Вирамун - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІРАМУН^®

(VIRAMUNE^®)

Склад:

діюча речовина: невірапін;

1 мл суспензії містить невірапіну напівгідрату 10,35 мг еквівалентно невірапіну 10 мг;

допоміжні речовини: карбомер, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), сорбіту розчин (Е 420), цукроза, полісорбат 80, натрію гідроксид, вода очищена.

Лікарська форма. Суспензія для внутрішнього застосування.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Невірапін. Код АТС J05A G01.

Клінічні характеристики.

Показання.

ВІРАМУН призначають для застосування у комбінації з іншими протиретровірусними засобами для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

У більшості випадків ВІРАМУН застосовують у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ). Вибір подальшої терапії після застосування ВІРАМУНУ має базуватися на клінічному досвіді та результатах оцінки резистентності.

Протипоказання.

ВІРАМУН протипоказаний пацієнтам із клінічно достовірною гіперчутливістю до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих лікарських засобів через тяжку форму висипань, а також через висипання, що супроводжувалися симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, що спричинив невірапін.

ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки (за класифікацією Чайлда-П’ю клас C) або тим, хто пройшов попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ВМН), до стабілізації базового рівня АСТ/АЛТ < 5 верхньої межі норми.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку рідкісних спадкових станів, через які можлива непереносимість допоміжної речовини препарату (див. розділ «Особливості застосування»), препарат протипоказаний.

Рослинні препарати, що містять звіробій (Нypericum perforatum), не слід застосовувати під час прийому ВІРАМУНУ через ризик зниження концентрації у плазмі крові та зменшення клінічних ефектів невірапіну (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози.

Лікування ВІРАМУНОМ мають проводити лікарі з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Пацієнти віком старше 16 років. Рекомендована доза ВІРАМУНУ становить 20 мл (200 мг) суспензії для перорального застосування 1 раз на добу протягом перших 14 днів (цей початковий період необхідний для зменшення частоти висипань), а потім – по 20 мл (200 мг) суспензії для перорального застосування 2 рази на добу у комбінації мінімум з двома додатковими протиретровірусними лікарськими засобами.

ВІРАМУН також випускається у вигляді таблеток по 200  мг для пацієнтів віком від 16 років і старше, зокрема, для пацієнтів з масою тіла 50 кг і більше або з площею поверхні тіла більше 1,25 м².

ВІРАМУН можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

У разі пропуску дози пацієнтові не слід подвоювати наступну дозу, але прийняти наступну дозу необхідно якнайшвидше.

Корекція дози

Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийому добової дози

200 мг (для дітей – 4 мг/кг на добу або 150 мг/м² на добу) виникли висипання, не можна підвищувати дозу ВІРАМУНУ, доки не зникнуть висипання. У разі ізольованих висипань слід здійснювати ретельне спостереження. Тривалість застосування препарату у добовій дозі 200 мг не має перевищувати 28 днів, після чого слід розпочати інше лікування через можливий ризик недостатньої дії на вірус та розвитку резистентності.

Пацієнти, які призупинили застосування ВІРАМУНУ на період більше 7 днів, мають знову розпочинати лікування за рекомендованою схемою дозування, розпочинаючи з двотижневого підготовчого періоду.

Ознаки токсичності, що вимагають призупинити лікування ВІРАМУНОМ, наводяться у розділі «Особливості застосування».

Особливі групи пацієнтів

Порушення функцій нирок

Для пацієнтів з дисфункцією нирок, при якій потрібно проводити діаліз, рекомендується застосовувати додаткову дозу ВІРАМУНУ 200 мг після кожного сеансу діалізу. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ³ 20 мл/хв не слід проводити корекцію дози.

Порушення функцій печінки

Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки  (шкала Чайлда-П’ю) не слід застосовувати ВІРАМУН. Пацієнти з незначною або помірною дисфункцією печінки не потребують корекції дози.

Пацієнти  літнього віку

Дію ВІРАМУНУ не вивчали у пацієнтів віком старше 65 років.

Застосування у педіатрії

Для будь-якого пацієнта загальна добова доза не має перевищувати 400 мг. ВІРАМУН можна призначати дітям залежно від площі поверхні тіла (ППТ) або маси тіла, як вказано нижче:

залежно від ППТ, розрахованої за формулою Мостеллера, рекомендована доза для дітей будь-якого віку становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 2-х тижнів, а потім – по 150 мг/м² 2 рази на добу.

Розрахунок об’єму суспензії ВІРАМУН для перорального застосування (50 мг/5 мл), необхідного для застосування дитині дози 150 мг/м² на підставі площі поверхні тіла:

ППТ(м2)	Об’єм (мл)
0,08-0,25	2,5
0,25-0,42	5
0,42-0,58	7,5
0,58-0,75	10
0,75-0,92	12,5
0,92-1,08	15
1,08-1,25	17,5
1,25 +	20

Формула Мостеллера: ППТ (м²) =

Рекомендована пероральна доза для дітей віком до 8 років у перерахуванні на масу становить 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2-х тижнів, а потім – по 7 мг/кг 2 рази на добу. Для пацієнтів віком 8 років і старше рекомендована доза становить 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2-х тижнів, а потім – по 4 мг/кг 2 рази на добу.

Розрахунок об’єму суспензії ВІРАМУН для перорального застосування (50 мг/5 мл), необхідного для застосування дітям після двотижневого підготовчого періоду:

Діапазон маси (кг) для пацієнтів віком < 8 років, яким застосовують дозу 7 мг/кг відповідно до маси тіла	Діапазон маси (кг) для пацієнтів віком > 8 років, яким застосовують дозу 4 мг/кг відповідно до маси тіла	Об’єм (мл)
1,79-5,36	3,13-9,38	2,5
5,36-8,93	9,38-15,63	5
8,93-12,50	15,63-21,88	7,5
12,50-16,07	21,88-28,12	10
16,07-19,64	28,12-34,37	12,5
19,64-23,21	34,37-40,62	15
23,21-26,79	40,62-46,88	17,5
26,79 +	46,88 +	20

В усіх пацієнтів віком до 16 років, які приймають суспензію ВІРАМУН для перорального застосування, необхідно часто визначати масу тіла або ППТ, щоб оцінити потребу у корекції дози.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини

Рекомендується такий режим дозування для вагітних жінок та їхніх немовлят:

мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше після початку пологів;

немовля: одноразова доза 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу ВІРАМУНУ менш ніж за 2 години до пологів, немовляті слід призначити одноразову дозу ВІРАМУНУ  2 мг/кг одразу після народження і повторну дозу 2 мг/кг протягом 24-72 годин після отримання першої дози.

Спосіб застосування

Важливо, щоб була застосована вся визначена доза суспензії ВІРАМУНУ для перорального застосування. Цьому допомагає використання дозуючого шприца, що додається. Якщо використовується інший пристрій для прийому (наприклад, мірний ковпачок або чайна ложка для більших доз), важливо сполоснути цей пристрій, щоб забезпечити повне видалення залишкової суспензії для перорального застосування.

Використовуючи перехідний пристрій та дозуючий шприц, що додається, слід визначити необхідний об’єм суспензії для застосування. Максимальний об’єм, який можна виміряти за допомогою дозуючого шприца, становить 5 мл, тому при дозах, які відповідають більшому об’єму суспензії, слід повторювати пункти 3-5.

1.  Обережно збовтати вміст флакона.

2.  Приєднати перехідний пристрій (натиснути на пристрій, а потім його повернути) до відкривання горловини флакона.

3.  Вставити шприц у перехідний пристрій.

4.  Перевернути флакон.

5.  Набрати необхідний об’єм для застосування.

Флакон можна тримати закритим гнучкою прокладкою перехідного пристрою.

Побічні реакції.

В усіх клінічних дослідженнях найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням ВІРАМУНОМ, були висипання, алергічні реакції, гепатит, порушення показників, що характеризують функцію печінки, нудота, блювання, діарея, біль у животі, підвищена втома, пропасниця, головний біль та біль у м’язах.

