Вазилип - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВАЗИЛІП^®

(VASILIP^®)

Склад:

діюча речовина: симвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг або 20 мг симвастатину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, бутилгідроксіанізол (Е 320), кислота лимонна безводна, кислота аскорбінова, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза, тальк, пропіленгліколь, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, злегка двоопуклі, білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТX С10А А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Після перорального прийому симвастатин із неактивного лактону гідролізується у печінці до відповідної активної бета-гідроксикислотної форми, яка має потужну активність у гальмуванні ГМГ-КоА-редуктази (3-гідроксі-3-метил-глутарил коензим А редуктази). Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА на мевалонат (початкова і лімітувальна стадія біосинтезу холестерину).

Підтверджено, що симвастатин знижує як нормальні, так і підвищені концентрації ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюються з ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і переважно катаболізуються високоспорідненими рецепторами ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту симвастатину може бути пов’язаний як зі зниженням концентрації холестерину ЛПДНЩ (Х-ЛПДНЩ), так і з індукцією рецепторів ЛПНЩ, що призводить до скорочення продукування та підвищення катаболізму холестерину ЛПНЩ     (Х-ЛПНЩ). Також при застосуванні симвастатину істотно знижується рівень аполіпопротеїну B. Крім того, симвастатин помірно збільшує рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (Х-ЛПВЩ) і знижує рівень тригліцеридів у плазмі крові. У результаті цих змін зменшуються співвідношення загального холестерину до Х-ЛПВЩ і Х-ЛПНЩ до Х-ЛПВЩ.

Ішеміча хвороба серця (ІХС)

За даними дослідження лікування симвастатином у дозі 40 мг на добу порівняно з плацебо значно зменшує летальність з різних причин у пацієнтів, у зв’язку зі зменшенням летальності від інфаркту міокарда. Зниження летальності від несудинних захворювань не досягало статистичної значущості. Також симвастатин зменшує ризик великих коронарних нападів (складений кінцевий показник із нелетального інфаркту міокарда та летальності від ІХС). Симвастатин зменшує потребу у проходженні процедури реваскуляції коронарних артерій (у тому числі аортокоронарне шунтування або транслюмінальна коронарна ангіопластика) та процедури реваскуляції периферичних та некоронарних судин.

Симвастатин зменшує ризик виникнення інсульту, ішемічного інсульту. Крім того, у підгрупі пацієнтів із цукровим діабетом симвастатин зменшує ризик розвитку макроваскулярних ускладнень, а отже необхідність процедури реваскуляції периферичних судин (хірургія чи ангіопластика), ампутації нижніх кінцівок, а також знижує ризик виникнення виразок на ногах. Пропорційне зниження частоти подій було однаковим у кожній підгрупі пацієнтів: без коронарних захворювань але із серцево-судинними захворюваннями чи периферичними захворюваннями судин, чоловіків та жінок у віці до або після 70 років, з наявністю або відсутністю гіпертензії на початку досліджень, зокрема з рівнем холестерину ЛПНЩ нижче   3 ммоль/л.

За даними дослідження симвастатин зменшує ризик летального наслідку. Симвастатин також зменшує ризик випадків великих коронарних нападів. Крім того, симвастатин значно знижує ризик летальних та нелетальних випадків серцево-судинних захворювань (інсульт та транзиторна ішемічна атака). Немає статично значущої відмінності між групами у разі летального наслідку не від серцево-судинних захворювань.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована гіперліпідемія.

За даними дослідження, де порівнювали ефективність та безпечність симвастатину, у пацієнтів із гіперхолестеринемією спостерігалося зниження ЛПНЩ, із комбінованою (змішаною) формою гіперліпідемії спостерігалося зниження тригліцеридів та збільшення ЛПВЩ.

Фармакокінетика.

Симвастатин – неактивний лактон, in vivo легко гідролізується, утворюючи бета-гідроксікислотний потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці; швидкість гідролізу у плазмі крові людини є дуже низькою.

Абсорбція

Симвастатин добре всмоктується і піддається екстенсивній екстракції у печінці при первинному проходженні. Екстрагування у печінці залежить від печінкового кровотоку. Печінка є основним місцем дії активної форми. Після перорального прийому симвастатину наявність бета-гідроксікислоти у системному кругообігу становить менше 5 % дози. Максимальна концентрація активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через  1-2 години після прийому симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію препарату.

Фармакокінетичні дослідження прийому однієї або кількох доз симвастатину показали, що після багаторазового прийому препарату не відбувається накопичення лікарського засобу.

Розподіл

Зв’язування симвастатину та його активних метаболітів з білками плазми крові становить ≥ 95 %.

Виведення

Симвастатин є субстратом CYP3A4. Основними метаболітами симвастатину у плазмі крові людини є бета-гідроксікислота та 4 додаткові активні метаболіти. Після перорального прийому симвастатину, міченого радіоактивним ізотопом, 13 % препарату виводиться із сечею і 60 % з фекаліями протягом 96 годин. Речовина, знайдена у фекаліях, являє собою частину адсорбованого лікарського засобу, що виводиться з жовчю, та частину препарату, що не абсорбувалась. Після внутрішньовенного введення метаболіту бета-гідроксікислоти його період напіврозпаду становить 1,9 години. У середньому лише 0,3 % внутрішньовенної дози виводиться із сечею у формі інгібіторів.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гіперхолестеринемія

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою.

Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ліпідів низької щільності), якщо такі методи лікування не є достатніми.

Серцево-судинна профілактика

Зниження серцево-судинної летальності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або  підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до симвастатину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Захворювання печінки у гострій стадії або стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові невідомого ґенезу.

Супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.

Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії вивчали лише у дорослих.

Фармакодинамічні взаємодії

Взаємодія з гіполіпідемічними лікарськими засобами, що можуть спричинити міопатію

Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з фібратами і ніацином (нікотинова кислота) ≥ 1 г/добу. Окрім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до збільшення рівня симвастатину у плазмі крові. Немає жодного доказу, що при одночасному застосуванні симвастатину і фенофібрату ризик розвитку міопатії вищий, ніж при застосуванні цих препаратів окремо. Щодо інших фібратів немає належних даних з фармаконагляду і фармакокінетики. У поодиноких випадках виникнення міопатії/рабдоміолізу асоціюється із сумісним застосуванням симвастатину та ліпідознижувальної дози ≥ 1 г/добу ніацину.

Фармакокінетичні взаємодії

Рекомендації для застосування засобів, що вступають у взаємодію, наведено у таблиці нижче.

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані зі зростанням ризику міопатії/рабдоміолізу
Речовини, що вступають у взаємодію	Рекомендації
Потужні інгібітори CYP3A4: ітраконазол кетоконазол позаконазол вориконазол еритроміцин кларитроміцин телітроміцин інгібітори протеази ВІЛ (нелфінавір) боцепревір телапревір нефазодон циклоспорин даназол гемфіброзил	протипоказане застосування разом із симвастатином
Інші фібрати (за винятком фенофібрату)	не перевищувати щоденної дози 10 мг симвастатину
Аміодарон амлодипін верапаміл дилтіазем	не перевищувати 20 мг симвастатину на добу
Фузидинова кислота	не рекомендується із симвастатином
Грейпфрутовий сік	рекомендовано уникати вживання

Вплив інших лікарських засобів на симвастатин

Взаємодії з участю CYP3A4

Симвастатин є субстратом цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 підвищують ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу внаслідок зростання концентрації ГМГ-КоА-редуктази у плазмі під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір та нефазодон. Супутній прийом ітраконазолу призводить до зростання експозиції симвастатинової кислоти (активного метаболіту бета-гідроксікислоти) більш ніж у 10 разів, телітроміцину – більш ніж у 11 разів.

Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ (нелфінавір), боцепревіром, телапревіром еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом протипоказана (див. розділ «Протипоказання»). Якщо лікування потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC в 5 разів або більше) неможливо уникнути, терапію симвастатином потрібно припинити на час проведення курсу лікування. Застосування симвастатину з деякими іншими менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом і дилтіаземом – слід проводити з обережністю.

Флюконазол

Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, що асоціювався з супутнім прийомом симвастатину та флюконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному застосуванні циклоспорину з симвастатином; тому таке застосування протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії не повністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC симвастатину відбувається насамперед через пригнічення CYP3A4.

Даназол

Через ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу, що збільшується при супутньому застосуванні даназолу з симвастатином, таке застосування протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Гемфіброзил

Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти у 1,9 раза, можливо, через гальмування каскаду реакцій глюкуронідації. Супутнє застосування з гемфіброзилом протипоказане.

Аміодарон

Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому симвастатину з аміодароном (див. розділ «Особливості застосування»). У ході клінічного дослідження про міопатію повідомили 6 % пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з аміодароном.

Блокатори кальцієвих каналів

Верапаміл

Ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу збільшується при супутньому застосуванні верапамілу з симвастатином у дозі 40 мг або 80 мг.

Фармакокінетичні дослідження показали, що одночасне застосування верапамілу призводить до збільшення експозиції симвастатинової кислоти в 2,3 раза, насамперед через пригнічення CYP3A4. Таким чином, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з верапамілом.

Дилтіазем

Ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу збільшується при супутньому застосуванні дилтіазему та симвастатину у дозі 80 мг. Ризик розвитку міопатії у пацієнтів, які приймають симвастатин у дозі 40 мг та дилтіазем, не збільшувався. У фармакокінетичному дослідженні супутній прийом дилтіазему спричиняв зростання експозиції симвастатинової кислоти у 2,7 раза, насамперед через пригнічення CYP3A4. Таким чином, для пацієнтів, які отримують супутнє лікування дилтіаземом, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Амлодипін

Пацієнти, які приймають амлодипін супутньо з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У фармакокінетичному дослідженні супутній прийом амлодипіну спричиняв зростання експозиції симвастатинової кислоти у 1,6 раза.

Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з амлодипіном.

Помірні інгібітори CYP3A4

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії (див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацин (нікотинова кислота)

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом ліпідомодифікувальних доз (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом однократно дози 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з симвастатином 20 мг призвів до помірного підвищення AUC симвастатину і симвастатинової кислоти та концентрацій C_max симвастатинової кислоти у плазмі крові.

Фузидинова кислота

Імовірність розвитку міопатії підвищуватись при супутньому призначенні фузидинової кислоти зі статинами, у тому числі симвастатином. Супутній прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Механізм такої взаємодії  на цей час невідомий. При застосуванні симвастатину повідомлялося про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу (включаючи летальні випадки). Якщо вважається за необхідне застосування фузидинової кислоти, лікування симвастатином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»).

