Вигранде - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІГРАНДЕ

(VIGRANDE)

Склад:

діюча речовина: sildenafil;

1 таблетка містить силденафілу цитрату 35,12 мг або 70,24 мг, або 140,48 мг, що еквівалентно 25 мг або 50 мг, або 100 мг силденафілу;

допоміжні речовини: кальцію гідро фосфат безводний, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, повідон, магнію стеарат, opadry синій 04G20586 (гіпромелоза, діетилфталат, полі етиленгліколь 6000, титану діоксид (Е 171), FD&C синій № 2 (Е 132)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції.             Код АТС G04B E03.

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування порушень ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до силденафілу або до будь-якого компонента препарату;

• спільне призначення силденафілу з амілнітритами або нітратами (нітрогліцерин) у будь-якій формі (силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів);

• дитячий вік (до 18 років).

Спосіб застосування та дози. Дорослі. Препарат призначений виключно для чоловіків. Рекомендована доза дорослим (чоловікам старше 18 років) становить 50 мг. Дозу приймають за необхідності приблизно за 1 годину до сексуальних дій. Враховуючи ефективність і переносимість, дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Максимальна рекомендована частота застосування –        1 раз на добу. Активність препарату може виявлятися через більший проміжок часу при прийомі з їжею, порівнюючи з прийомом натщесерце.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну становить 30 – 80 мл/хв) режим дозування не змінюється.

Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс силденафілу знижений, наприклад при цирозі, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.

Пацієнти, які застосовують інші види лікування. Враховуючи ступінь взаємодії у пацієнтів, які отримують супутню терапію ритонавіром, рекомендується не перевищувати максимальну одноразову дозу 25 мг силденафілу протягом 48 годин. Початкова доза 25 мг рекомендувана пацієнтам, які отримують супутнє лікування інгібіторами CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол).

З метою зменшення ризику розвитку постуральної гіпотензії слід досягти стабілізації стану пацієнтів на тлі терапії α-блокаторами перед застосуванням Вігранде. Крім того, слід розпочати призначення препарату з найменших доз.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку змінювати дозування не потрібно.

Для того, щоб препарат почав діяти, необхідне сексуальне збудження.

Побічні реакції. Відмічались транзиторні, легкі та помірні побічні ефекти. Під час досліджень частота і тяжкість зростали при збільшенні дози.

Природа побічних ефектів у дослідженнях з варіабельною дозою, що більше відображає рекомендований режим дозування, була подібною до досліджень фіксованою дозою.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: вазодилатація (припливи), пальпітація (відчуття серцебиття).

З боку органа зору: затуманення зору, підвищена чутливість до світла, хроматопсія (помірного ступеня, транзиторна, головним чином, кольоровий зір).

З боку дихальної системи: риніт (закладеність носа).

З боку травного тракту: диспепсія.

При застосуванні препарату в дозах, що перевищують рекомендовані, небажані ефекти були подібні, але виникали частіше.

Застосування силденафілу не впливало на частоту захворюваності на інфаркт міокарда та показник летальності від серцево-судинних захворювань.

У після реєстраційний період спостерігалися нетипові або мало розповсюджені реакції на тлі прийому препарату:

з боку імунної системи – реакції гіпер чутливості (включаючи шкірні висипання).

З боку серцево-судинної системи – артеріальна гіпотензія, синкопи, носові кровотечі, тахікардія.

З боку травного тракту – блювання.

З боку органа зору – біль в очах, почервоніння очей.

З боку репродуктивної системи – пролонгована ерекція, пріапізм.

Передозування. У дослідженнях на здорових добровольцях при разовому прийомі препарату у дозах до 800  мг небажані ефекти були подібними до тих, які спостерігались при нижчих дозах силденафілу, але частота їх виникнення та ступінь тяжкості зростали.

У випадках передозування за необхідності застосовують симптоматичну терапію. Слід відмітити, що діаліз не може прискорити виведення препарату, оскільки силденафіл міцно зв’язаний з білками плазми і не виводиться з сечею.

Особливості застосування. Для діагностики порушень ерекції, визначення можливих причин захворювання та призначення адекватного лікування необхідно ретельно вивчити історію хвороби пацієнта та провести ретельне медичне обстеження. Застосування силденафілу у рекомендованих дозах неефективне при відсутності сексуальної стимуляції.

Із сексуальною активністю пов’язаний певний ступінь ризику через можливість серцевого нападу. Перш ніж почати курс лікування будь-яких порушень ерекції, лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта. Препарати, призначені для лікування еректильної дисфункції, не повинні застосовуватися у пацієнтів, для яких сексуальна активність небажана. Одночасне застосування препарату з нітратами більше, ніж звичайно, знижувало артеріальний тиск.