При проведенні постмаркетингових досліджень було показано, що найсерйознішими побічними реакціями є синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, тяжкий гепатит/печінкова недостатність і внаслідок лікування висипання з еозинофілією та системними симптомами, що характеризується висипаннями із конституційними симптомами, наприклад, пропасницею, артралгією, болем у м’язах і лімфаденопатією, а також залучення внутрішніх органів, наприклад, гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і порушення функції нирок. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який вимагає ретельного спостереження.

Нижче наводяться побічні реакції, що можуть бути пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ. Частоту цих реакцій оцінювали на підставі об’єднаних даних, отриманих у клінічних дослідженнях про побічні явища, розцінені як пов’язані з лікуванням ВІРАМУНОМ.

Частоту визначали при застосуванні наступних категорій: дуже часті (³1/10); часті (від 1/100 до <1/10); нечасті (від 1/1000 до <1/100); поодинокі (від 1/10000 до <1/1000); рідкісні (<1/10000).

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

часті: гранулоцитопенія*,

нечасті: анемія.

* У дослідженні 1100.1090, в якому відзначалася більшість пов’язаних із лікуванням побічних явищ (n=28), у пацієнтів у групі застосування плацебо, частіше спостерігалися випадки гранулоцитопенії (3,3 %), ніж у пацієнтів у групі застосування невірапіну

(2,5 %).

Порушення з боку імунної системи

часті: гіперчутливість (включаючи анафілактичну реакцію, ангіоневротичний набряк, кропив’янку),

нечасті:   висипання   з   еозинофілією   і   системними   симптомами  **,   анафілактична

реакція **.

** Ці побічні реакції не спостерігалися серед 1761 пацієнтів, які приймали невірапін у клінічних дослідженнях.

Порушення з боку нервової системи

часті:    головний біль.

Порушення з боку травного тракту

часті: нудота, блювання, біль у животі, діарея.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

часті: гепатит (включаючи тяжкі та небезпечні для життя прояви гепатотоксичності)

(1,4 %),

нечасті: жовтяниця,

поодинокі: блискавичний гепатит (який може бути летальним).

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

дуже часті:    висипання (13,6 %),

нечасті: синром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз (який може бути летальним) (0,1 %), ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

часті:    міалгія,

нечасті: артралгія.

Системні порушення

часті: гарячка, підвищена втомлюваність.

Лабораторні дослідження

часті: порушення показників функції печінки (збільшення рівня аланінамінотрансферази,  збільшення рівня трансаміназ; збільшення рівня аспартатамінотрансферази, збільшення рівня гамма-глютамілтрансферази, збільшення рівня ферментів печінки; гіпертрансаміназемія).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбіноване антиретровірусне лікування супроводжувалося перерозподілом жиру (ліподистрофія) в організмі, включаючи втрату периферичного і лицьового підшкірного жиру, збільшення кількості внутрішньочеревного та вісцелярного жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у дорсоцервікальній ділянці («бичачий горб»).

Комбіноване антиретровірусне лікування супроводжувалося метаболічними розладами, наприклад, гіпертригліцеридемією, гіперхолістеринемією, резистентністю до інсуліну, гіперглікемією та гіперлактатемією.

При застосуванні ВІРАМУНУ у комбінації з іншими антиретровірусними засобами також повідомляли про наступні явища: панкреатит, периферична нейропатія та тромбоцитопенія. Ці явища часто виникали при застосуванні інших антиретровірусних засобів, і вони можуть виникати при застосуванні ВІРАМУНУ у комбінації з іншими засобами; проте малоймовірно, що ці явища пов’язані з лікуванням ВІРАМУНОМ. Про розвиток синдрому нирково-печінкової недостатності повідомляли рідко.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку проведення комбінованого антиретровірусного лікування може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні інфекції.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з відомими чинниками ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при тривалому проведенні комбінованого антиретровірусного лікування. Частота таких випадків залишається невідомою.

Шкіра і підшкірна клітковина

Найчастішими клінічними проявами токсичності ВІРАМУНУ є висипання. У контрольованих дослідженнях висипання, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ, виникали у 13,6 % пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування.

Висипання здебільшого є незначними або помірними, мають вигляд плямисто-папульозних еритематозних елементів, можуть супроводжуватися свербежем і виникають на тулубі, обличчі та кінцівках. Повідомляли про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив’янку). Висипання виникають як самостійно, так і як прояв унаслідок лікування – висипання з еозинофілією та системними симптомами, що характеризуються висипаннями з конституційними симптомами, наприклад, гарячкою, артралгією, міалгією та лімфаденопатією, із вісцелярним залученням, наприклад, гепатитом, еозинофілією, гранулоцитопенією та дисфункцією нирок.

У пацієнтів, яким проводили лікування ВІРАМУНОМ, іноді виникали значні, небезпечні для життя шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Відзначалися летальні випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та  висипань, спричинених застосуванням препарату, з еозинофілією і системними симптомами. У більшості випадків значні висипання виникли у перші 6 тижнів лікування, у деяких випадках необхідна була госпіталізація, а один пацієнт потребував хірургічного втручання.

Гепатобіліарна система

Найчастішими порушеннями лабораторних аналізів були випадки підвищення показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамма-глютамілтрансфераза, загальний білірубін і лужна фосфатаза. Найчастіше виникає безсимптомне підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази. Були отримані повідомлення про випадки жовтяниці. У пацієнтів, які приймали ВІРАМУН, спостерігалися випадки гепатиту (тяжкі життєво небезпечні ознаки гепатотоксичності, включаючи летальний миттєвий гепатит). Найкращим прогностичним фактором серйозного порушення функції печінки виявилося початкове підвищення показників функції печінки. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який вимагає ретельного спостереження.

Діти

За результатами клінічного дослідження, в якому брала участь 361 дитина, для більшості яких проводили комбіноване лікування за допомогою зидовудину та/або ddI, найчастішими побічними явищами, пов’язаними з ВІРАМУНОМ, були такі самі явища, які виникали у дорослих пацієнтів. Гранулоцитопенія у дітей спостерігалася частіше. У відкритому клінічному дослідженні (ACTG 180) гранулоцитопенія, розцінена як пов’язана з препаратом, виникла у п’яти з 37 пацієнтів (13,5 %). У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ACTG 245 частота серйозної гранулоцитопенії, пов’язаної з препаратом, становила 5/305 (1,6 %). Серед цих пацієнтів відзначалися поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона або перехід синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.

У постмаркетингових спостереженнях анемія частіше виникала у дітей.

Профілактика вертикальної передачі (для пероральної суспензії)

Безпека ВІРАМУНУ при застосуванні як одноразової дози 200 мг ВІЧ-інфікованим вагітним жінкам на початку пологів та одноразової дози 2 мг/кг ВІРАМУНУ суспензії немовлятам у перші 72 години після народження була визначена у понад 950 пар мати-немовля у рандомізованому клінічно-контрольованому дослідженні. Однакові рівні побічних реакцій спостерігалися і в групах ВІРАМУНУ, і в контрольних групах у цих дослідженнях. Ні у матерів, ні у дітей не виникало серйозних випадків висипаннь або печінкових побічних реакцій, які мали б відношення до ВІРАМУНУ.

Передозування.

Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ невідомий. Повідомлялося про випадки передозування ВІРАМУНУ у межах від 800 до 6000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігалися набряки, вузлова еритема, підвищена втомлюванність, пропасниця, головний біль, безсоння, нудота, інфільтрати у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому ВІРАМУНУ всі явища зникали.

Діти. Повідомляли про один випадок значного випадкового передозування у новонародженої дитини. Введена доза у 40 разів перевищувала рекомендовану дозу

2 мг/кг на добу. При цьому спостерігалася слабко виражена нейтропенія і гіперлактатемія, які спонтанно зникли у межах одного тижня без будь-яких клінічних ускладнень. Через 1 рік розвиток цієї дитини залишався нормальним.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Значне число даних щодо вагітних жінок (584 експозиції – І триместр та 104 – ІІ/ІІІ триместри, згідно з Реєстром випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним станом на 31 липня 2007 р.) не вказує на жодну аномалію чи фето/неонатальну токсичність.