Грейпфрутовий сік

Сік грейпфрута містить компоненти, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити концентрацію у плазмі крові препаратів, які метаболізуються під впливом CYP3A4. Збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після вживання 250 мл соку на добу є мінімальним (становить приблизно 13 % інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові і вимірюється площею під кривою «концентрація–час») і не має клінічного значення. Проте споживання великого об’єму соку значно підвищує рівень інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові, у зв’язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз»).

Колхіцин

При супутньому прийомі колхіцину та симвастатину у хворих на ниркову недостатність спостерігалися випадки виникнення міопатії та рабдоміолізу. За пацієнтами, які приймають таку комбінацію ліків, рекомендується ретельно наглядати.

Рифампіцин

Оскільки рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4, у пацієнтів, які довгий час його приймають (наприклад, терапія туберкульозу) може виникнути втрата ефективності симвастатину. У фармакокінетичному дослідженні у здорових волонтерів AUC симвастатинової кислоти зменшилась на 93 % при супутньому прийомі з рифампіцином.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Симвастатин не має пригнічувальної дії на цитохром P450 3A4. Таким чином очікується, що симвастатин не впливатиме на плазмові концентрації речовин, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450 3A4.

Оральні антикоагулянти

У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові волонтери, в іншому – хворі на гіперхолестеринемію, було встановлено, що симвастатин у дозі 20-40 мг/добу помірно посилює дію кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, виражений згідно з міжнародним нормалізованим відношенням (МНВ), збільшився з базового значення 1,7 до    1,8 у здорових добровольців і з 2,6 до 3,4 у пацієнтів. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення МНВ. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, до початку лікування симвастатином необхідно визначити протромбіновий час, а потім досліджувати його протягом початкового періоду лікування з метою виявлення можливих істотних змін протромбінового часу. Після підтвердження стабільності протромбінового часу дослідження проводять через інтервали, рекомендовані для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо дозу симвастатину змінено або його прийом припинено, необхідно знову підтвердити стабільність протромбінового часу. Лікування симвастатином не пов’язувалося з виникненням кровотеч або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянтів.

Особливості застосування.

Міопатія/рабдоміоліз

Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або загальної слабкості, та супроводжується зростанням активності креатинфосфокінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми. Міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу, що іноді супроводжується гострою нирковою недостатністю, зумовленою міоглобінурією. Ризик міопатії збільшується за рахунок підвищення інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату.

Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію іншими статинами з подібною ефективністю щодо зниження холестерину ЛПНЩ. Тому дозу препарату 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту від лікування нижчими дозами, коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібна супутня терапія, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або інший статин з меншим потенціалом взаємодії з лікарськими засобами (див. нижче «Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу», див. розділи «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вимірювання креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або при наявності будь-якої іншої причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення результатів. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням

Усіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-яких м'язових болів неясного характеру або м'язової слабкості.

Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів з факторами ризику розвитку рабдоміолізу. Рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування в таких випадках:

• літній вік (вік ≥ 65 років) пацієнта;

• жіноча стать;

• порушення функції нирок;

• неконтрольований гіпотиреоз;

• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язів;

• наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої статином або фібратом;

• зловживання спиртним.

У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м’язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно розпочинати з обережністю.

При значному початковому підвищенні рівнів креатинкінази (більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) лікування не слід розпочинати.

Під час лікування

При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні, у разі відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищені (більш ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази менше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.

Якщо симптоми зникли та рівні креатинкінази повернулися до норми, слід розглянути доцільність повторного прийому того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем.

Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання вибірних великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.

Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу

1. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину. Комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4, ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном протипоказано (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час приймання цих препаратів (та розглянути варіант застосування альтернативного статину). Крім того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати вживання грейпфрутового соку разом із симвастатином.

2. Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може спричинити міопатію.

3. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Симвастатин не слід приймати одночасно з фузидиновою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам, для яких застосування системної фузидинової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи у нього слабкості або болю у м’язах. Терапію статином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, супутній прийом симвастатину та фузидинової кислоти можливий, але під ретельним медичним спостереженням.  

4. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, мають підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC у 2-5 разів) може потребуватися коригування дози симвастатину. Для застосування разом з окремими помірними інгібіторами CYP3A4, наприклад дилтіаземом, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

5. Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти); кожен із цих препаратів може спричинити міопатію.

Лікарі, які призначають комбіновану терапію симвастатином та ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь та ризики і ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи болю або слабкості в м’язах, зокрема протягом перших місяців терапії та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.

6. Слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зокрема дозами 40 мг або вище) супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азійського походження, які приймають симвастатин супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин.

Вплив на печінку

У клінічних дослідженнях у деяких дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми). При відміні препарату активність трансаміназ зазвичай поступово повертається до початкового рівня. Перед початком лікування, а потім – відповідно до  клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. У пацієнтів, для яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, функціональні печінкові проби потрібно проводити до початку титрування, потім через           3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз у півроку) протягом  усього першого року лікування. Особливу увагу варто приділяти пацієнтам, у яких підвищений рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід проводити на початку лікування, а надалі – частіше, ніж зазвичай. У випадках, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази від верхньої межі норми, препарат потрібно відмінити. Слід зауважити, що аланінамінотрансфераза може виходити з м’язової тканини, тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на міопатію (див. вище «Міопатія/рабдоміоліз»). Рідко повідомлялося про летальну та нелетальну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову розпочинати прийом препарату. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають спиртним.