При застосуванні силденафіл чинив системну вазодилатуючу дію, що призводила до минущого зменшення артеріального тиску. Цей ефект незначний або взагалі не призводить до будь-яких наслідків у більшості пацієнтів. Проте до призначення силденафілу лікар повинен ретельно зважувати ризик небажаних проявів вазодилатуючої дії у пацієнтів з певними супутніми захворюваннями, особливо на тлі сексуальної активності. Підвищена чутливість до вазодилататорів спостерігається у хворих із лівошлуночковою обструкцією (аортальний стеноз, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія), а також із множинними проявами системної атрофії, що зустрічається в поодиноких випадках і проявляється тяжким порушенням автономного контролю артеріального тиску. Силденафіл рекомендується з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно застосовують α-блокатори, оскільки в деяких випадках це може призвести до симптоматичної гіпотензії. Для того, щоб мінімізувати ризик розвитку постуральної гіпотензії, слід досягти стабілізації показників артеріального тиску за допомогою α-блокаторів до застосування силденафілу. Слід починати застосовувати силденафіл з низьких доз. Крім того, лікар повинен розповісти пацієнту, що робити у разі виникнення симптомів постуральної гіпотензії.

Повідомлялося, що інгібітори ФДЕ 5, включаючи силденафіл, спричиняють неартеріальну передню ішемічну невропатію зорового нерва, що є причиною зменшення або втрати зору. Лікар повинен попередити пацієнтів, які вже мали прояви неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, про можливий її рецидив.

У деяких пацієнтів із вродженим пігментним ретинітом відзначені генетичні дефекти фосфодіестерази сітківки. Немає жодної інформації щодо безпеки призначення силденафілу пацієнтам з пігментним ретинітом, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

При застосуванні силденафілу в дозі 100 мг у деяких пацієнтів через 1 годину виявлено легке, мінливе порушення розрізнення кольору (синього/зеленого); через 2 години після прийому препарату ці зміни минали.

Силденафіл посилює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду (донатора NO). Немає жодної інформації з безпеки стосовно призначення силденафілу пацієнтам зі схильністю до кровотечі або з гострою виразкою шлунка, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляції, кавернозні фібрози або хвороба Пейроні) або пацієнтам, які мають захворювання, що можуть призвести до розвитку пріапізму (такі як серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека і ефективність комбінації силденафілу з іншими засобами, призначеними для лікування порушень ерекції, не вивчались. Отже, призначення таких комбінацій не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Рекомендації відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив інших препаратів на силденафіл. Метаболізм силденафілу опосередковується, головним чином, цитохромом Р₄₅₀ (CYP), а саме і його ізоформами 3А 4 (основний шлях) і 2С 9 (другорядний шлях). Отже, інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити виведення силденафілу.

При одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, eритроміцин, циметидин) кліренс силденафілу знижується.

Циметидин (800 мг), що є неспецифічним інгібітором CYP3А 4, при одночасному застосуванні з силденафілом спричиняв підвищення концентрації силденафілу (50 мг) у плазмі крові на 56 % у здорових осіб.

Коли призначали разову дозу силденафілу 100 мг з еритроміцином, специфічним інгібітором CYP 3А 4 (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів), площа під кривою (AUC) для силденафілу збільшувалася на 182 %.

Одночасний прийом інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру (1200 мг 3 рази на добу), який також є інгібітором CYP 3А 4, призводив до збільшення максимальної концентрації (С_max) силденафілу на 140 %, AUC – на 210 %. Силденафіл не впливав на фармакокінетику саквінавіру.

Сильні інгібітори CYP 3А 4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть мати більш виразні ефекти.

Одночасний прийом інгібітора ВІЛ-протеази ритона віру, який є високо специфічним інгібітором Р₄₅₀, на стадії рівноважних концентрацій (500 мг 2 рази на добу) із силденафілом (100 мг одноразово) призводить до 300 % збільшення (в 4 рази) C_max силденафілу і 1000 % збільшення (в 11 разів) AUC силденафілу в плазмі крові. Через 24 години концентрації силденафілу в плазмі були приблизно 200 нг/мл, у той час як при застосуванні силденафілу окремо ці концентрації становили 5 нг/мл. Це пов’язано з ритонавірзумовленими ефектами на ізоферменти Р₄₅₀. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритона віру.