При необхідності можна розглянути питання щодо застосування ВІРАМУНУ у період вагітності.

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних від ВІЛ-інфекції не проводилося.

У Реєстрі випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним, що містить спостереження від січня 1989 р., немає повідомлень про вроджені дефекти, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ. На цей момент недостатньо популяції, яка застосовувала препарати, відповідно до Реєстру, та була перевірена для того, щоб виявити підвищення ризику появи вроджених порушень. Проте, що стосується ВІРАМУНУ, була перевірена достатня кількість експозицій протягом І триместру, щоб виявити підвищення ризику всіх вроджених дефектів щонайменше у 2 рази. Ці дані мають надати деяку впевненість при проведенні консультацій з пацієнтками.

ВІРАМУН слід застосовувати у період вагітності, якщо користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Відповідно до рекомендацій, ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, навіть якщо матері одержують ВІРАМУН.

Діти. Препарат застосовують у педіатрічній практиці.

Особливості застосування.

ВІРАМУН слід застосовувати тільки у комбінації мінімум з двома іншими протиретровірусними засобами.

ВІРАМУН не слід застосовувати як єдиний активний протиретровірусний засіб, оскільки було показано, що монотерапія будь-яким протиретровірусним засобом призводить до розвитку резистентності вірусу.

Перші 18 тижнів лікування ВІРАМУНОМ є критичним періодом, який потребує ретельного спостереження за пацієнтами для виявлення можливих тяжких та загрозливих для життя шкірних реакцій (включаючи синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або гепатиту/печінкової недостатності. Проте ризик розвитку порушення функції печінки залишається і після цього періоду, тому слід продовжувати проводити часте обстеження. На початку лікування ВІРАМУНОМ   у   жінок   та   у   пацієнтів   з   підвищеною   кількістю   клітин  CD4

(> 250/мм³ у дорослих жінок і > 400/мм³ у дорослих чоловіків) спостерігається підвищений ризик розвитку побічних явищ з боку печінки, якщо у плазмі крові пацієнта виявляється РНК ВІЛ-1, тобто якщо концентрація РНК ВІЛ-1 становить > 50 копій в 1 мл. У контрольованих і неконтрольованих дослідженнях серйозні та загрозливі для життя прояви гепатотоксичності спостерігалися в основному у пацієнтів із вірусним навантаженням ВІЛ-1 у плазмі крові 50 копій/мл або вище, тому ВІРАМУН не слід розпочинати застосовувати дорослим жінкам з кількістю клітин CD4 понад 250 клітин/мм³ або дорослим чоловікам з кількістю клітин CD4 понад 400 клітин/мм³, у яких виявляється РНК ВІЛ-1 у плазмі крові, якщо тільки переваги такого лікування не виправдовують ризик.

У деяких випадках відбувалося прогресування порушення функції печінки навіть після припинення лікування. Пацієнтам, у яких з’явилися ознаки та симптоми гепатиту, сильна шкірна реакція або алергічна реакція, необхідно припинити застосування ВІРАМУНУ і одразу звернутися за медичною консультацією. Після появи тяжких реакцій з боку печінки, шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості не слід знову починати застосовувати ВІРАМУНУ.

Необхідно суворо дотримуватися рекомендованої схеми лікування, особливо протягом 14-денного початкового періоду.

Шкірні реакції

У пацієнтів, які приймали ВІРАМУН, іноді виникали серйозні та загрозливі для життя шкірні реакції, включаючи летальні випадки, особливо протягом перших 6 тижнів лікування. Такі явища включали випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та реакції гіперчутливості, що характеризувався висипанням, системними реакціями та ураженнями внутрішніх органів. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами протягом перших 18 тижнів лікування. Ретельне спостереження слід здійснювати також у разі розвитку ізольованих висипань. ВІРАМУН слід повністю припинити застосовувати будь-якому пацієнту, у якого з’явилися тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються системними симптомами (наприклад, гарячкою, утворення пухирців, уражень у порожнині рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, болі у суглобах або м’язах, загальне нездужання), включаючи синдром Стівенса-Джонсона, або токсичний епідермальний некроліз. ВІРАМУН слід повністю відмінити будь-якому пацієнту у разі розвитку реакцій гіперчутливості (що характеризуються висипанням із системними симптомами, а також порушеннями з боку внутрішніх органів, наприклад, розвитком гепатиту, еозинофілії, гранулоцитопенії та дисфункції нирок).

При застосуванні ВІРАМУНУ у дозах, що перевищують рекомендовану, може збільшуватися частота і тяжкість шкірних реакцій, наприклад, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу.

У пацієнтів, у яких у зв’язку з застосуванням ВІРАМУНУ з’являлися шкірні реакції та/або порушення функції з боку печінки, спостерігався гострий некроз скелетних м’язів.

Показано,  що  одночасне  застосування  преднізону  (40  мг  на  добу,  протягом  перших

14 днів прийому ВІРАМУНУ) не призводить до зменшення частоти висипань, пов’язаних із застосуванням ВІРАМУНУ, а навпаки – може збільшити частоту і виразність висипань протягом перших 6 тижнів лікування ВІРАМУНОМ.

Були ідентифіковані деякі чинники ризику розвитку тяжких шкірних реакцій, вони включають порушення схеми лікування у початковій дозі 200 мг на добу (для дітей – 4 мг/кг або 150 мг/м²) протягом початкового періоду лікування, а також тривала затримка між появою симптомів і медичною консультацією. Ризик розвитку висипань у жінок є більшим, ніж у чоловіків, як у разі застосування ВІРАМУНУ, так і при іншому лікуванні без застосування ВІРАМУНУ.

Пацієнтів слід попередити, що висипання є головною ознакою токсичності ВІРАМУНУ. Пацієнт, у якого з’явилися висипання, має негайно звернутися до свого лікаря. Більшість висипань, пов’язаних із ВІРАМУНОМ, виникають у межах перших 6 тижнів після початку лікування. Тому за пацієнтами слід здійснювати ретельний контроль для виявлення висипань протягом цього періоду. Пацієнтів необхідно попередити, що якщо протягом двотижневого початкового періоду виникли висипання, не можна підвищувати дозу, доки ці висипання не зникнуть. Тривалість застосування препарату у дозі 200 мг 1 раз на добу не має перевищувати 28 днів, після чого необхідно розпочати інше лікування через можливий ризик недостатньої дії на вірус та розвитку резистентності. Особливо важливо здійснювати ретельне спостереження за дітьми, особливо протягом перших 18 тижнів лікування, оскільки такі пацієнти з меншою ймовірністю, ніж дорослі, здатні помітити або повідомити про шкірні реакції.

Будь-який пацієнт, у якого з’явилися тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються системними симптомами, наприклад, гарячкою, утворенням пухирів, уражень у порожнині рота; кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у суглобах або м’язах, загальне нездужання, має припинити прийом препарату і одразу проконсультуватися з лікарем. Повторно застосовувати ВІРАМУН таким пацієнтам не дозволяється.

Якщо у пацієнта виникли висипання і є підозра на зв’язок з прийомом ВІРАМУНУ, потрібно провести аналізи для оцінки функції печінки. Для пацієнтів із помірними або вираженими порушеннями (АСТ або АЛТ перевищує верхню межу норми більш ніж у

5 разів) слід відмінити лікування ВІРАМУНОМ.

У разі виникнення реакції гіперчутливості, що характеризуються висипаннями із системними симптомами, наприклад, гарячкою, артралгією, міалгією та лімфаденопатією, у поєднанні з ознаками ураження внутрішніх органів, наприклад, гепатитом, еозинофілією, гранулоцитопенією та дисфункцією нирок, потрібно відмінити ВІРАМУН; повторне застосування якого не допускається.

