудью
Выделение натрия вальпроата с грудным молоком низкое, концентрация составляет 1–10% уровня в сыворотке крови матери. Клинические эффекты в отношении влияния на находящихся на грудном вскармливании детей не отмечены. Кормление грудью при применении натрия вальпроата матерью считается безопасным.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами
Натрия вальпроат может воздействовать на ЦНС (например вызывать головокружение), что может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Эти эффекты более вероятны при высоких дозах или при использовании одновременно с другими препаратами, влияющими на ЦНС (такими как другие противоэпилептические средства, бензодиазепины и алкоголь).

воздействие других лекарственных средств на метаболизм натрия вальпроата. Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон снижают концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Рекомендуется проводить клиническое наблюдение и контроль концентрации препарата в сыворотке крови, особенно в начале комбинированной терапии и при отмене препарата, который вызывает индукцию ферментов.
Фелбамат может повышать концентрацию натрия вальпроата. Рекомендуется проводить клиническое наблюдение и контроль концентрации препарата в сыворотке крови, особенно в начале комбинированной терапии.
Этосуксимид может умеренно снижать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.
Флуоксетин может повышать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.
Мефлохин может снижать уровень натрия вальпроата. Кроме того, мефлохин и хлорохин могут снижать порог судорожной готовности, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Если комбинация является необходимой, следует проводить тщательное наблюдение.
Карбапенемовые антибиотики могут быстро снижать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови. При одновременном применении требуется тщательное клиническое наблюдение и определение концентрации препарата в сыворотке крови.
Рифампин повышает клиренс натрия вальпроата и снижает уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.
Эритромицин и изониазид могут повышать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.
Ацетилсалициловая кислота, назначаемая в антипиретических целях и соответствующей дозировке, может вытеснять натрия вальпроат из мест связывания с белками плазмы крови и ингибировать метаболизм натрия вальпроата.
Циметидин может повышать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.
Воздействие натрия вальпроата на метаболизм других лекарственных средств
Ламотриджин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина и увеличивает период полувыведения, концентрацию в сыворотке крови и его токсичность, поэтому их сочетанное применение не рекомендуется. Если применение комбинации является необходимым, то следует применять сниженную дозу ламотриджина. Необходимо тщательное клиническое наблюдение и контроль концентрации препарата в сыворотке крови. В частности, следует учитывать вероятность появления серьезных кожных реакций и при их возникновении немедленно прекратить применение ламотриджина.
Карбамазепин. Натрия вальпроат может ингибировать метаболизм карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида. Есть сообщения о клинической токсичности при применении натрия вальпроата сочетанно с карбамазепином.
Фенитоин. Натрия вальпроат вытесняет фенитоин из мест его связывания с белками, что значительно повышает концентрацию несвязанного фенитоина в сыворотке крови и тканях. При длительном применении концентрация несвязанного фенитоина обычно возвращается к начальному уровню. Кроме того, натрия вальпроат может ингибировать метаболизм фенитоина. При определении уровня фенитоина следует оценивать несвязанную форму.
Фенобарбитал, примидон. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм фенобарбитала и примидона. При возникновении седативного эффекта или других симптомов интоксикации барбитуратами дозу фенобарбитала (или примидона) следует немедленно снизить.
Фелбамат, этосуксимид. Натрия вальпроат может ингибировать метаболизм фелбамата и этосуксимида и таким образом повысить их уровень в сыворотке крови.
Зидовудин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм зидовудина, что может привести к повышенной токсичности последнего.
Лоразепам, амитриптиллин, нортриптиллин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм и повышает уровень в сыворотке крови лоразепама, амитриптиллина и нортриптиллина.
Нимодипин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм нимодипина, что может вызвать гипотензию.
Прочие. Рекомендуется с осторожностью использовать натрия вальпроат в комбинации с новыми противоэпилептическими препаратами, фармакодинамические и фармакокинетические свойства которых могут быть еще недостаточно изучены. При одновременном применении топирамата и натрия вальпроата риск гипераммониемии или энцефалопатии может повыситься. Необходимо контролировать клиническое состояние пациента и уровень аммония в сыворотке крови, особенно в начале комбинированного лечения и при возникновении эвокативных симптомов.
Натрия вальпроат может вызвать тромбоцитопению, нарушение функции тромбоцитов или снизить уровень факторов свертывания крови, что, в свою очередь, может повысить риск кровотечения, связанного с применением антикоагулянтов (таких как варфарин) и препаратов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов (таких как ацетилсалициловая кислота). Натрия вальпроат также может ингибировать метаболизм варфарина. При одновременном применении с антикоагулянтами рекомендуется регулярный мониторинг свертываемости крови.
Натрия вальпроат потенцирует седативный эффект других лекарственных средств (нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины).
Отмечали случаи абсанса при одновременном применении клоназепама и натрия вальпроата.
Потенциально гепатотоксичные лекарственные средства и лекарственные растения, а также алкоголь могут усилить гепатотоксичность натрия вальпроата.
Натрия вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов, поскольку не обладает существенным энзиминдуцирующим потенциалом.

Симптомы: при передозировке наиболее распространенными симптомами являются сонливость, летаргия, тошнота, рвота, головокружение и тахикардия, развитие комы, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, тромбоцитопения и лейкопения, артериальная гипотензия, судороги, гипогликемия, повышение внутричерепного давления и электролитные нарушения.
Лечение: специфического антидота нет. Лечение симптоматическое: многократный прием активированного угля и другие меры, снижающие абсорбцию. Необходим мониторинг жизненно важных функций, при необходимости проведение поддерживающих мероприятий. При передозировке успешно использовали гемодиализ. Иногда целесообразно в/в применение налоксона.

при комнатной температуре 15–25 °C.