Коли доза силденафілу для суб’єктів, які отримують інгібітор CYP3A4, застосовувалася згідно з рекомендаціями, концентрація силденафілу в плазмі не перевищувала 200 нM для будь-якого пацієнта, і препарат мав гарну толерантність.

Азитроміцин 500 мг на добу протягом 3 днів не впливав на AUC, C_max, T_max, швидкість виведення та період на півжиття силденафілу або його основних метаболітів.

Вплив силденафілу на інші препарати. Силденафіл є слабким інгібітором ізоформ цитохрому Р₄₅₀, а саме: 1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6, 2Е 1 та 3А 4 (IК₅₀ > 150 мкмоль).

При застосуванні його в рекомендованих дозах С_max силденафілу в плазмі досягає приблизно 1 мкмоль, отже, малоймовірно, що силденафіл здатний змінити виведення субстратів цих ізоферментів.

Силденафіл посилює гіпотензивний ефект при короткочасному і тривалому застосуванні нітратів, тому одноразове або курсове застосування донорів оксиду азоту, органічних нітратів або органічних нітритів у будь-яких формах із силденафілом протипоказане.

Коли силденафіл застосовувався у хворих на доброякісну гіперплазію простати одночасно з терапією a-блокатором доксазозином, яка підтримувалась на стабільному рівні,   простежувалося додаткове зниження артеріального тиску. Коли силденафіл і доксазозин призначали одночасно пацієнтам, стійким до доксазин-терапії, спостерігалися нечасті випадки симптоматичної постуральної гіпотензії. Її ознаки включали запаморочення і порушення координації при дії світла, але не втрату свідомості. Супутнє лікування силденафілом пацієнтів, які застосовують a-б локаторну терапію, може призвести до виникнення симптоматичної гіпотензії у деяких пацієнтів.

Істотної взаємодії з тол бутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), що метаболізуються CYP2C9, не виявлено.

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні параметри інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритона віру, які є субстратами CYP3A4.

Силденафіл у дозі 50 мг не спричиняв додаткового зростання тривалості кровотечі при прийомі ацетил саліцилової кислоти в дозі 150 мг.

Силденафіл у дозі 50 мг не посилював гіпотензивного ефекту алкоголю у здорових осіб, які мали максимальний рівень алкоголю в крові 0,08 % (80 мг/дл).

Не спостерігалось взаємодії силденафілу у дозі 100 мг і амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію. Середнє додаткове зниження систолічного артеріального тиску становило                   8 мм рт. ст., діастолічного – 7 мм рт. ст.

Аналіз безпеки показав відсутність різниці в профілі побічних реакцій у пацієнтів, які приймали силденафіл окремо в комбінації з антигіпертензивними препаратами.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Вігранде – пероральний препарат, що застосовується для лікування порушень ерекції у чоловіків. Препарат являє собою цитратну сіль силденафілу, селективний інгібітор циклічної гуанозинмоно фосфат (цГМФ) специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5).

Фізіологічний механізм дії: механізм ерекції статевого члена полягає у звільненні окису азоту (NO) в кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. NO активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення рівня цГМФ, розслаблення гладких м’язів кавернозного тіла і посилення припливу до них крові.

Силденафіл не чинить прямої розслаблю вальної дії на ізольоване кавернозне тіло людини, але посилює ефективність азотного окису (NO),   пригнічуючи ФДЕ 5, що відповідає за деградацію цГМФ у кавернозному тілі.

Коли при сексуальній стимуляції відбувається локальне вивільнення NO, пригнічення ФДЕ 5 силденафілом спричиняє підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі, внаслідок чого настає розслаблення гладких м’язів і посилюється приплив крові до кавернозного тіла.

Застосування силденафілу у рекомендованих дозах неефективне при відсутності сексуальної стимуляції.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним відносно ФДЕ 5. Його вплив на ФДЕ 5 сильніший, ніж інших відомих фосфодіестераз (у 10 разів сильніший, ніж ФДЕ 6, у 80 разів – ніж ФДЕ 1, у 700 разів – ніж ФДЕ 2, ФДЕ 3, ФДЕ 4, ФДЕ 7 – ФДЕ 11). Силденафіл має у 400 разів кращу селективність відносно ФДЕ 5, ніж ФДЕ 3, цГМФ специфічної ізоформи фосфодіестерази, яка бере участь у процесах регуляції серцевих скорочень.