Реакції з боку печінки

У пацієнтів, яким проводили лікування ВІРАМУНОМ, іноді виникали сильні, небезпечні для життя ознаки гепатотоксичності, включаючи летальний блискавичний гепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який вимагає ретельного спостереження. У перші 6 тижнів лікування ризик розвитку порушень з боку печінки є найбільшим. Проте ризик порушення функції печінки залишається і після цього періоду, тому потрібно продовжувати проводити часті обстеження під час усього періоду лікування.

У пацієнтів, у яких з’явилися  шкірні реакції та/або порушення з боку печінки, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ, іноді розвивався гострий некроз скелетних м’язів.

Збільшення рівня АСТ або АЛТ у 2,5 раза і більше порівняно з верхньою межею норми та/або наявність супутнього гепатиту B та/або C на початку антиретровірусної терапії супроводжується підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій з боку печінки під час проведення будь-якої антиретровірусної терапії, у тому числі і під час застосування схем, що включають ВІРАМУН.

У жінок та у пацієнтів з підвищеною кількістю клітин CD4 на початку лікування ВІРАМУНОМ, яким раніше не проводили лікування, спостерігається підвищений ризик розвитку побічних явищ з боку печінки. У жінок ризик розвитку симптоматичних гепатологічних побічних реакцій, які часто супроводжуються висипаннями, є втричі вищим, ніж у чоловіків (5,8 % порівняно з 2,2 %), а у пацієнтів будь-якої статі, яким раніше не проводили лікування та у яких на початку лікування ВІРАМУНОМ виявляли у плазмі крові РНК вірусу ВІЛ-1 та підвищену кількість клітин CD4, спостерігається підвищений ризик розвитку симптоматичних порушень з боку печінки при лікуванні ВІРАМУНОМ. В одному ретроспективному дослідженні при аналізі даних, отриманих переважно для пацієнтів з вірусним навантаженням ВІЛ-1 у плазмі крові 50 копій в 1 мл або вище, було показано, що у жінок з кількістю клітин CD4 > 250 клітин в 1 мм³ ризик розвитку симптоматичних побічних явищ з боку печінки є в 12 разів вищим, ніж у жінок з кількістю клітин CD4 < 250 клітин в 1 мм³ (11 % порівняно з 0,9 %). Підвищений ризик спостерігався і у чоловіків, у яких виявляли у плазмі крові РНК ВІЛ-1 та у яких кількість клітин CD4 становила > 400 клітин в 1 мм³ (6,3 % порівняно з 1,2 % у чоловіків з кількістю клітин CD4 < 400 в 1 мм³). Такий підвищений ризик токсичності на підставі граничної кількості клітин CD4 не спостерігався у пацієнтів без ознак вірусного навантаження ВІЛ-1 у плазмі крові (тобто < 50 копій/мл).

Пацієнтів слід попередити, що реакції з боку печінки є головними проявами токсичності ВІРАМУНУ, тому протягом перших 18 тижнів слід здійснювати ретельне спостереження. Пацієнтам слід повідомити, що у разі появи симптомів, які вказують на розвиток гепатиту, необхідно припинити застосування ВІРАМУНУ і негайно звернутися до лікаря для проведення медичних обстежень, які мають включати оцінку функції печінки.

Перевірка функції печінки

Клінічні біохімічні аналізи, які включають аналізи для перевірки функціональної активності печінки, слід проводити перед початком лікування ВІРАМУНОМ і через відповідні інтервали під час лікування.

При застосуванні ВІРАМУНУ повідомлялося про зміни показників функції печінки, що іноді виникають вже у перші тижні лікування.

Безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки описується часто, і це не є безумовним протипоказанням для застосування ВІРАМУНУ. Безсимптомне підвищення рівня гамаглутамілтрансферази не є протипоказанням для продовження лікування.

Аналізи для перевірки функції печінки слід проводити через кожні 2 тижні протягом перших 2-х місяців лікування, на 3-му місяці лікування, а потім – регулярно під час усього періоду лікування. Аналізи для перевірки функціональної активності печінки слід також провести, якщо у пацієнта виникли ознаки або симптоми, які вказують на гепатит та/або підвищену чутливість.

Якщо перед лікуванням або протягом лікування рівень АСТ або АЛТ у 2,5 раза або більше перевищує верхню межу норми, то аналізи для перевірки функціональної активності печінки слід проводити частіше під час регулярних візитів до клініки. Пацієнтам, у яких перед лікуванням рівень АСТ або АЛТ більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми, не слід застосовувати ВІРАМУН, доки не буде відзначатися стабілізація величин АСТ/АЛТ на рівні менш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми.

Лікарі і пацієнти мають пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або результатів аналізів, що вказують на наявність гепатиту, наприклад, анорексії, нудоти, жовтяниці, білірубінурії, ахолічного калу, гепатомегалії або болю у печінці. Пацієнтів слід попередити, щоб у разі виявлення цих ознак вони звертались до лікаря.

Якщо під час лікування рівень АСТ або АЛТ збільшиться до величини, яка у

5 разів і більше перевищує верхню межу норми, то застосування ВІРАМУНУ слід негайно припинити. Якщо рівень АСТ або АЛТ повернеться до початкових величин і якщо у пацієнта не відзначаються клінічні ознаки або симптоми гепатиту, висипання, системні симптоми або інші ознаки, що вказують на будь-які порушення функцій органів, то можна поновити лікування ВІРАМУНОМ залежно від  індивідуальних  потреб  пацієнта,  розпочинаючи  з дози  200  мг/добу  протягом

14 днів, а потім – у дозі 400 мг/добу. У таких випадках слід частіше проводити аналізи для оцінки функції печінки. У разі повторної появи порушень функції печінки застосування ВІРАМУНУ потрібно зовсім припинити.

Якщо з’являться клінічні ознаки гепатиту у вигляді анорексії, нудоти, блювання, жовтяниці та якщо з’являться порушення результатів лабораторних аналізів (наприклад, порушення, характерні для помірної або сильної дисфункції печінки, за винятком підвищення рівня гамаглутамілтрансферази), застосування ВІРАМУНУ слід припинити. Для пацієнтів, які потребують припинення лікування через появу клінічних ознак гепатиту внаслідок застосування невірапіну, не можна поновлювати лікування ВІРАМУНОМ.

Захворювання печінки

У пацієнтів з існуючими тяжкими захворюваннями печінки не оцінювали безпеку та ефективність ВІРАМУНУ. ВІРАМУН є протипоказаним для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (ступінь С за класифікацією Чайлда-П’ю). Результати фармакокінетичного аналізу вказують на те, що лікування ВІРАМУНОМ слід проводити з обережністю для пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (ступінь В за класифікацією Чайлда-П’ю). Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, яким проводять супутнє антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно летальних побічних явищ з боку печінки. У разі проведення супутнього противірусного лікування з приводу гепатиту В або С слід ознайомитися, з відповідною інформацією в інструкціях для застосування таких лікарських препаратів.

У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, відзначалася збільшена частота порушень функції печінки під час комбінованого протиретровірусного лікування, і тому за такими пацієнтами слід здійснювати ретельне спостереження згідно зі стандартною практикою. У разі появи ознак посилення захворювання печінки у таких пацієнтів рекомендується призупинити або припинити лікування.

Інші попередження

Постконтактна профілактика: про появу серйозних ознак гепатотоксичності, включаючи розвиток печінкової недостатності, що вимагає трансплантації печінки, повідомляли при багаторазовому застосуванні ВІРАМУНУ з метою постконтактної профілактики для осіб, які не були ВІЛ-інфікованими, що не належить до схвалених показань для застосування цього препарату. Застосування ВІРАМУНУ для постконтактної профілактики, зокрема, тривалість лікування, не оцінювали у спеціальному дослідженні, і тому застосовувати препарат з цією метою настійно не рекомендується.

Комбіноване лікування із застосуванням ВІРАМУНУ не дозволяє вилікувати пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1; тому у пацієнтів можуть і надалі виникати захворювання, пов’язані із прогресуванням ВІЛ-1-інфекції, включаючи розвиток умовно-патогенних інфекцій.

