Велкейд: инструкция по применению, описание, показания, противопоказания, наличие в аптеках. Где купить препарат Велкейд в Украине

Поиск лекарств → Велкейд - инструкция

Велкейд
- Bortezomib
  Международное название
- Другие антинеопластические средства
  Фарм. группа
- L01XX32
  ATС-код
- по рецепту
  Условие продажи
- 17 предложений от 7 500,00 до 8 500,00 грн.
  Наличие в аптеках

Инструкция: украинская, русская

Аналоги

Цены в аптеках

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕЛКЕЙД^®

(VELCADE^®)

Склад:

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 1 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), азот.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса або порошок.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X32.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і спричиняє каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз, і є більш ніж у
1500 разів селективним до протеасоми, ніж для наступних переважних ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи (але не обмежуючись), зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактору ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² 11 пацієнтам з множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 мл/хв, середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Розподіл. Середній об’єм розподілу (V_d) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу відбувався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т_1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від
18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.

Особливі групи хворих.

Печінкова недостатність. Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі протягом першого циклу лікування, включаючи 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функції печінки, дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м².

Порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки помірний ступінь порушення функції печінки не змінював AUC бортезомібу. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із середнім та тяжким порушенням печінки. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг під час лікування.

Ниркова недостатність. Фармакокінетичні дослідження проводили серед пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були класифіковані за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на наступні групи: нормальний (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м², n=12), середній (CrCL=40-59 мл/хв/1,73м², n=10), помірний (CrCL=20-39 мл/хв/1,73м², n=9) та тяжкий (CrCL<20 мл/хв/1,73м², n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та C_max) була порівнянною серед усіх груп.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи в якості монотерапії або в комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, або які не підлягають трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У випадку застосування Велкейду^® в комбінації з іншими лікарськими засобами, див. Інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження. Велкейд^® – це цитотоксичний препарат. Тому слід дотримуватися обережності при його приготуванні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактів зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при поводженні з Велкейдом^®, оскільки препарат не містить консервантів.

Мали місце летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення препарату Велкейд^®. Велкейд^® слід застосовувати тільки внутрішньовенно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ ВЕЛКЕЙД^® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Інструкція щодо приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Перед застосуванням вміст кожного флакона розчинити у 1 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготований розчин слід перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та оцінки впливу кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 35 % (CI_90 % [1,032 до 1,772]), на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

У дослідженнях впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 17 пацієнтів не було продемонстровано значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

У дослідженнях впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, з участю 6 пацієнтів, було виявлене зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні взаємодії оцінка впливу дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, не показала суттєвого впливу на фармакокінетику бортезомібу, на основі даних, отриманих за участю 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 21 пацієнта, продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %. Таке збільшення AUC бортезомібу не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які приймають пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Велкейдом^® мають контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування.

У випадку застосування Велкейду^® в комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до Інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. За необхідності застосування талідоміду особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування. Мали місце летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення препарату Велкейд^®. Велкейд^® слід застосовувати тільки внутрішньовенно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ ВЕЛКЕЙД^® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-кишкові ускладнення. Лікування Велкейдом^® дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомлялося про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним спостереженням.

Гематологічні ускладнення. Дуже часто при терапії препаратом Велкейд^® спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час ІІІ фази клінічних досліджень застосування Велкейду^® (внутрішньовенне застосування) порівняно з дексаметазоном найчастішою реакцією гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Під час досліджень ІІ фази найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування Велкейдом^®. Кумулятивної тромбоцитопенії, в тому числі під час ІІ фази розширеного клінічного дослідження, не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % від кількості тромбоцитів на початку лікування. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні кількості тромбоцитів <75000/мкл 90 % з 21 пацієнтів мали кількість ≤25000/мкл протягом досліджень, включаючи 14 % <10000/мкл; серед пацієнтів з початковою кількістю тромбоцитів >75000/мкл, лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25×10⁹/л. Кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою препарату Велкейд^®. Слід припинити терапію Велкейдом^®, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії, або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном; лікування можна продовжувати зменшеними дозами тільки після відновлення кількості тромбоцитів. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування Велкейдом^®, особливо у випадку помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії препаратом Велкейд^® необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

Реактивація вірусу Herpes zoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються Велкейдом^®. Під час ІІІ фази досліджень пацієнтів з нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію Велкейд^® + мелфалан + преднізон (14 %) порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомлялося про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ з летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися Велкейдом^®. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з Велкейдом^®. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися протягом перших 12 місяців після початку лікування Велкейдом^®. Слід регулярно обстежувати пацієнтів на предмет появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, яку необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування Велкейдом^®слід припинити.