При лікуванні симвастатином, як і іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (менше як у 3 рази вище верхньої межі норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися жодними симптомами та не вимагали скасування терапії.

Цукровий діабет

Деякі дані вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові, у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над цим ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Потрібно проводити моніторинг стану пацієнтів з ризиком (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія), як клінічний, так і біохімічний, відповідно до національних настанов.

Інтерстиціальне захворювання легень

Виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень спостерігалися після прийому деяких статинів, особливо при довготривалому прийомі. Характерними ознаками інтерстиціального захворювання легень можуть бути диспное, непродуктивний кашель, погіршення здоров’я в цілому (втома, втрата маси тіла та лихоманка). У разі підозри на розвиток у пацієнта інтерстиціального захворювання легень лікування статинами слід припинити.

Офтальмологічне обстеження

При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на даний час дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування особам літнього віку

Ефективність застосування симвастатину для хворих віком від 65 років під час контрольованих клінічних досліджень оцінювалася відносно зниження рівнів загального холестерину та холестерину ЛПНЩ і виявилась такою ж, як і у загальній популяції. Збільшення частоти побічних ефектів не відзначено.

Особливі застереження щодо допоміжних речовин

Оскільки препарат містить лактозу, це необхідно враховувати при застосуванні хворим зі спадковою непереносимістю лактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування симвастатину вагітним жінкам протипоказане.

Жодних контрольованих клінічних досліджень з участю вагітних жінок не проводили, безпека застосування наразі не встановлена. Є рідкісні повідомлення про вродженні аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.

Хоча немає жодних доказів, що частота випадків вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які приймають симвастатин чи інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, відрізняється від загальної частоти, лікування матері симвастатином може зменшити рівень мевалонату, що є прекурсором у синтезі холестерину у плода.

Атеросклероз – це хронічний процес. Відмова від гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності не повинна значно впливати на результати довготривалого лікування первинної холестеринемії. Тому симвастатин не слід застосовувати вагітним жінкам та жінкам, які намагаються завагітніти чи підозрюють, що вони вагітні.

Прийом симвастатину слід призупинити на весь термін вагітності або до того часу, поки не буде підтвердження, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Застосування симвастатину жінкам у період годування груддю протипоказане.

Невідомо, чи проникає симвастатин або його метаболіти у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів проникає у грудне молоко і є можливість виникнення серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають симвастатин, слід припинити годування груддю. (див. розділ  «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення та судоми, слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Добові дози Вазиліпу^® – від 5 мг (застосовувати лікарську форму з відповідним дозуванням) до 80 мг перорально 1 раз на добу ввечері. Підбір дози Вазиліпу^® слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози 80 мг, що приймається один раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли мети лікування за допомогою нижчих доз, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Гіперхолестеринемія

Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування препаратом.

Звичайно початкова доза становить 10-20 мг на добу, яку приймати одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше як на 45 %) зниження рівня Х-ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг 1 раз на добу ввечері. Підбір доз, у разі необхідності, потрібно здійснювати, як викладено вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Рекомендована початкова доза Вазиліпу^® − 40 мг на добу одноразово ввечері. Препарат слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.

Серцево-судинна профілактика

Звичайна доза Вазиліпу^® для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із дієтою та фізкультурою. Підбір доз, у разі необхідності, потрібно здійснювати, як викладено вище.

Супутня терапія

Вазиліп^® ефективний у вигляді монотерапії, а також у поєднанні із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або не менш як за 2 години до, або не менш як через 4 години після прийому секвестранту жовчних кислот.  

Для пацієнтів, які приймають Вазиліп^® одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза препарату не повинна перевищувати 10 мг/добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза Вазиліпу^® не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування при нирковій недостатності

Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування.

Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу і, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.

Застосування пацієнтам літнього віку

Немає потреби в корегуванні дози.

Застосування дітям та підліткам (10-17 років)

Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії Таннера ІІ і старші та дівчата, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином.

Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування у педіатрії (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»). Підбір дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше.

Досвід застосування препарату дітям препубертатного віку обмежений.

Діти.

Оцінювалась безпека та ефективність симвастатину для підлітків-дівчат, у яких щонайменше 1 рік тому почалися менструації, та хлопчиків віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, які приймали симвастатин, був подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози більше 40 мг не досліджували у цій групі пацієнтів. У дослідженні не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток підлітків, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні ефекти»).

Дівчата мають бути проінформовані щодо необхідності контрацепції при застосуванні симвастатину.

Застосування симвастатину не досліджували у пацієнтів віком до 10 років, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

Вплив довготривалого застосування на фізичний, інтелектуальний та статевий розвиток невідомий.

Передозування.

На цей час відомо про кілька випадків передозування, максимальна прийнята доза становила 3,6 г; при цьому у жодного з пацієнтів не виявлено специфічних симптомів. Усі пацієнти одужали без ускладнень. У разі передозування необхідно проводити симптоматичні і підтримуючі заходи, оскільки специфічного лікування немає.