Було показано, що комбіноване лікування ВІРАМУНОМ не призводить до зниження ризику передачі ВІЛ-1 іншим людям через статеві контакти або заражену кров.

Жінкам, які приймають ВІРАМУН, не слід застосовувати гормональні протизаплідні засоби, крім депо-медроксипрогестеронацетату (DMPA), як єдиний метод контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі крові. З цієї причини, а також для зменшення ризику передачі ВІЛ рекомендується використовувати бар’єрні протизаплідні засоби (наприклад, презервативи). Крім того, у разі застосування постменопаузальних гормональних засобів під час лікування ВІРАМУНОМ слід контролювати терапевтичний ефект таких засобів.

Комбінована антиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофія) в організмі ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Віддалені наслідки цього явища залишаються невідомими. Інформація про механізм цього явища є неповною. Висували гіпотезу про зв’язок між вісцелярним ліпоматозом і застосуванням інгібіторів протеази, а також про зв’язок між ліпоатрофією та застосуванням інгібіторів зворотної транскриптази. Підвищений ризик появи ліподистрофії спостерігався при наявності деяких окремих чинників, наприклад, літній вік, а також чинників, пов’язаних з лікуванням, наприклад, тривале протиретровірусне лікування і пов’язані з цим порушення обміну речовин. Клінічне обстеження має включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жиру. При цьому рекомендується визначати рівень ліпідів та концентрацію глюкози у сироватці крові натщесерце. При порушенні ліпідного обміну слід проводити лікування згідно з клінічними показаннями.

У клінічних дослідженнях застосування ВІРАМУНУ супроводжувалося збільшенням рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності та загальним покращенням співвідношення ліпопротеїдів високої щільності та холестерину. Проте через відсутність специфічних досліджень для оцінки впливу ВІРАМУНУ на ризик розвитку серцево-судинних захворювань у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічне значення цих змін залишається невідомим. Вибір антиретровірусних засобів слід проводити перш за все на підставі їх антивірусної ефективності.

Остеонекроз

У пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або при тривалому проведенні комбінованого антиретровірусного лікування відзначалися випадки остеонекрозу, етіологія якого вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, сильна імунодепресія, високий індекс маси тіла). Пацієнтам рекомендується звернутися до лікаря, якщо у них з’явиться біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунної ре активації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку проведення комбінованого антиретровірусного лікування може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні інфекції, яка викликає серйозні клінічні порушення або посилення симптомів. Такі реакції здебільшого спостерігалися у межах перших кількох тижнів або місяців проведення комбінованого протиретровірусного лікування. Прикладами таких реакцій є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локалізовані мікобактеріальні інфекції, а також пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci

При будь-яких симптомах запалення потрібно провести обстеження та призначити лікування, якщо воно буде необхідне.

Наявні фармакокінетичні дані свідчать про те, що супутнє застосування ріфампіцину та ВІРАМУНУ не рекомендується.

Цукроза

У  складі  суспензії  ВІРАМУНУ  для  перорального  застосування   міститься

150 мг цукрози в 1 мл. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, пов’язаними з непереносимістю фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або недостатністю цукрози-ізомальтази, не слід застосовувати цей препарат.

Сорбіт

У складі суспензії ВІРАМУНУ для перорального застосування міститься 162 мг сорбіту в 1 мл. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, пов’язаними з непереносимістю фруктози, не слід застосовувати цей препарат.

Метилпарабен та пропілпарабен

До складу суспензії ВІРАМУНУ для перорального застосування входить метилпарабен, пропілпарабен, що можуть викликати алергічну реакцію (можливі реакції уповільненого типу).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Невірапін є індуктором CYP3A і, можливо, CYP2B6, і максимальна індукція проявляється у межах 2-4-х тижнів після початку лікування з багаторазовим застосуванням препарату.

Сполуки, які використовують цей метаболічний шлях, можуть зменшувати концентрацію ВІРАМУНУ у плазмі крові при його сумісному застосуванні. При проведенні комбінованого лікування ВІРАМУНОМ рекомендується проводити ретельне спостереження за терапевтичною ефективністю лікарських засобів, метаболічний розпад яких здійснюється за допомогою P450.

На абсорбцію невірапіну не впливає прийом їжі, антацидні засоби або лікарські засоби, до складу яких входить лужний буферний засіб.

Дані щодо взаємодії з іншими препаратами при їх наявності наводяться як середньогеометрична величина з  90 % прогнозування (90 % PI) кожного разу, коли ці дані були доступні.