Порушення зору. При застосуванні силденафілу в дозі 100 мг у деяких пацієнтів через 1 годину виявлено (за допомогою тесту «Farnsworth-Munsell 100») легке, мінливе порушення розрізнення кольору (синього/зеленого); через 2 години після прийому препарату ці зміни зникали. Ймовірним механізмом порушення кольорового зору вважають пригнічення ФДЕ 6, яка бере участь у процесі передачі світла в сітківці. Результати дослідження in vitro показують, що ефект силденафілу на ФДЕ 6 у 10 разів поступається його активності відносно ФДЕ 5. Силденафіл не впливає на гостроту зору, контрастність сприйняття, електроретинограми, внутрішньо очний тиск або пупілометрію.

Ефективність. Ефективність силденафілу, яку оцінювали стосовно здатності препарату забезпечувати настання і збереження ерекції, достатньої для проведення статевого акту, була продемонстрована та зберігалася при тривалому застосуванні препарату (1 рік).

У дослідженні при прийомі силденафілу у дозах 25 мг, 50 мг, 100 мг покращання ерекції відмічено у 62 %, 74 %, 82 % відповідно. Крім покращання еректильної функції, аналіз МІЕФ (міжнародний індекс еректильної функції) показав, що лікування силденафілом підвищує також оргазм і задоволення від статевого акту.

При лікуванні силденафілом покращання було відмічено у 59 % хворих на цукровий діабет, у 43 % хворих, які перенесли радикальну простатектомію та у 83 % хворих із травмою спинного мозку.

Фармакокінетика. У межах рекомендованого діапазону доз фармакокінетика силденафілу є пропорційною дозі. Препарат видаляється з організму переважно шляхом біо трансформації в печінці (в основному за участю цитохрому Р₄₅₀ 3А 4) з утворенням активного метаболіту з властивостями, подібними до силденафілу.

Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується після прийому внутрішньо з абсолютною біодоступністю приблизно 40 % (25 – 63 %). Силденафіл пригнічує ФДЕ 5 фермент in vitro до    50 % при концентрації 3,5 nM. С_max в плазмі після вживання силденафілу у дозі 100 мг – приблизно 18 ng/mL або 38 nM. Максимальні концентрації, які спостерігались у плазмі, реєструвались через 30 – 120 хв (у середньому 60 хв) після перорального прийому натщесерце. У випадках, коли препарат приймають разом із дуже жирною їжею, швидкість всмоктування зменшується, затримка Т_max становить, у середньому, 60 хв, зменшення С_max – у середньому      29 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу силденафілу у рівноважному стані (V_ss) дорівнює 105  л, що свідчить про його проникнення у тканини. Як силденафіл, так і його головний циркулюючий   N-дисметиловий метаболіт, приблизно на 96 % зв’язаний з білками плазми. Зв’язування з білками не залежить від загальних концентрацій препарату.

У здорових добровольців, які отримували силденафіл (один раз у дозі 100 мг), через 90 хв після прийому препарату в еякуляті було зареєстровано менше ніж 0,0002 % речовини (у середньому 188 нг) від прийнятої дози.

Метаболізм. Силденафіл метаболізується, головним чином, ізоферментами печінки, локалізованими в мікро сомах, CYP3А 4 (головний шлях) та CYP2С 9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється внаслідок N-диметиляції силденафілу. Цей метаболіт характеризується селективністю до ФДЕ 5, подібною до силденафілу, але його активність відносно ФДЕ 5 in vitro становить приблизно 50 % від селективності вихідного препарату. Концентрації цього метаболіту в плазмі становлять приблизно 40 % від відповідних концентрацій силденафілу. N-дисметиловий метаболіт метаболізується і далі, його кінцевий час на півжиття дорівнює приблизно 4 години.

Виведення. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год з кінцевим терміном на півжиття 3 – 5 годин. При пероральному застосуванні силденафіл екскретується у вигляді метаболітів, головним чином з фекаліями (приблизно 80 % прийнятої дози), і меншою мірою з сечею (приблизно 13 % прийнятої дози).

Фармакокінетика у пацієнтів спеціальних груп.

Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (65 років і більше) мали знижені показники кліренсу силденафілу, а концентрації силденафілу та його N-дисметилового метаболіту були приблизно на 40 % більшими, ніж у здорових молодих добровольців (18 – 45 років). Аналіз великої кількості досліджень показав, що вік не має клінічно важливого значення для частоти побічних явищ.