Побічні реакції.

З боку крові та лімфатичної системи:

анемія.

З боку психіки:

безсоння;

депресія.

З боку нервової системи:

головний біль, парестезія, запаморочення, периферична нейропатія;

погіршення пам’яті.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:

інтерстиціальна хвороба легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту:

запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання;

панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

гепатит/жовтяниця;

летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

висипання, свербіж, алопеція.

З боку кістково-м’язової системи:

міопатія (включаючи міозити), рабдоміоліз з нирковою недостатністю або без неї, міалгія, м’язові спазми, судоми, міозити, поліміозити;

тендіопатія, іноді ускладнена розривами.

З боку статевих органів та молочної залози:

еректильна дисфункція.

Загальні розлади та порушення у місці введення:

астенія.

Повідомлялося про випадки вираженого синдрому гіперчутливості, що включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, синдром на зразок вовчака, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), артрит і артралгія, кропив’янка, фотосенсибілізація, гарячка, припливи, задишка та нездужання.

Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень:

збільшення рівня трансаміназ у сироватці крові (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, γ‑глутамілтранспептидази), підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня сироваткової креатинкінази.

При прийомі статинів, включаючи Вазиліп®, повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки в стані натще.

Були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому випадки були несерйозними та оборотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.

Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів.

Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися після прийому деяких статинів:

• порушення сну, у тому числі безсоння та нічні жахи;

• статева дисфункція;

• цукровий діабет: частота залежить від наявності/відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м² , підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія в історії хвороби).

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки по 10 мг: по 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4 блістери у картонній коробці;

Таблетки по 20 мг: по 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4, або по 12 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 10 мг, № 14, № 28

Симвастатин

10 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид.

№  UA/3792/01/01 от 29.10.2010 до 29.10.2015

табл. п/плен. оболочкой 20 мг, № 14, № 28

Симвастатин

20 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид.

№  UA/3792/01/02 от 29.10.2010 до 29.10.2015

табл. п/плен. оболочкой 40 мг, № 14, № 28

Симвастатин

40 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид.

№ UA/3792/01/04 от 22.07.2008 до 22.07.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Симвастатин — это неактивный лактон, который гидролизуется в β-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Редуктаза катализирует одну из ранних стадий биосинтеза ХС, а именно: преобразование ГМГ-КоА-редуктазы в мевалонат.
Симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации ХС ЛПНП в плазме крови. ХС ЛПНП образуется из ХС ЛПОНП и распадается, главным образом, благодаря рецептору высокого сродства к ЛПНП. Механизм эффекта снижения ЛПНП симвастатином может включать как снижение концентрации ХС ЛПОНП, так и стимулирование рецептора ЛПНП, приводя к снижению синтеза и повышению распада ХС ЛПНП. Симвастатин также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, умеренно повышает концентрацию ХС ЛПВП и уменьшает концентрацию ТГ в плазме крови. В результате этих эффектов симвастатина соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП уменьшаются.
Фармакокинетика. Симвастатин — это неактивный лактон, который гидролизуется in vivo в активную β-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз, в основном, происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая.
Абсорбция
Симвастатин хорошо всасывается и подвергается пресистемному метаболизму в печени. Превращение в печени зависит от кровообращения в печени. Печень — это основное место действия активной формы. Выявлено, что при пероральном приеме биодоступность симвастатина составляет <5% дозы. C_max активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч после перорального приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. В исследованиях однократного и многократного приема симвастатина выявлено, что накопления препарата при многократном приеме не происходит.
Распределение
Связывание симвастатина и его основного активного метаболита с белками плазмы крови составляет >95%.
Выведение
Симвастатин — это субстрат CYP 3A4. Основными метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются β-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После перорального приема радиоактивного симвастатина мужчиной 13% радиоактивности было выведено с мочой и 60% с калом на протяжении 96 ч. Количество, выведенное с калом — эквивалент препарата, который абсорбировался и выделился с желчью. После в/в инъекции β-гидроксикислого метаболита, его средний T_½ составляет 1,9 ч. В среднем только 0,3% дозы при в/в введении выводилось с мочой в виде активных метаболитов.

ПОКАЗАНИЯ:

ИБС
ИБС и высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт или транзиторные ишемические нарушения). Препарат снижает уровень общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с ИБС и таким образом замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза, снижает риск инфаркта миокарда и смертность вследствие этого. Снижает риск осложнений после проведения коронарной реваскуляризации (аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная ангиопластика).
Гиперлипидемия
Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточны.
Лечение гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другой холестеринснижающей терапии (например аферез ЛПНП).