ND = не визначали, ↑ = збільшення, ↓ = зменшення, « = відсутність ефекту

Таблиця 1

Препарати за терапевтичними показаннями	Взаємодія					Рекомендації щодо сумісного застосування
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Протиретровірусні препарати
NRTI (Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази)
Диданозин 100-150 мг 2 рази на добу	AUC для диданозину: « 1,08 (0,92-,27) Cmin диданозину: не визначали Cmax диданозину: « 0,98 (0,79-1,21)					Диданозин і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Ламівудин 150 мг 2 рази на добу	Не відзначалися зміни кліренсу та об’єму розподілу ламівудину, які б вказували на вплив невірапіну на кліренс ламівудину.					Ламівудин і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Ставудин: 30/40 мг 2 рази на добу	AUC для ставудину: « 0,96 (0,89-1,03) Cmin ставудину: не визначали Cmax ставудину: « 0,94 (0,86-1,03) Невірапін: порівняно з попередніми контрольними даними його концентрація не змінювалася					Ставудин і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Тенофовір 300 мг 1 раз на добу	При сумісному застосуванні невірапіну концентрація тенофовіру у плазмі крові не змінювалася. При сумісному застосуванні тенофовіру концентрація невірапіну у плазмі крові не змінювалася.					Тенофовір і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Зидовудин 100-200 мг 3 рази на добу	AUC для зидовудину: ¯ 0,72 (0,60-0,96) Cmin зидовудину: не визначали Cmax зідовудину: ¯ 0,70 (0,49-1,04) Невірапін: зидовудин не впливав на його фармакокінетику.					Зидовудин і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
NNRTI (Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази)
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу	AUC для ефавірензу: ¯ 0,72 (0,66-0,86) Cmin ефавірензу: ¯ 0,68 (0,65-0,81) Cmax ефавірензу: ¯ 0,88 (0,77-1,01)					Сумісне застосування ефавіренцу і ВІРАМУНУ не рекомендується через адитивну токсичність та відсутність переваг щодо ефективності порівняно з застосуванням будь-якого одного ненуклеозидного інгібітору зворотної транскриптази.
PI (інгібітор протеази)
Атазанавір/ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу; 400/100 мг 1 раз на добу		Атазанавір/ритонавір 300/100 мг: AUC для атазанавіру/ритонавіру: ¯ 0,58 (0,48-0,71) Cmin атазанавіру/ритонавіру: ¯ 0,28 (0,20-0,40) Cmax атазанавіру/ритонавіру: ¯ 0,72 (0,60-0,86) Атазанавір/ритонавір 400/100 мг: AUC для атазанавіру/ритонавіру: ¯ 0,81 (0,65-1,02) Cmin атазанавіру/ритонавіру: ¯ 0,41 (0,27-0,60) Cmax атазанавіру/ритонавіру: « 1,02 (0,85-1,24) (порівняно із застосуванням дози 300/100 мг без невірапіну) AUC для невірапіну: ­ 1,25 (1,17-1,34) Cmin невірапіну: ­ 1,32 (1,22-1,43) Cmax невірапіну: ­ 1,17 (1,09-1,25)				Сумісне застосування атазанавіру/ритонавіру і ВІРАМУНУ не рекомендується.
Дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу		AUC для дарунавіру: ­ 1,24 (0,97-1,57) Cmin дарунавіру: « 1,02 (0,79-1,32) Cmax дарунавіру: ­ 1,40 (1,14-1,73) AUC для невірапіну: ­ 1,27 (1,12-1,44) Cmin невірапіну: ­ 1,47 (1,20-1,82) Cmax невірапіну: ­ 1,18 (1,02-1,37)				Дарунавір і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу		AUC для ампренавіру: ¯ 0,67 (0,55-0,80) Cmin ампренавіру: ¯ 0,65 (0,49-0,85) Cmax ампренавіру: ¯ 0,75 (0,63-0,89) AUC для невірапіну: ­ 1,29 (1,19-1,40) Cmin невірапіну: ­ 1,34 (1,21-1,49) Cmax невірапіну: ­ 1,25 (1,14-1,37)				Сумісне застосування фозампренавіру та ВІРАМУНУ не рекомендується, якщо фозампренавір застосовують без ритонавіру.
Фосампренавір/ ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу		AUC для ампренавіру: « 0,89 (0,77-1,03) Cmin ампренавіру: ¯ 0,81 (0,69-0,96) Cmax ампренавіру: « 0,97 (0,85-1,10) AUC для невірапіну: ­ 1,14 (1,05-1,24) Cmin невірапіну: ­ 1,22 (1,10-1,35) Cmax невірапіну: ­ 1,13 (1,03-1,24)				Фозампренавір/ритонавір і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу		Пацієнти: AUC для лопінавіру: ¯ 0,73 (0,53-0,98) Cmin лопінавіру: ¯ 0,54 (0,28-0,74) Cmax лопінавіру: ¯ 0,81 (0,62-0,95)				При застосуванні у комбінації з ВІРАМУНОМ рекомендується збільшувати дозу лопінавіру/ритонавіру до 533/133 мг (4 капсули) або 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 рази на добу під час прийому їжі. При сумісному застосуванні з лопінавіром змінювати дозу ВІРАМУНУ не потрібно.
Лопінавір/ритонавір (розчин для перорального застосування) 300/75 мг/м2 2 рази на добу		Діти: AUC для лопінавіру: ¯ 0,78 (0,56-1,09) Cmin лопінавіру: ¯ 0,45 (0,25-0,82) Cmax лопінавіру: ¯ 0,86 (0,64-1,16)				При лікуванні дітей рекомендується збільшувати дозу лопінавіру/ритонавіру до 300/75 мг/м2 2 рази на добу при застосуванні під час прийому їжі у комбінації з ВІРАМУНОМ, особливо для пацієнтів із можливою зниженою чутливістю до лопінавіру/ритонавіру.
Нелфінавір 750 мг 3 рази на добу		Нелфінавір AUC « 1,06 (0,78-1,14) Cmin « 0,68 (0,5-1,5) Cmax « 1,06 (0,92-1,22) Метаболіт M8 нелфінавіру: AUC ¯ 0,38 (0,30-0,47) Cmin ¯ 0,34 (0,26-0,45) Cmax ¯ 0,41 (0,32-0,52) Невірапін: концентрація не змінювалася порівняно з попередніми контрольними даними.				Нелфінавір і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Ритонавір 600 мг 2 рази на добу		AUC для ритонавіру: «0,92 (0,79-1,07) Cmin ритонавіру: « 0,93 (0,76-1,14) Cmax ритонавіру: « 0,93 (0,78-1,07) Невірапін: сумісне застосування ритонавіру не призводить до клінічно значущої зміни концентрації невірапіну у плазмі крові.				Ритонавір і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Саквінавір/ ритонавір		Обмежені дані щодо застосування саквінавіру у вигляді м’яких гелієвих капсул, посиленого ритонавіром, вказують на відсутність клінічно значущих ознак взаємодії між саквінавіром, посиленим ритонавіром та невірапіном.				Саквінавір/ритонавір і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Типранавір/ ритонавір 500/200 мг 2 рази на добу		Спеціальне дослідження для оцінки лікарської взаємодії не проводилося. Обмежені дані, отримані у дослідженні у рамках IIa фази для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, вказували на клінічно незначуще зниження величини Cmin типранавіру на 20 %.				Типранавір і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Вхідні інгібітори
Енфувіртид	Враховуючи метаболічний шлях, не має виникати клінічно значуща фармакокінетична взаємодія між енфувіртидом і невірапіном.						Енфувіртид і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Маравірок 300 мг   1 раз на добу	AUC для маравіроку: « 1,01 (0,6-1,55) Cmin маравіроку: не визначали Cmax маравіроку: « 1,54 (0,94-2,52) порівняно з попередніми контрольними даними. Концентрацію невірапіну не визначали, будь-який вплив не очікується.						Маравірок і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Інгібітори інтегрази
Ралтегравір 400 мг 2 рази на добу				Клінічні дані відсутні. Враховуючи метаболічний шлях, не має виникати взаємодія з ралтегравіром.			Ралтегравір і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
Антибіотики
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу				AUC для кларитроміцину: ¯ 0,69 (0,62-0,76) Cmin кларитроміцину: ¯ 0,44 (0,30-0,64) Cmax кларитроміцину: ¯ 0,77 (0,69-0,86) AUC для метаболіту 14-OH кларитроміцину: ­ 1,42 (1,16-1,73) Cmin метаболіту 14-OH кларитроміцину: « 0 (0,68-1,49) Cmax метаболіту 14-OH кларитроміцину: ­ 1,47 (1,21-1,80) AUC для невірапіну: ­ 1,26 Cmin невірапіну: ­ 1,28 Cmax невірапіну: ­ 1,24 порівняно з попередніми контрольними даними.			Концентрація кларитроміцину значно знижувалася, а концентрація метаболіту 14-OH збільшувалася. Оскільки  активний метаболіт 14-OH кларитроміцину зменшував активність проти внутрішньоклітинного комплексу Mycobacterium avium, може змінюватися загальна активність проти патогенного мікроорганізму. Замість кларитроміцину рекомендується застосовувати інші препарати, наприклад, азитроміцин. Рекомендується здійснювати ретельне спостереження за функцією печінки.
Рифабутин 150 або 300 мг 1 раз на добу				AUC для рифабутину: ­ 1,17 (0,98-1,40) Cmin рифабутину: « 1,07 (0,84-1,37) Cmax рифабутину: ­ 1,28 (1,09-1,51) AUC для метаболіту 25-O-дезацетилрифабутину: ­ 1,24 (0,84-1,84) Cmin метаболіту 25-O-дезацетилрифабутину: ­ 1,22 (0,86-1,74) Cmax метаболіту 25-O-дезацетилрифабутину: ­ 1,29 (0,98-1,68) Повідомляли про клінічно незначуще збільшення кліренсу невірапіну (до 9 %) порівняно з попередніми даними.			Істотний вплив на фармакокінетичні параметри рифабутину і ВІРАМУНУ не спостерігався. Рифабутин  і ВІРАМУН можна застосовувати разом без зміни дози. Проте через високу варіабельність даних у різних пацієнтів можна очікувати, що у деяких пацієнтів відбудеться значне збільшення концентрації рифабутину і такі пацієнти можуть наражатися на підвищений ризик появи проявів токсичності рифабутину. Тому таке супутне лікування слід проводити з обережністю.
Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу				AUC для рифампіцину: « 1,11 (0,96-1,28) Cmin рифампіцину: не визначали Cmax рифампіцину: « 1,06 (0,91-1,22) AUC для невірапіну: ¯ 0,42 Cmin невірапіну: ¯ 0,32 Cmax невірапіну: ¯ 0,50 порівняно з попередніми контрольними даними.			Рифампіцин не рекомендується застосовувати разом з ВІРАМУНОМ. Лікарям, яким необхідно провести лікування пацієнтів із супутньою інфекцією туберкульозу та які використовують схему лікування, що включає ВІРАМУН, рекомендується замість рифампіцину застосовувати рифабутин.
Протигрибкові препарати
Флюконазол 200 мг 1 раз на добу			AUC для флуконазолу: « 0,94 (0,88-1,01) « Cmin флуконазолу: « 0,93 (0,86-1,01) Cmax флуконазолу: « 0,92 (0,85-0,99) Концентрація невірапіну: ­100 % порівняно з попередніми даними, отриманими при застосуванні тільки невірапіну.					Через ризик збільшення концентрації ВІРАМУНУ таке сумісне лікування слід проводити з обережністю при ретельному спостереженні за пацієнтами.
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу			AUC для ітраконазолу: ¯ 0,39 Cmin ітраконазолу: ¯ 0,13 Cmax ітраконазолу: ¯ 0,62 Невірапін: фармакокінетичні параметри невірапіну значно не змінювалися.					При сумісному застосуванні цих препаратів рекомендується збільшувати дозу ітраконазолу.
Кетоконазол 400 мг 1 раз на добу			AUC для кетоконазолу: ¯ 0,28 (0,20-0,40) Cmin кетоконазолу: не визначали Cmax кетоконазолу: ¯ 0,56 (0,42-0,73) Невірапін: плазмові рівні: ­ 1,15-1,28 порівняно з історичними контролями.					ВІРАМУН не рекомендується застосовувати разом із кетоконазолом.
АНТАЦИДИ
Циметидин			Циметидин: не спостерігався значний вплив на фармакокінетичні параметри циметидину. Cmin невірапіну: ­ 1,07		Циметидин і ВІРАМУН можна застосовувати разом без корекції дози.
АНТИТРОМБОТИЧНІ ПРЕПАРАТИ
Варфарин			Взаємодія між невірапіном і антитромботичним засобом варфарином є складною, і при сумісному застосуванні цих препаратів може відбуватися як збільшення, так і зменшення часу коагуляції.		Слід здійснювати ретельне спостереження за ступенем антикоагуляційної дії.
КОНТРАЦЕПТИвНІ ЗАСОБИ
Депо-медроксипрогестерону ацетат (DMPA) 150 мг через кожні 3 місяці				AUC для DMPA: « Cmin DMPA: « Cmax DMPA: « AUC для невірапіну: ­ 1,2 Cmax для невірапіну: ­ 1,2	Сумісне застосування ВІРАМУНУ не змінювало дію DMPA, спрямовану на пригнічення овуляції. DMPA і ВІРАМУН можна застосовувати разом без зміни дози.
Етинілу естрадіол (EE) 0,035 мг				AUC для ЕЕ: ¯ 0,80 (0,67-0,97) Cmin ЕЕ: не визначали Cmax ЕЕ: « 0,94 (0,79-1,12)	Жінкам, які приймають ВІРАМУН, не слід застосовувати пероральні гормональні протизаплідні засоби як єдиний метод контрацепції. Безпеку та ефективність гормональних протизаплідних засобів в адекватних дозах (для перорального або іншого застосування), за винятком DMPA, не вивчали у комбінації з ВІРАМУНОМ.
Норетиндрон (NET) 1,0 мг 1 раз на добу				AUC для NET: ¯ 0,81 (0,7-0,93) Cmin NET: не визначали Cmax NET: ¯ 0,84 (0,73-0,97)
ПРЕПАРАТИ, ЩО ВИКЛИКАЮТЬ ЗАЛЕЖНІСТЬ
Метадон в індивідуальній дозі				AUC для метадону: ¯ 0,40 (0,31-0,51) Cmin метадону: не визначали Cmax метадону:¯ 0,58 (0,50-0,67)	Пацієнтам, яким застосовують підтримуюче лікування метадоном, починати лікування ВІРАМУНОМ слід під спостереженням для виявлення можливих ознак синдрому відміни і для відповідної корекції дози метадону.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Звіробій				Рівні невірапіну у сироватці крові можуть бути знижені завдяки супутньому прийому рослинного препарату «звіробій» (Hypericum perforatum). Це відбувається через стимулювання звіробоєм ферментів метаболізму препарату та/або транспортних білків	Рослинні препарати, що містять звіробій, не комбінують з ВІРАМУНОМ. Якщо пацієнт вже приймає звіробій, то слід перевірити рівні невірапіну та можливого вірусу і припинити прийом звіробою. Рівні невірапіну можуть збільшитися після припинення прийому звіробою. Може виникнути необхідність у коригуванні дози ВІРАМУНУ. Ефект стимулювання може тривати ще щонайменше 2 тижні після припинення лікування звіробоєм (також див. розділ «Протипоказання»)