Пацієнти з недостатністю функції нирок. У добровольців з легкою (кліренс креатині ну    50 – 80 мл/хв) та помірною (кліренс креатині ну 30 – 49 мл/хв) недостатністю функції нирок фармакокінетика силденафілу не змінювалась після прийому препарату внутрішньо у разовій дозі 50 мг. У добровольців з тяжкою (кліренс креатині ну ≤ 30 мл/хв) недостатністю функції нирок кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення AUC (100 %) і C_max       (88 %) порівняно з добровольцями такого ж віку, які не мали порушень функції нирок.

Пацієнти з недостатністю функції печінки. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (класи А і В за Чайлд-П’юджем) кліренс силденафілу зменшувався, що було причиною збільшення AUC (84 %) і C_max (47 %), порівняно з такими ж добровольцями такого ж віку, у яких не діагностована печінкова недостатність.

Дані до клінічних досліджень, що базувались на загальноприйнятих дослідженнях безпеки, токсичності доз, що повторюються, генотоксичності, канцерогенності та токсичного впливу на репродукцію, не показали особливого ризику для людини.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Вігранде 25 мг: блакитні овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою;

Вігранде 50 мг: блакитні овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, які мають з обох боків розподільчу риску (наявність розподільчої риски обумовлена тільки полегшенням ковтання та не передбачає поділу таблетки на рівні дози);

Вігранде 100 мг: блакитні овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, які мають з одного боку розподільчу риску (наявність розподільчої риски обумовлена тільки полегшенням ковтання та не передбачає поділу таблетки на рівні дози).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від вологи місці при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 1 або по 4 таблетки у блістері; по 1 блістеру в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Місцезнаходження. Еджзаджибаши-Зентіва Саглик Урунлері Санаї ве Тіджарет А. Ш. (Еджзаджибаши-Зентіва).

Кючуккариштиран, 39780 Люлебургаз, Киркларелі, Туреччина.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 25 мг, № 1, № 4