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемый диапазон доз — от 10 до 80 мг/сут при пероральном применении 1 дозы вечером. При необходимости дозу можно менять через каждые 4 нед лечения до достижения максимальной дозы 80 мг/сут при ее введении в виде 1 дозы вечером. Дозу 80 мг/сут рекомендуется применять лишь при лечении пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Для лечения пациентов с ИБС и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (независимо от наличия или отсутствия гиперлипидемии) рекомендуемая доза симвастатина составляет 20–40 мг/сут при однократном применении вечером. Медикаментозную терапию следует начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Коррекцию дозы при необходимости следует проводить, как указано выше.
Гиперхолестеринемия. Пациент должен придерживаться стандартной гиполипидемической диеты, и в период лечения симвастатином в том числе. Обычная начальная доза — 10–20 мг/сут при применении 1 раз вечером. Пациентам, которым требуется значительное снижение уровня ХС ЛПНП (более чем на 45%), необходимо начинать лечение с приема дозы 20–40 мг в сутки 1 раз вечером. Коррекцию дозы при необходимости проводят таким образом, как указано выше.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия. На основании результатов контролируемого клинического исследования рекомендуемая доза симвастатина — 40 мг/сут 1 раз вечером или 80 мг/сут при применении в 3 приема — 20 мг утром, 20 мг — в обед и 40 мг — вечером. У этих пациентов симвастатин следует применять как вспомогательное средство к другим методам лечения для снижения уровня липидов (например ЛПНП) или при отсутствии возможности проведения другой терапии.
Сопутствующее лечение. Симвастатин оказывает эффективное действие как при самостоятельном применении, так и в комбинации с секвестрантами желчных кислот (холестирамин, колестипол).
Препарат необходимо принимать или более чем за 2 ч до применения секвестранта желчных кислот, или более чем через 4 ч после применения. У пациентов, которые одновременно с симвастатином применяют циклоспорин, гемфиброзил, другие фибраты или ниацин в липидоснижающей дозе (≥1 г/сут), доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. У пациентов, которые вместе с симвастатином принимают амиодарон или верапамил, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.
Дозирование при почечной недостаточности. Для пациентов с умеренным снижением функции почек не требуется менять дозу. Для лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — <30 мл/мин) дозы >10 мг можно применять лишь в случае крайней необходимости и под тщательным медицинским наблюдением.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к симвастатину или любому компоненту препарата; заболевания печени в активной фазе; устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза; период беременности и кормления грудью; комбинированное применение мощных ингибиторов активности цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4) (например итраконазола, кетоконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, эритромицина, кларитромицина, телитромицина и нефазодона).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

данные о частоте возникновения побочных реакций, о которых сообщали на протяжении клинических исследований и/или при постмаркетинговом применении, базируются на основании результатов больших, продолжительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S. Относительно HPS сообщалось только о серьезных побочных реакциях, а также о миалгии, повышении уровня трансаминаз и креатинкиназы в плазме крови. Относительно 4S сообщалось обо всех побочных реакциях, перечисленных ниже. Если в этих исследованиях частота возникновения при приеме симвастатина была ниже или подобна таковой при приеме плацебо, и были подобны спонтанные сообщения о явлениях с соответствующей причинной взаимосвязью, то такие побочные явления относили к категории «редко».
Процент прекращения участия в исследовании из-за возникновения побочных явлений был сравнимым (4,8% пациентов, принимавших 40 мг симвастатина, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). У пациентов, принимавших 40 мг симвастатина, частота возникновения миопатии составила <0,1%. Повышение уровней трансаминаз (более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы, подтвержденные повторным исследованием) отмечали у 0,21% (n=21) пациентов, которые принимали 40 мг симвастатина по сравнению с 0,09% (n=9) пациентов, принимавших плацебо.
Побочные эффекты классифицированы в следующие группы согласно частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Редко: анемия.
Со стороны нервной системы
Редко: головная боль, парестезии, головокружение, периферическая нейропатия, нарушение памяти, бессонница.
Со стороны ЖКТ
Редко: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Со стороны органа зрения
Очень редко: помутнение хрусталика.
Психические нарушения
Очень редко: депрессия, нарушения либидо.
Со стороны печени и желчного пузыря
Редко: гепатит, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: сыпь, зуд, алопеция.
Очень редко: дерматомиозит.
Со стороны скелетно-мышечного аппарата, соединительной ткани и костей
Редко: миопатия, рабдомиолиз, миалгия, спазм мышц.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редко: нарушение функции почек, протеинурия.
Общие нарушения
Редко: астения.
Редко сообщалось о выраженном синдроме повышенной чувствительности, который включал некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматоидную полимиалгию, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопению, эозинофилию, увеличение СОЭ, артрит и артралгию, крапивницу, фоточувствительность, лихорадку, приливы жара, одышку и дискомфорт.
Лабораторные показатели
Редко: повышение уровней трансаминаз в сыворотке (АлАт, АсАТ и γ-глутамилтранспептидазы), повышенные уровни алкалинфосфатазы и креатинкиназы в плазме крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Миопатия и рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда могут вызывать миопатию, которая проявляется болью в мышцах, спазмом или слабостью с повышением уровня креатинкиназы в крови более чем в 10 раз по сравнению с нормой. Иногда миопатия принимает форму рабдомиолиза с ОПН или без нее, что является вторичной к миоглобинурии и очень редко может приводить к летальному исходу. Риск возникновения миопатии повышается при высокой ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза зависит от дозы. Частота возникновения в клинических исследованиях у пациентов, которые не получали сопутствующей терапии и находились под тщательным наблюдением, составила около 0,03% для дозирования 20 мг, 0,08% для дозирования 40 мг и 0,4% для дозирования 80 мг.
Определение уровня креатинкиназы
Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это усложнит толкование результата. Если уровни креатинкиназы значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), для подтверждения результатов следует повторить исследование через 5–7 дней.
Перед лечением
Всем пациентам, которые начинают терапию симвастатином, или при повышении дозы симвастатина следует сообщить о риске возникновения миопатии и предупредить о необходимости немедленного сообщения о любой неожиданной боли в мышцах, спазмах или слабости.
Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. С целью установления контрольного значения следует определить уровень креатинкиназы перед началом лечения в следующих ситуациях:

• у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет),
• при нарушении функции почек,
• при неконтролируемом гипотиреозе,
• при наличии в анамнезе пациента или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц,
• при наличии в анамнезе пациента проявлений миотоксичности статинов или фибратов,
• при злоупотреблении алкоголем.