Інша інформація

Метаболіти невірапіну: дослідження із застосуванням мікросом печінки людини показали, що на утворення гідроксильованих метаболітів невірапіну не впливала наявність дапсону, рифабутину, рифампіцину та триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин значно гальмував утворення гідроксильованих метаболітів невірапіну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін є неконкурентним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-1, але він не чинить біологічно значущого інгібіторного впливу на зворотну транскриптазу ВІЛ-2 або на полімерази , , або ДНК еукаріотів.

Антивірусна активність in vitro. Середня величина EC₅₀ (концентрація для гальмування 50 %) для невірапіну становить 63 нM проти ізолятів ВІЛ-1 групи М із клайдів A, B, C, D, F, G і H і проти циркулюючих рекомбінантних форм CRF01_AE, CRF02_AG і CRF12_BF, реплікованих у клітинній лінії 293 нирок ембріона людини. При оцінці

2923 клінічних ізолятів ВІЛ-1 переважно підтипу В було показано, що середня величина EC₅₀ становить 90 нM. Подібні величини EC₅₀ були отримані при визначенні антивірусної активності невірапіну у мононуклеарних клітинах периферичної крові, макрофагах, виділених з моноцитів або у лімфобластоїдній клітинній лінії. Невірапін не проявляв антивірусної активності у клітинній культурі проти ізолятів ВІЛ-1 групи О або ізолятів ВІЛ-2.

В умовах in vitro невірапін у комбінації з ефавірензом проявляв значну антагоністичну активність проти ВІЛ-1 і адитивну антагоністичну активність з інгібітором протеази ритонавіром або інгібітором злиття енфувіртидом. Невірапін проявляв адитивну або синергічну активність проти ВІЛ-1 у комбінації з інгібіторами протеази ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром, а також з інгібіторами зворотної транскриптази абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром і зидовудином. В умовах in vitro антагоністом активності невірапіну проти ВІЛ-1 був препарат адефовір проти вірусу гепатиту В, а також рибавірин, який є препаратом проти вірусу гепатиту С.

Резистентність.   У   клітинній   культурі   з’являлися   ізоляти   ВІЛ-1 зі зменшеною (у

100-250 разів) чутливістю до невірапіну. При аналізі генотипу були виявлені мутації Y181C та/або V106A у гені RT ВІЛ-1 залежно від штаму вірусу та застосованої клітинної лінії. Час до розвитку резистентності до невірапіну у клітинній культурі не змінювався, коли невірапін застосовували у комбінації з кількома іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

У дослідженнях у рамках І/ІІ фази протягом > 12 тижнів стежили за змінами фенотипу і генотипу в ізолятах ВІЛ-1, виділених у раніше нелікованих пацієнтів, які  приймали або невірапін (n=24), або невірапін і зидовудин (n=14). У клітинній культурі після 1-го тижня монотерапії невірапіном знижена чутливість до невірапіну відзначалася в ізолятах   3/3   пацієнтів.  В   ізолятах   ВІЛ-1,   виділених  у  кількох пацієнтів, уже через

2 тижні після початку лікування була виявлена одна або кілька мутацій RT, які призводили до амінокислотної заміни K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C і G190A. Через 8 тижнів монотерапії невірапіном у 100 % перевірених пацієнтів (n=24) були виявлені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою більше ніж у 100 разів чутливістю до невірапіну у клітинній культурі порівняно з початковим періодом і спостерігалася одна або кілька мутацій RT, пов’язаних із резистентністю до невірапіну. У 19-ти цих пацієнтів (80 %) відзначалися ізоляти із заміною Y181C незалежно від дози.

Аналіз генотипу ізолятів, виділених у пацієнтів, яким раніше не проводили антиретровірусне лікування та у яких відзначалася вірусологічна неефективність (n=71) при застосуванні невірапіну 1 раз на добу (n=25) або 2 рази на добу (n=46) у комбінації з ламівудином і ставудином протягом 48 тижнів, показав, що в ізолятах у 8/25 і 23/46 пацієнтів містилась відповідно одна або кілька наступних замін, пов’язаних із резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L і M230L.