Периферична нейропатія. Лікування препаратом Велкейд^® дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомлялося про випадки тяжкої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування препаратом Велкейд^®.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів на предмет симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнти повинні пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози або режиму застосування. Нейропатію лікували підтримуючими заходами.

Слід вести регулярне спостереження за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також проводити неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують Велкейд^® у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або припинення лікування.

Крім периферичної нейропатії, може бути вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми. У пацієнтів із судомами або хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія. Терапія Велкейдом^® часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається протягом усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні Велкейду^® (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням Велкейдом^®. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки знепритомнення. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією препарату Велкейд^®, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т.ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, появи переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES). Повідомлялося про випадки захворювання на PRES пацієнтів, які лікуються Велкейдом^®. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу слід провести сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування Велкейдом^® потрібно припинити.

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомлялося про випадки розвитку або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам з факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під спостереженням.

Дослідження ЕКГ. Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень. У пацієнтів, які приймали Велкейд^®, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у випадку потенційного порушення функції легень, спричиненого лікуванням.

У випадку появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (наприклад, кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікуванням препаратом Велкейд^®.

У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на день) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та препаратом Велкейд^® при рецидивній гострій мієломній лейкемії, мали СГДН з летальним наслідком на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на день) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються порушення функції нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів.

Порушення функції печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів з середнім та тяжким ступенями порушення функції печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності.

Реакції з боку печінки. Рідко повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися Велкейдом^® одночасно з іншими препаратами та у пацієнтів з серйозними супутніми медичними станами. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів та мають бути вжиті необхідні заходи.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування Велкейду^® вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У доклінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу у максимально переносимих дозах. Досліджень пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Велкейд^® не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування Велкейдом^®. Якщо Велкейд^® необхідно застосовувати у період вагітності або якщо вагітність настає під час лікування Велкейдом^®, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнти, які застосовують Велкейд^® у комбінації з талідомідом, повинні дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією див. Інструкцію для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає Велкейд^® у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування Велкейдом^®.

Фертильність

Досліджень щодо впливу препарату Велкейд^® на фертильність не проводили.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Велкейд^® має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування препарату Велкейд^® дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто – запамороченням, нечасто – непритомністю, ортостатичною/постуральною гіпотензією та часто – порушенням зору. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно 2 рази на тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною
10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У випадку досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. Пацієнтам з частковою відповіддю на лікування, але не повною ремісією, рекомендується продовження терапії Велкейдом^®, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз Велкейду^® має проходити не менше 72-х годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення лікування Велкейдом^® у якості монотерапії.

У випадку розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування Велкейдом^® необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування Велкейдом^® можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м²знижують до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² знижують до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни Велкейду^®, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія.

При появі нейропатичних болів та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити відповідно до таблиці 1. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі Велкейд^® варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 1. Рекомендована* зміна дози при розвитку нейропатії, спричиненої Велкейдом^®.

Тяжкість нейропатії	Зміна дози та частоти введення
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**	Знизити дозу до 1 мг/м² або змінити режим лікування Велкейдом^® до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***	Призупинити застосування Велкейду^® до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м² 1 раз на тиждень.
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія	Припинити застосування Велкейду^®

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном;

*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, не постільний режим.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин слід призначати у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування Велкейдом^® шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції Велкейду^®.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у випадку, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування протягом щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає лікування протягом більше 8 циклів. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно
2 рази на тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Велкейду^® має проходити не менше 72-х годин.

Дексаметазон слід застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування Велкейдом^®.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації щодо корекції дози Велкейду^® при лікуванні у якості монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Велкейд^® (бортезоміб) необхідно вводити внутрішньовенно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном протягом дев’яти 6-тижневих циклів лікування (таблиця 2). У циклах 1-4 Велкейд^® вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 Велкейд^® вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз Велкейду^® має проходити не менше 72-х годин.