В таких ситуациях следует сопоставить риск и вероятную пользу терапии, рекомендуют проводить клинический мониторинг. Если у пациента уже была миопатия при применении фибратов или статинов, то лечение другим препаратом этого же класса следует начинать с осторожностью. Если уровни креатинкиназы значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), препарат не следует назначать.
Во время лечения
Если боль в мышцах, слабость или спазмы возникают во время лечения статином, следует проконтролировать уровни креатинкиназы. При их значительном повышении при условии отсутствия физических нагрузок (больше чем в 5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, то может быть принято решение о прекращении лечения. Если подозревается миопатия, лечение следует прекратить независимо от причины.
Если симптомы исчезают и уровни креатинкиназы возвращаются к норме, позднее можно принять решение о повторном применении статина или альтернативного препарата того же класса в минимальной эффективной дозе и под тщательным наблюдением.
Терапия симвастатином должна быть временно прекращена за несколько дней до обширных оперативных вмешательств, а также в послеоперационный период.
Повышенную активность КФК также следует учитывать при дифференциальной диагностике боли в груди.
Меры по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием между лекарственными средствами
Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон), гемфиброзилом или циклоспорином. Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза также повышается при сопутствующем приеме других фибратов и ниацина в высоких дозах (≥1 г/сут), или при сопутствующем приеме амиодарона и верапамила с высокими дозами симвастатина. Также существует небольшое повышение риска при сопутствующем приеме дилтиазема с высокими дозами симвастатина (80 мг).
Поэтому прием симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном противопоказано. Если лечения перечисленными ингибиторами CYP 3A4 избежать невозможно, прием симвастатина следует отложить. Также следует соблюдать осторожность при комбинации симвастатина с определенными другими менее мощными ингибиторами CYP 3A4: циклоспорином, даназолом, фузидиновой кислотой, верапамилом и дилтиаземом. Следует избегать сопутствующего употребления грейпфрутового сока и симвастатина.
Суточная доза симвастатина не должна превышать 10 мг у пациентов, которые одновременно принимают циклоспорин, гемфиброзил или высокие дозы ниацина (≥1 г/сут). Одновременного применения симвастатина и гемфиброзила следует избегать, если ожидаемая польза не превышает возможный риск. Пользу параллельного приема симвастатина 10 мг ежедневно с другими фибратами (за исключением фенофибрата), ниацином или циклоспорином следует тщательно взвешивать по сравнению с возможными рисками таких комбинаций.
С осторожностью следует назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызывать миопатию при назначении отдельно.
Одновременного применения симвастатина в дозах >20 мг/сут с амиодароном или верапамилом следует избегать, если ожидаемая польза не превышает возможный риск возникновения миопатии.
Влияние на печень
В клинических исследованиях устойчивое повышение трансаминаз в плазме крови (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечено у нескольких взрослых пациентов, принимавших симвастатин. Обычно при прекращении приема симвастатина уровни трансаминаз медленно снижались до уровней, которые отмечали до лечения.
Функциональные пробы печени рекомендуется проводить до начала лечения и после него при наличии клинических показаний. У пациентов при повышении дозы до 80 мг следует проводить дополнительный тест перед титрованием дозы, через 3 мес после титрования и периодически после (например 1 раз в полгода) в первый год лечения. Особое внимание следует уделить пациентам с повышенными уровнями трансаминаз в плазме крови. У таких пациентов определение уровней обязательно следует повторить и затем проводить чаще, чем обычно. Если уровни трансаминаз свидетельствуют о прогрессировании, особенно если они более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы и являются устойчивыми, лечение следует прекратить.
Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.
Как и в отношении других препаратов, которые снижают липиды, также были сообщения об умеренном (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) повышении трансаминаз в сыворотке крови после терапии симвастатином. Изменения, возникавшие после начала терапии симвастатином, часто были временные и бессимптомные, и не требовали прекращения лечения.
Офтальмологическое обследование
При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считают следствием процесса старения. Существующие в настоящее время данные продолжительных клинических исследований не указывают на негативное влияние симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение у лиц пожилого возраста
Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте старше 65 лет, которая была оценена при применении препарата во время контролируемых клинических исследований и оценивалась относительно снижения уровней общего ХС и ХС ЛПНП, оказалась такой же, как и для популяции вообще. Повышение частоты возникновения побочных эффектов, которые проявлялись бы клиническими или лабораторными показателями, не отмечено.
Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок подавляет действие CYP 3A4. Одновременное применение большого количества грейпфрутового сока (>1 л каждый день) и симвастатина приводит к 7-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером приводит до 1,9-кратному увеличению. Поэтому следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения симвастатином.
Особая информация о некоторых неактивных ингредиентах. Препарат содержит лактозу. Его не следует принимать пациентам с дефицитом лактазы, галактоземией или нарушением всасывания глюкоза-галактозы.
Период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью. Женщинам репродуктивного возраста можно принимать препарат Вазилип лишь в том случае, если беременность будет полностью исключена.