№ UA/8774/01/01 от 15.08.2008 до 15.08.2013

табл. п/о 50 мг, № 1, № 4

№ UA/8774/01/02 от 15.08.2008 до 15.08.2013

табл. п/о 100 мг, № 1, № 4

№ UA/8774/01/03 от 15.08.2008 до 15.08.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Вигранде — препарат для перорального применения, который применяется для лечения нарушений эрекции у мужчин. Препарат представляет собой цитратную соль силденафила, селективного ингибитора циклической гуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5).
Физиологический механизм действия: механизм эрекции полового члена состоит в высвобождении окиси азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что вызывает повышение уровня цГМФ, расслабление гладких мышц кавернозного тела и усиление притока к ним крови.
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффективность окиси азота (NO), подавляя ФДЭ-5, отвечающую за деградацию цГМФ в кавернозном теле.
Когда при сексуальной стимуляции происходит локальное высвобождение NO, угнетение ФДЭ-5 силденафилом вызывает повышение уровня цГМФ в кавернозном теле, вследствие чего наступает расслабление гладких мышц и усиливается приток крови к кавернозному телу.
Применение силденафила в рекомендуемых дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.
В исследованиях in vitro продемонстрировано, что силденафил является селективным относительно ФДЭ-5. Его влияние на ФДЭ-5 более выражено, чем на другие известные фосфодиэстеразы (в 10 раз сильнее, чем на ФДЭ-6, в 80 раз — чем ФДЭ-1, в 700 раз — чем ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7 — ФДЭ-11). Силденафил обладает в 400 раз высшей селективностью относительно ФДЭ-5, чем ФДЭ-3, цГМФ специфической изоформы ФДЭ, которая принимает участие в процессах регуляции сердечных сокращений.
Нарушение зрения. При применении силденафила в дозе 100 мг у некоторых пациентов через 1 ч выявлено (с помощью теста «Farnsworth-Munsell 100») легкое непостоянное нарушение цветовосприятия (синего/зеленого); через 2 ч после приема препарата эти изменения исчезали. Вероятным механизмом нарушения цветного зрения считают угнетение ФДЭ-6, которая принимает участие в процессе передачи света в сетчатке. Результаты исследования in vitro показывают, что эффект силденафила в отношении ФДЭ-6 в 10 раз уступает его активности относительно ФДЭ-5. Силденафил не влияет на остроту зрения, контрастность восприятия, показатели электроретинограммы, внутриглазное давление или пупилометрию.
Эффективность. Эффективность силденафила, которую оценивали относительно способности препарата обеспечивать наступление и сохранение эрекции, достаточной для полового акта, была продемонстрирована и сохранилась при продолжительном применении препарата (1 год).
В исследовании при приеме силденафила в дозах 25, 50 и 100 мг улучшение эрекции отмечено у 62, 74 и 82% больных соответственно. Кроме улучшения эректильной функции, анализ МИЭФ (международный индекс эректильной функции) показал, что лечение силденафилом повышает также выраженность оргазма и чувство удовлетворения от полового акта.
При лечении силденафилом улучшение было отмечено у 59% больных сахарным диабетом, у 43% больных, которые перенесли радикальную простатэктомию, и у 83% больных с травмой спинного мозга.
Фармакокинетика. В пределах рекомендуемого диапазона доз фармакокинетика силденафила пропорциональна дозе. Препарат выводится из организма преимущественно путем биотрансформации в печени (в основном при участии цитохрома Р450 3А4) с образованием активного метаболита со свойствами, подобными таковым силденафила.
Всасывание. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь с абсолютной биодоступностью около 40% (25–63%). Силденафил подавляет фермент ФДЭ-5 in vitro до 50% при концентрации 3,5 нМ. С_max в плазме крови после применения силденафила в дозе 100 мг — около 18 нг/мл или 38 нМ. С_max, которые определялись в плазме крови, регистрировались через 30–120 мин (в среднем 60 мин) после перорального приема натощак. В случаях, когда препарат принимают одновременно с очень жирной пищей, скорость всасывания уменьшается, уменьшение T_1/2 составляет, в среднем, 60 мин, снижение С_max — в среднем 29%.
Распределение. Средний объем распределения силденафила в равновесном состоянии (Vss) равен 105 л, что свидетельствует о его проникновении в ткани. Как силденафил, так и его основной циркулирующий N-дисметиловый метаболит, приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от общих концентраций препарата.
У здоровых добровольцев, которые получали силденафил (1 раз в дозе 100 мг), через 90 мин после приема препарата в эякуляте было выявлено <0,0002% вещества (в среднем 188 нг) принятой дозы.
Метаболизм. Силденафил метаболизируется, главным образом, изоферментами печени, локализованными в микросомах, CYP 3А4 (главный путь) и CYP 2С9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется вследствие N-диметилирования силденафила. Этот метаболит характеризуется селективностью к ФДЭ-5, подобной силденафилу, но его активность относительно ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% селективности исходного препарата. Концентрации этого метаболита в плазме крови составляют около 40% соответствующих концентраций силденафила. N-дисметиловый метаболит метаболизируется и дальше, его заключительный период полураспада составляет приблизительно 4 ч.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с заключительным периодом полураспада 3–5 ч. При пероральном применении силденафил экскретируется в виде метаболитов, главным образом с калом (около 80% принятой дозы), и в меньшей степени с мочой (около 13% принятой дозы).
Фармакокинетика у специальных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) отмечено снижение клиренса силденафила, а концентрации силденафила и его N-дисметилового метаболита были приблизительно на 40% выше, чем у здоровых молодых добровольцев (18–45 лет). Анализ большого количества исследований показал, что возраст не имеет клинически важного значения для частоты побочных явлений.
Пациенты с почечной недостаточностью. У добровольцев с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) нарушением функции почек фармакокинетика силденафила не изменялась после приема препарата внутрь в разовой дозе 50 мг. У добровольцев с тяжелой (клиренс креатинина ≤30 млл/мин) почечной недостаточностью клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (100%) и C_max (88%) по сравнению с добровольцами такого же возраста, которые не имели нарушений функции почек.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила уменьшался, что было причиной увеличения AUC (84%) и C_max (47%), по сравнению с такими же добровольцами такого же возраста, у которых не диагностирована печеночная недостаточность.
Данные доклинических исследований, которые базировались на общепринятых исследованиях безопасности, токсичности доз при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и токсического влияния на репродукцию, не показали особого риска для человека.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение нарушений эрекции, которые определяются как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Взрослые. Препарат предназначен исключительно для мужчин. Рекомендуемая доза для взрослых (мужчины старше 18 лет) составляет 50 мг. Принимают по необходимости приблизительно за 1 ч до полового акта. Учитывая эффективность и переносимость, дозу можно повысить до 100 мг или снизить до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая частота применения — 1 раз в сутки. Действие препарата может развиваться через больший промежуток времени при приеме одновременно с пищей по сравнению с приемом натощак.
Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней тяжести (клиренс креатинина составляет 30–80 мл/мин) режим дозирования не изменяют.
Поскольку у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, применение препарата следует начинать с дозы 25 мг.
Пациенты с нарушениями функции печени. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс силденафила снижен, например при циррозе, применение препарата следует начинать с дозы 25 мг.
Пациенты, применяющие другие виды лечения. Учитывая степень взаимодействия у пациентов, получающих сопутствующую терапию ритонавиром, рекомендуют не превышать максимальную однократную дозу 25 мг силденафила на протяжении 48 ч. Начальная доза 25 мг рекомендована для пациентов, получающих сопутствующее лечение ингибиторами CYP 3A4 (например эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол).
С целью снижения риска развития постуральной гипотензии следует достичь стабилизации состояния пациентов на фоне терапии блокаторами α-адренорецепторов перед применением Вигранде. Кроме того, начинать применение препарата следует с минимальных доз.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости изменять дозирование.
Для того чтобы препарат начал действовать, необходимо сексуальное возбуждение.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к силденафилу или любому компоненту препарата;
одновременное применение силденафила с амилнитритами или нитратами (нитроглицерин) в любой форме (силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов);
детский возраст (до 18 лет).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