Мелфалан та преднізон слід застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Таблиця 2. Рекомендований режим дозування Велкейду^® при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном


Велкейд^® 2 рази на тиждень (1-4 цикли)
Тиждень	1								2				3	4		5			6
Велкейд^® (1,3 мг/м²)	1 день	--		--		4 день			8 день		11 день		Перерва	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерва
M (9 мг/м²) P (60 мг/м²)	1 день	2 день		3 день			4 день		--		--		Перерва	--	--	--		--	Перерва
Велкейд^® 1 раз на тиждень (5-9 цикли)
Тиждень	1									2		3		4			5		6
Велкейд^® (1,3 мг/м²)	1 день		--		--			--		8 день		Перерва		22 день			29 день		Перерва
M (9 мг/м²) P (60 мг/м²)	1 день		2 день		3 день			4 день		--		Перерва		--			--		Перерва

M = мелфалан, P = преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹/л,
негематологічна токсичність повертається до І ступеня або початкового рівня.

Таблиця 3. Корекція дози під час наступних циклів терапії Велкейдом^® у комбінації з мелфаланом та преднізоном

Токсичність	Зміна дози або припинення лікування
Гематологічна токсичність під час циклу: Якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі	Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
Якщо кількість тромбоцитів ≤ 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×10⁹/л у день введення Велкейду^® (крім 1-го дня)	Дозу Велкейду^® слід пропустити
Якщо кілька доз Велкейду^® у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Дозу Велкейду^® слід зменшити на 1-й рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологічні токсичності ≥ ІІІ ступеня	Лікування препаратом Велкейд^® слід припинити до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. Потім Велкейд^® можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). Для Велкейд^®-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії утримувати та/або змінювати дозу Велкейд^®, як зазначено у таблиці 1.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. Інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Дексаметазон слід застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування Велкейдом^®.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно
2 рази на тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Велкейду^® має проходити не менше 72-х годин.

Талідомід слід застосовувати перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу збільшувати до 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому доза може бути збільшена до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 4. Рекомендований режим дозування Велкейду^® при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин


Велкейд^®+Dx	Цикли 1-4
	Тиждень	1		2		3
	Велкейд^® (1,3 мг/м²)	День 1, 4		День 8, 11		Перерва
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Велкейд^®+ Dx+Т	Цикл 1
	Тиждень	1	2		3		4
	Велкейд^® (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т (50 мг)	Щоденно	Щоденно		-		-
	Т (100 мг)^а	-	-		Щоденно		Щоденно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Цикли 2-4^b
	Велкейд^® (1,3 мг/м²)	День 1,4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т (200 мг)^а	Щоденно	Щоденно		Щоденно		Щоденно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx = дексаметазон; Т = талідомід

^а – Дозу талідоміду підвищувати до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг;

^b – Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше
6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які підлягають трансплантації.

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.

За необхідності застосовування Велкейду^® з іншими хіміотерапевтичними засобами, за інформацією щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. Інструкції для застосування цих лікарських засобів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування Велкейду^® пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна робити рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Пацієнтам з легким порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірним та тяжким порушенням функції печінки слід розпочинати лікування Велкейдом^® з дози 0,7 мг/м² протягом першого циклу лікування з наступним поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Таблиця 5. Рекомендації щодо зміни початкових доз Велкейду^® пацієнтам з порушеннями функції печінки

Ступінь порушення функції печінки*	Рівень білірубіну	Рівні АСТ	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1,0 х ВМН	> ВМН	Не потрібна
Легкий	> 1,0х -1,5х ВМН	Будь-які	Не потрібна
Помірний	> 1,5х-3х ВМН	Будь-які	Зменшення дози Велкейду^® до 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/м²або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом.
Тяжкий	> 3х ВМН	Будь-які

Абревіатури: АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий)

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування.

Велкейд^® можна застосовувати шляхом внутрішньовенного введення. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.

Внутрішньовенно

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5 секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції промивають 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз Велкейду^® має проходити не менше 72-х годин.

Діти.

Безпечність та ефективність застосування Велкейду^® дітям не встановлені.

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температури тіла.

Побічні реакції.