Дети. Препарат не рекомендуют применять у детей в возрасте до 18 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Симвастатин не влияет или почти не влияет на способность к управлению транспортными средствами или работе с другими механизмами. Однако следует учитывать, что при проведении постмаркетинговых исследований иногда сообщалось о возникновении головокружения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, назначение которых отдельно может приводить к миопатии
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновой кислотой) ≥1 г/сут. Если симвастатин применяется одновременно с гемфиброзилом, уровни симвастатина повышаются. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет доказательств того, что риск миопатии превышает сумму рисков каждого препарата отдельно. Относительно других фибратов нет адекватных данных фармаконаблюдения и фармакокинетики.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на симвастатин
Взаимодействие с ингибиторами CYP 3A4
Симвастатин — это субстрат CYP 3A4. Мощные ингибиторы или субстраты CYP 3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза ввиду повышения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К этим веществам относятся итраконазол, кетоконазол, даназол, фузидиновая кислота, ингибиторы протеазы ВИЧ, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон. Сопутствующий прием итраконазола и симвастатина приводит к более чем 10-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте (активный бета-гидрокислый метаболит). Телитромицин приводит к 11-кратному увеличению экспозиции к активному метаболиту симвастатина.
Прием симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном противопоказан. Если лечения вышеуказанными ингибиторами CYP 3A4 избежать невозможно, прием симвастатина необходимо отложить на время такого лечения. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении симвастатина с другими менее мощными ингибиторами CYP 3A4, например, циклоспорином, верапамилом и дилтиаземом.
Циклоспорин
Риск миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с циклоспорином, особенно при применении симвастатина в высоких дозах. Поэтому ежедневная доза симвастатина не должна превышать 10 мг у пациентов, которые одновременно принимают циклоспорин. Хотя механизм взаимодействия не полностью понятен, циклоспорин увеличивает AUC симвастатиновой кислоты; в первую очередь, благодаря частичному угнетению CYP 3A4.
Даназол
Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении даназола с симвастатином в высоких дозах.
Гемфиброзил
Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, ввиду торможения метаболического пути глюкуронидации.
Амиодарон и верапамил
Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении симвастатина с амиодароном и верапамилом при применении симвастатина в высоких дозах. В клиническом исследовании о возникновении миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших 80 мг симвастатина и амиодарон.
Анализ клинических исследований продемонстрировал, что частота возникновения миопатии у пациентов, которые принимали 40 мг или 80 мг симвастатина и верапамил, составила около 1%. В фармакокинетическом исследовании сочетанный прием симвастатина и верапамила привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте; в первую очередь, частично благодаря угнетению CYP 3A4. Поэтому суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг у пациентов, которые одновременно принимают амиодарон или верапамил, если польза приема, вероятно, превышает риск возникновения миопатии и рабдомиолиза.
Дилтиазем
Анализ результатов имеющихся клинических исследований выявил, что частота возникновения миопатии у пациентов, которые принимали 80 мг симвастатина и дилтиазем, составила около 1%. Риск возникновения миопатии у пациентов, которые принимали 40 мг симвастатина, не повысился при одновременном приеме дилтиазема. В фармакокинетическом исследовании сочетанный прием симвастатина и дилтиазема обусловил 2,7-кратное увеличение экспозиции к симвастатиновой кислоте, в первую очередь, частично благодаря угнетению CYP 3A4. Поэтому суточная доза симвастатина не должна превышать 40 мг у пациентов, которые одновременно принимают дилтиазем, если польза приема превышает риск возникновения миопатии и рабдомиолиза.
Фузидиновая кислота
У пациентов, которые получают фузидиновую кислоту одновременно со статинами, включая симвастатин, может быть повышен риск развития миопатии. Сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза при одновременном применении с симвастатином. Может быть рассмотрен вопрос о прекращении приема симвастатина. При необходимости следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, которые применяют фузидиновую кислоту и симвастатин.
Пероральные антикоагулянты
В двух клинических исследованиях, одно при участии здоровых добровольцев и одно при участии пациентов с гиперхолестеринемией, при приеме 20–40 мг симвастатина в сутки умеренно усиливался эффект кумариновых антикоагулянтов, а именно: протромбиновое время, МНО увеличилось от начального 1,7 до 1,8 и от 2,6 до 3,4 у добровольцев и пациентов соответственно. Редко сообщалось об увеличении МНО. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует контролировать перед началом приема симвастатина и достаточно часто проверять на протяжении начального периода для выявления и предупреждения любых значительных отклонений. При стабильных значениях протромбинового времени его можно контролировать через интервалы, которые рекомендованы для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозирования или прекращении приема симвастатина процедуру следует повторить. Терапия симвастатином не ассоциировалась с кровотечениями или другими изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств
Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на CYP 3A4, поэтому не ожидают влияния на концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются CYP 3A4.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

на данный момент описано только несколько случаев передозировки. Максимальная доза, которая была принята — 3,6 г. Во всех случаях передозировки был благополучный исход, без осложнений. При передозировке лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.