отмечали транзиторные легкие и умеренные побочные эффекты. Во время исследований частота и тяжесть повышались при повышении дозы.
Характер побочных эффектов в исследованиях с вариабельной дозой, которая больше отображает рекомендуемый режим дозирования, был подобен в исследованиях с применением фиксированной дозы.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация (приливы), пальпитация (ощущение сердцебиения).
Со стороны органа зрения: затуманенность зрения, повышенная чувствительность к свету, хроматопсия (умеренной степени, транзиторная, главным образом, цветное зрение).
Со стороны дыхательной системы: ринит (заложенность носа).
Со стороны ЖКТ: диспепсия.
При применении препарата в дозах, превышающих рекомендуемые, побочные эффекты были подобными, но возникали чаще.
Применение силденафила не влияло на частоту возникновения инфаркта миокарда и показатель летальности от сердечно-сосудистых заболеваний.
В пострегистрационный период отмечены нетипичные или малораспространенные реакции на фоне приема препарата.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая кожные высыпания).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, синкопе, носовые кровотечения, тахикардия.
Со стороны ЖКТ: рвота.
Со стороны органа зрения: боль в глазах, гиперемия глаз.
Со стороны репродуктивной системы: пролонгированная эрекция, приапизм.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

для диагностики нарушений эрекции, определения возможных причин заболевания и назначения адекватного лечения необходимо выяснить анамнез заболевания пациента и провести тщательное медицинское обследование. Применение силденафила в рекомендуемых дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.
С сексуальной активностью связана определенная степень риска ввиду возможного сердечного приступа. Прежде чем начать курс лечения любых нарушений эрекции, врач должен проконтролировать состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции, не должны применяться у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна. Одновременное применение препарата с нитратами больше, чем обычно, снижало АД.
При применении силденафил оказывает системное вазодилататорное действие, которое приводило к преходящему снижению АД. Этот эффект незначителен или вообще не приводит к любым последствиям у большинства пациентов. Однако до назначения силденафила врач должен тщательно взвесить риск нежелательных проявлений вазодилататорного действия у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная чувствительность к вазодилататорам наблюдается у больных обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия), а также с множественными проявлениями системной атрофии, которая наблюдается в единичных случаях и проявляется тяжелым нарушением автономного контроля АД. Силденафил рекомендуют с осторожностью применять у пациентов, которые одновременно применяют блокаторы α-адренорецепторов, поскольку в некоторых случаях это может привести к симптоматической гипотензии. Для того чтобы минимизировать риск развития постуральной гипотензии, необходимо достичь стабилизации показателей АД с помощью блокаторов α-адренорецепторов до применения силденафила. Следует начинать применение силденафила с низких доз. Кроме того, врач должен информировать пациента о необходимых мерах в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии.
Сообщалось, что ингибиторы ФДЭ-5, включая силденафил, вызывают неартериальную переднюю ишемическую нейропатию зрительного нерва, что является причиной снижения или утраты зрения. Врач должен предупредить пациентов, у которых уже были в анамнезе проявления неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, о возможном ее рецидиве.
У некоторых пациентов с врожденным пигментным ретинитом отмечены генетические дефекты ФДЭ сетчатки. Нет никакой информации относительно безопасности назначения силденафила пациентам с пигментным ретинитом, потому в этой группе пациентов силденафил следует назначать с осторожностью.
При применении силденафила в дозе 100 мг у некоторых пациентов через 1 ч выявлено легкое, непостоянное нарушение цветовосприятия (синего/зеленого); через 2 ч после приема препарата эти изменения проходили.
Силденафил усиливает антиагрегационный эффект натрия нитропруссида (донатора NO). Нет никакой информации относительно безопасности назначения силденафила пациентам со склонностью к кровотечению или с острой язвой желудка, потому в этой группе пациентов силденафил следует назначать с осторожностью.
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, необходимо применять с осторожностью у пациентов с анатомическими деформациями пениса (такими как ангуляции, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или у пациентов с заболеваниями, которые могут привести к развитию приапизма (такие как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Безопасность и эффективность комбинации силденафила с другими средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучали. Поэтому назначение таких комбинаций не рекомендуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Рекомендаций нет.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Влияние других препаратов на силденафил. Метаболизм силденафила опосредуется, главным образом, цитохромом Р450 (CYP), а именно его изоформами 3А4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить выведение силденафила.