Серед тяжких побічних реакцій протягом лікування Велкейдом^® нечасто повідомлялося про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями під час лікування Велкейдом^® є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Побічні реакції, наведені у таблиці 6, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням Велкейду^®. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували Велкейд^® у дозі 1,3 мг/м². Загалом, Велкейд^® застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися під час клінічних досліджень, але про які повідомлялося у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 6

Системи органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Часто	Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія, простий герпес, грибкова інфекція*
	Нечасто	Інфекції, бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, сепсис (включаючи септичний шок), бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція, герпетичний менінгоенцефаліт^#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри, вушні інфекції, стафілококова інфекція, зубна інфекція
	Рідко	Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барра, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми
Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)	Рідко	Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*
З боку кровоносної та лімфатичної систем	Дуже часто	Тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія*
	Часто	Лейкопенія, лімфопенія
	Нечасто	Панцитопенія, фебрильна нейтропенія, коагулопатія, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія^#
	Рідко	Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромбоцитопенічна пурпура, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація
З боку імунної системи	Нечасто	Ангіоневротичний набряк^#, гіперчутливість*
З боку імунної системи	Рідко	Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу
З боку ендокринної системи	Нечасто	Синдром Кушинга, гіпертиреоз, порушення секреції антидіуретичного гормону
З боку ендокринної системи	Рідко	Гіпотиреоз
Метаболічні порушення	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Зневоднення, гіпокаліємія, гіпонатріємія, порушення рівня глюкози крові, гіпокальціємія, порушення рівня ферментів*
	Нечасто	Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіпернатріємія, порушення рівня сечової кислоти, цукровий діабет, затримка рідини
	Рідко	Гіпермагніємія, ацидоз, порушення електролітного балансу, гіперволемія, гіпохлоремія, гіповолемія, гіперхлоремія, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В₁₂, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю
З боку психіки	Часто	Розлади настрою, тривожний розлад, розлади сну*
	Нечасто	Психічний розлад, галюцинації, психотичний розлад, сплутаність свідомості, збудження
	Рідко	Суїцидальні ідеї*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо
З боку нервової системи	Дуже часто	Нейропатії, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія*
	Часто	Рухова нейропатія, втрата свідомості (в т.ч. синкопе), запаморочення, дизгевзія, летаргія, головний біль
	Нечасто	Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія, порушення координації та рівноваги, втрата пам’яті (без деменції), енцефалопатія, синдром оборотної задньої енцефалопатії^#, нейротоксичність, судомні розлади, постгерпесна невралгія, розлади мовлення, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія
	Рідко	Крововилив у мозок, внутрішньочерепний крововилив (в т.ч. субарахноїдальний), набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерву, параліч, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, здавлення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія
З боку органів зору	Часто	Набряк очей, порушення зору, кон’юнктивіт*
	Нечасто	Очні кровотечі, інфекції повік, запалення очей, диплопія, сухість очей, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей
	Рідко	Ураження рогівки, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва^#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузія (в т.ч. тиніт), послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах
	Рідко	Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха
З боку серця	Нечасто	Тампонада серця^#, кардіопульмональний шок, фібриляція серця (в т.ч. передсердь), серцева недостатність (в т. ч. лівого та правого шлуночків), аритмія, тахікардія, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (в т.ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія, дисфункція шлуночків, брадикардія
З боку серця	Рідко	Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада, серцево-судинні розлади (в т.ч. кардіогенний шок), тріпотіння-мерехтіння, нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла
З боку судинної системи	Часто	Гіпотензія, ортостатична гіпотензія, гіпертензія
	Нечасто	Порушення мозкового кровообігу^#, тромбоз глибоких вен, кровотеча, тромбофлебіт (в. т. поверхневий), судинний колапс (в т.ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи крові, гематома (в т.ч. паранефральна), порушення периферичного кровообігу, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)
	Рідко	Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність
З боку дихальної системи	Часто	Диспное, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів, кашель*
	Нечасто	Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив^#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів, гіпоксемія, погіршення прохідності дихальних шляхів, гіпоксія, плеврит, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання
	Рідко	Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади, гіпокапнія, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання, діарея, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т.ч. слизових оболонок), диспепсія, стоматит, здуття живота, орофарингеальний біль, біль у животі (у т.ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки), захворювання ротової порожнини*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (у т.ч. хронічний), блювання кров’ю, набрякання губ, шлунково-кишкова непрохідність (у т.ч. ілеус), дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині, ентерит, гастрит, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт (у т.ч. спричинений Clostridium difficile), ішемічний коліт^#, запалення шлунково-кишкового тракту, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики, захворювання слинних залоз*
	Рідко	Гострий панкреатит, перитоніт, набряк язика, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома, шлунково-кишкові виразки та перфорації, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль губ, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Порушення рівнів печінкових ферментів*
	Нечасто	Гепатотоксичність (у т.ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз
	Рідко	Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висипання, свербіж, еритема, сухість шкіри
	Нечасто	Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса-Джонсона^#, дерматит, хвороби волосся, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні^#, акне, пухирі, порушення пігментації шкіри
	Рідко	Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів
З боку опорно-рухового апарату	Дуже часто	М’язовоскелетний біль*
	Часто	М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість
	Нечасто	Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит, скутість суглобів, міопатії, відчуття тяжкості
	Рідко	Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглобу, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Ниркова недостатність*
	Нечасто	Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність, інфекції сечовивідних шляхів, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів, гематурія, затримка сечі, розлади сечовипускання, протеїнурія, азотемія, олігурія, полакіурія
	Рідко	Подразнення сечового міхура
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто	Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Рідко	Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви
Вроджені, сімейні та генетичні розлади	Рідко	Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз
Загальні ускладнення та місце введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
	Часто	Набряки (у т.ч. периферичні), озноб, біль, гарячка
	Нечасто	Порушення загального фізичного здоров’я, набряк обличчя, реакції у місці ін’єкції, захворювання слизових оболонок, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація, ускладнення, пов’язані з катетером, відчуття спраги, дискомфорт у грудній клітині, відчуття зміни температури тіла, біль, пов’язаний з ін’єкцією*
	Рідко	Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення, грижа (у т.ч. хіатальна), погіршення загоєння, запалення, флебіт у місці ін’єкції, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль у грудині, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла
Зміни лабораторних показників	Часто	Зниження маси тіла
	Нечасто	Гіпербілірубінемія, відхилення білків від норми, збільшення маси тіла, відхилення в аналізі крові*, збільшення рівня C-реактивного білка
	Рідко	Відхилення від норми газів крові, відхилення на електрокардіограмі (у т.ч. пролонгація інтервалу QT), відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях, відхилення у аналізі сечі*
Процедурні ускладнення	Нечасто	Падіння, сплутаність свідомості
Процедурні ускладнення	Рідко	Трансфузійні реакції, переломи, тремтіння, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження
Хірургічні та медичні процедури	Рідко	Активація макрофагів

* - групування більш ніж одного терміну MedDRA;

^#- з постмаркетингових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата ваги більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; скоріше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

Опис вибіркових побічних реакцій.

Реактивація вірусу Herpes zoster

Противірусна профілактика здійснювалась для 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію Велкейду^® з мелфаланом та преднізоном. Частота випадків оперізувального лишаю у цій групі була 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Під час досліджень, у яких Велкейд^® застосовували у якості індукційного лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3010), частота виникнення периферичної нейропатії наведена у таблиці 7.

Таблиця 7: частота виникнення периферичної нейропатії (НП) протягом індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через НП

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	3	15	12	45
≥ ІІ ступінь ПН	1	10	2	31
≥ ІІІ ступінь ПН	˂1	5	0	5
Переривання лікування через ПН (%)	˂1	2	1	5

VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VcDx – Велкейд^®, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; VcTDx - Велкейд^®, талідомід, дексаметазон;

Периферична нейропатія включає: периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної лімфоми

У дослідженні, у якому Велкейд^® застосовувався у якості повторного лікування 130 пацієнтам з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відмічалася щонайменше часткова відповідь на режим лікування, що містив Велкейд^®, більшість побічних реакцій всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розчинення препарат можна зберігати при температурі не вище 25 °С у приміщенні з нормальним освітленням в оригінальному флаконі або шприці протягом не більше 8 годин.

Несумісність. Дані відсутні.

Упаковка.

Скляний флакон місткістю 5 мл з пробкою із бромбутилового каучуку та алюмінієвою обкаткою та пластиковою кришечкою у блістерній упаковці; по 1 блістерній упаковці у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Відповідальний за випуск серії.

Янссен Фармацевтика Н.В./Janssen Pharmaceutica N.V.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерсе, Бельгія/Turnhoutseweg 30, В-2340, Beerse, Belgium.

ВЕЛКЕЙД
(VELCADE)

bortezomib

Представительство:
ЯНССЕН-СИЛАГ

Владелец регистрационного удостоверения:
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL, N.V.
произведено BEN VENUE Laboratories, Inc.