При одновременном применении с ингибиторами CYP 3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин) клиренс силденафила снижается.
Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP 3А4, при одновременном применении с силденафилом вызывал повышение концентрации силденафила (50 мг) в плазме крови на 56% у здоровых лиц.
При применении однократной дозы силденафила 100 мг с эритромицином, специфическим ингибитором CYP 3А4 (500 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней), AUC для силденафила увеличивалась на 182%.
Одновременный прием ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), который также является ингибитором CYP 3А4, приводил к повышению С_max силденафила на 140%, AUC — на 210%. Силденафил не влиял на фармакокинетику саквинавира.
Сильные ингибиторы CYP 3А4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут проявлять более выраженные эффекты.
Одновременный прием ингибитора ВИЧ-протеазы — ритонавира, который является высокоспецифическим ингибитором Р450, на стадии равновесных концентраций (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) приводит к 300% повышению (в 4 раза) C_max силденафила и 1000% увеличение (в 11 раз) AUC силденафила в плазме крови. Через 24 ч концентрации силденафила в плазме крови составляли около 200 нг/мл, в то время как при применении силденафила отдельно эти концентрации составляли 5 нг/мл. Это связано с ритонавиробусловленными эффектами на изоферменты Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира.
Когда силденафил применялся у пациентов, получающих ингибитор CYP 3A4, в дозе согласно рекомендациям, концентрация силденафила в плазме крови не превышала 200 нМ для любого пациента, и препарат хорошо переносился.
Азитромицин 500 мг/сут на протяжении 3 дней не влиял на AUC, C_max, T_max, скорость выведения и период полураспада силденафила или его основных метаболитов.
Влияние силденафила на другие препараты. Силденафил является слабым ингибитором изоформ цитохрома P450, а именно: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IK₅₀ >150 мкмоль).
При применении препарата в рекомендуемых дозах С_max силденафила в плазме крови достигает около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил способен изменить выведение субстратов этих изоферментов.
Силденафил усиливает гипотензивный эффект при кратковременном и продолжительном применении нитратов, поэтому однократное или курсовое применение донаторов оксида азота, органических нитратов или органических нитритов в любых формах с силденафилом противопоказано.
При применении силденафила у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы одновременно с терапией блокатором α-адренорецепторов доксазозином, которая поддерживалась на стабильном уровне, отмечено дополнительное снижение АД. При применении силденафила и доксазозина одновременно у пациентов, резистентных к терапии доксазозином, отмечены нечастые случаи симптоматической постуральной гипотензии. Ее признаки включали головокружение и нарушение координации при действии света, но не потерю сознания. Сопутствующее лечение силденафилом пациентов, применяющих терапию блокаторами α-адренорецепторов, может привести к возникновению симптоматической гипотензии у некоторых пациентов.
Существенного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP 2C9, не выявлено.
Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP 3A4.
Силденафил в дозе 50 мг не вызывал дополнительного увеличения продолжительности кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг.
Силденафил в дозе 50 мг не усиливал гипотензивного эффекта алкоголя у здоровых лиц при максимальном уровне алкоголя в плазме крови 0,08% (80 мг/дл).
Не выявлено взаимодействия силденафила в дозе 100 мг и амлодипина у больных с АГ. Среднее дополнительное снижение систолического АД составляло 8 мм рт. ст., диастолического — 7 мм рт. ст.
Анализ безопасности показал отсутствие различия в профиле побочных реакций у пациентов, принимавших силденафил отдельно и в комбинации с антигипертензивными препаратами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в исследованиях при участии здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозах до 800 мг побочные эффекты были подобны тем, которые отмечали при более низких дозах силденафила, но частота их возникновения и степень тяжести повышались.
В случае передозировки при необходимости применяют симптоматическую терапию. Следует отметить, что диализ не может ускорить выведение препарата, поскольку силденафил прочно связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке, в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °С.