код ATX: L01XX32

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка.

	1 фл.
бортезомиб (PS-341)	3.5 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, азот.

Флаконы стеклянные объемом 10 мл (1) - блистеры (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат

Регистрационные №№:

лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в введения 3.5 мг: фл. 1 шт. - ЛС-000654, 26.08.05

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеасом. Бортезомиб является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-кВ (ядерный транскрипционный фактор). В нормальных клетках NF-кВ (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LкВ, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-кВ, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-кВ р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-кВ, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-кВ, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения. Т_1/2 препарата в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Системное воздействие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м², а в диапазоне доз от 1 до 1.3 мг/м² системное воздействие увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению Т_1/2 в фазе выведения и AUC_0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С_max и Т_1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок терминального выведения бортезомиба увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, a AUC_0-24 - с 30.1 до 54 ч х нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Пути выведения бортезомиба in vivo не изучались. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, а в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Показания

- множественная миелома (терапия 2-й линии).

Режим дозирования

Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек.

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии Велкейдом, но не более 8 циклов.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда.

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м² снижают до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² снижают до 0.7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением Велкейда невропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом невропатической боли и/или периферической сенсорной невропатии

Тяжесть периферической невропатии	Изменение дозы и частоты введения
1 степень (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции	Доза и режим введения не требуют коррекции
1 степень с болью или 2 степень (нарушение функции, но не повседневной активности)	Снизить дозу до 1 мг/м²
2 степень с болью или 3 степень (нарушение повседневной активности)	Приостановить применение Велкейда до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу Велкейда до 0.7 мг/м² и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю
4 степень (стойкая потеря чувствительности, нарушающая функцию)	Прекратить применение Велкейда

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пожилых больных.

Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций почек нет. Такие пациенты (особенно с клиренсом креатинина <20 мл/мин) должны находиться под наблюдением врача. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций печени нет. Тяжелое нарушение функций печени может повлиять на процесс выведения бортезомиба и может повышать вероятность лекарственных взаимодействий. Больных с нарушением функций печени следует лечить с крайней осторожностью и следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Правила приготовления и введения препарата

Препарат разводят 0.9% раствором натрия хлорида (3.5 мл) до концентрации 1 мг/1 мл, строго соблюдая правила асептики (препарат не содержит консервантов). Длительность растворения препарата не превышает 2 мин.

Полученный раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5 секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Каждый флакон предназначен для однократного применения у одного больного.

Побочное действие

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Велкейда.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто >10%, часто 1-10%, нечасто 0.1-1%, редко 0.01-0.1%, очень редко <0.01%, включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; часто - снижение аппетита, боль в животе, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль, извращение вкуса; головокружение; часто - парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; нечасто - энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотония, снижение АД; нечасто - застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель.

Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь; часто - кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Метаболические нарушения: часто - обезвоживание, снижение содержания натрия в сыворотке крови.

Прочие: очень часто - слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; часто - Herpes zoster, синдром лизиса опухоли, озноб; редко - двусторонняя глухота.

Противопоказания

- беременность;

- период лактации (грудного вскармливания);

- детский возраст (отсутствие опыта применения);

- повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелых нарушениях функций печени и почек.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Особые указания

Лечение Велкейдом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Чаще всего при терапии Велкейдом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию Велкейдом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, при возникновении у больных запоров следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения Велкейдом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Велкейда.

У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Терапия Велкейдом часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко могут наблюдаться кратковременные потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотонии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной невропатией. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую невропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении Велкейда у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, следует тщательно наблюдать за больными при применении его в комбинации с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифампицином). Следует проявлять осторожность при одновременном применении бортезомиба с субстратами ферментов CYP3A4 и СYР2С19.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с Велкейдом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотония и нарушение зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и механизмами следует соблюдать особую осторожность.

Передозировка

Описан один случай передозировки Велкейда (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза) у больного с сепсисом. Передозировка сопровождалась острым падением АД.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики и проводить агрессивную терапию гипотонии путем инфузионной терапии и других клинически необходимых мер. Специфический антидот к бортезомибу не известен.

Лекарственное взаимодействие

Формальных исследований лекарственных взаимодействий бортезомиба не проводилось.

В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYPЗА4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.

После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Велкейд - инструкция по применению

Велкейд