Перехресна резистентність. В експериментах in vitro відзначалася швидка поява штамів ВІЛ, які проявляли перехресну резистентність до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Після вірусологічної неефективності застосування невірапіну може виникати перехресна резистентність до делавірдину та ефавірензу. Залежно від результатів перевірки резистентності пізніше можна використовувати схеми лікування на підставі етравірину. Перехресна резистентність між невірапіном і або інгібіторами протеази ВІЛ, або інгібіторами інтегрази ВІЛ, або інгібіторами входу ВІЛ є малоймовірною через залучення різних цільових ферментів. Схожим чином вірогідність появи перехресної резистентності між невірапіном та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази є невеликою, оскільки ці молекули мають різні місця зв’язування на зворотній транскриптазі.

Клінічні результати. ВІРАМУН оцінювали як у пацієнтів, яким раніше проводили лікування, так і у пацієнтів, яким раніше не проводили лікування.

Дослідження за участю пацієнтів, яким раніше не проводили лікування.

Дослідження 2NN

Подвійне дослідження 2NN із вивченням ненуклеозиду було рандомізованим відкритим багатоцентровим проспективним дослідженням для порівняння ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази – ВІРАМУНУ, ефавірензу та застосування обох цих лікарських засобів разом.

1216-ти пацієнтам, яким раніше не проводили антиретровірусне лікування та у яких рівень РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на початку дослідження становив > 5000 копій/мл, призначали у комбінації зі ставудином і ламівудином ВІРАМУН у дозі 400 мг 1 раз на добу, ВІРАМУН у дозі 200 мг 2 рази на добу, ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на добу або ВІРАМУН (400 мг) та ефавіренз (800 мг) 1 раз на добу для застосування протягом

48 тижнів.

Основним параметром була неефективність лікування, якою вважалося зменшення рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі крові менше ніж на 1 порядок протягом перших 12-ти тижнів або рівень РНК ВІЛ-1 у плазмі крові більш ніж 50 копій/мл, визначений при двох послідовних вимірюваннях після 24-ох тижнів лікування, а також прогресування хвороби (явище ступеня С за новою класифікацією Центрів контролю і профілактики захворювань або летальності) або зміна призначеного лікування.

Середній вік пацієнтів становив 34 роки, і приблизно 64 % були чоловіками, середня кількість клітин CD4 становила 170 і 190 клітин в мм³ відповідно у групі застосування ВІРАМУНУ 2 рази на добу і групі застосування ефавірензу. Між групами лікування не спостерігалося значної різниці у демографічних і початкових характеристиках.

Заплановане основне порівняння ефективності проводили між групою застосування ВІРАМУНУ 2 рази на добу і групою застосування ефавірензу. Результати основного порівняння ефективності наводяться у таблиці 2.

Таблиця 2:     Кількість пацієнтів з неефективністю лікування, компоненти неефективності лікування, а також кількість пацієнтів з концентрацією РНК ВІЛ у плазмі крові < 50 копій/мл через 48 тижнів (аналіз усіх рандомізованих пацієнтів).

Таблиця 2

	ВІРАМУН по 200 мг 2 рази на добу (n = 387)	Ефавіренз по 600 мг 1 раз на добу (n = 400)
Неефективність лікування у період або до 48-го тижня, % (95%-ний довірчий інтервал)	43,7 % (38,7-48,8)	37,8 % (33-42,7)
Компоненти неефективності лікування (%) Вірусологічна неефективність Прогресування хвороби Зміна лікування   Зміна ненуклеозидного інгібітору зворотної транскриптази (n)   Тимчасове припинення застосування ненуклеозидного інгібітору зворотної транскриптази (n)   Додаткові антиретровірусні засоби (n)   Недозволена зміна ненуклеозидного інгібітору зворотної транскриптази (n)   Не розпочиналася ART* (n)	18,9 % 2,8 % 22,0 % 61 13 1 1 9	15,3 % 2,5 % 20,0 % 51 8 1 1 19
Концентрація РНК ВІЛ-1 у плазмі <50 копій/мл через 48 тижнів, % (95-% довірчий інтервал)	65,4 % (60,4-70,1)	70,0 % (65,2-74,5)

* ART = протиретровірусна терапія

Хоча у цілому неефективність лікування у кількісному відношенні у групі застосування ефавірензу була нижчою, ніж у групі застосування невірапіну, результати цього дослідження вказували на те, що застосування ефавірензу не є більш ефективним, ніж застосування невірапіну 2 рази на добу. Проте еквівалентність у межах 10 % для цих груп лікування не була продемонстрована, хоча це дослідження мало достатню статистичну силу для такого аналізу. Ефективність застосування невірапіну 2 рази на добу достовірно не відрізнялася від ефективності ефавірензу (Р = 0,091), яку оцінювали за частотою неефективності лікування. Між групами застосування ВІРАМУНУ 2 рази на добу та ефавірензу також не була виявлена значна різниця стосовно будь-якого компонента неефективності лікування, включаючи вірусологічну неефективність.

Одночасне застосування невірапіну (400 мг) та ефавірензу (800 мг) супроводжувалося найвищою частотою клінічних побічних явищ і найвищою частотою неефективності лікування (53,1 %). Оскільки схема лікування «невірапін плюс ефавіренз» не виявилася більш ефективною і викликала більше побічних явищ, ніж кожний препарат окремо, то цю схему не рекомендується застосовувати.

У 20 % пацієнтів, яким призначили невірапін 2 рази на добу, та у 18 % пацієнтів, яким призначили ефавіренз, спостерігалося мінімум одне клінічне побічне явище ІІІ-го або IV-го ступеня токсичності. Клінічний гепатит, задокументований як клінічне побічне явище, виникав у 10 (2,6 %) і 2 (0,5 %) пацієнтів відповідно у групі застосування невірапіну 2 рази на добу та ефавірензу. Відносна кількість пацієнтів, у яких виникало мінімум одне побічне явище 3-го або 4-го ступеня токсичності, пов’язане з порушенням лабораторних показників функції печінки, становила 8,3 % у групі застосування невірапіну 2 рази на добу та 4,5 % у групі застосування ефавірензу. Серед пацієнтів з порушенням лабораторних показників функції печінки 3-го або 4-го ступеня відносна кількість пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В або гепатиту С становила 6,7 % і 20 % у групі застосування невірапіну 2 рази на добу, а також 5,6 % і 11,1 % у групі застосування ефавірензу.

Дослідження 2NN –  трирічне спостереження

Це ретроспективне багатоцентрове дослідження для порівняння трирічної антивірусної ефективності ВІРАМУНУ та ефавірензу у комбінації зі ставудином і ламівудином у період від тижня 49-го до тижня 144-го у пацієнтів, які брали участь у дослідженні 2NN.

У цьому дослідженні попросили взяти участь пацієнтів, які брали участь у дослідженні 2NN, які продовжували лікування у клініці, в якій проводили дослідження, і за якими на момент закриття дослідження через 48 тижнів все ще проводилося активне спостереження. У цьому дослідженні первинна кінцева точка ефективності (відсоток пацієнтів, для яких лікування виявилося неефективним), та другорядні ефективності, а також базова терапія були такими самими, як і в оригінальному дослідженні 2NN.

У таблиці 3 наводяться основні результати оцінки ефективності у цьому дослідженні.

Таблиця 3:     Кількість пацієнтів з неефективністю лікування, компоненти неефективності лікування, а також кількість пацієнтів з концентрацією РНК ВІЛ у плазмі крові < 400 копій/мл у період від

                      49-го по 144-й тиждень (аналіз усіх рандормізованих пацієнтів).

Таблиця 3

	ВІРАМУН по 200 мг 2 рази на добу (n = 224)	Ефавіренз по 600 мг 1 раз на добу (n = 223)
Неефективність лікування (%)	35,7	35
Вірусологічна неефективність (>400 копій/мл) (%)	5,8	4,9
pVL <400 копій/мл через 144 тижні (%)	87,2	87,4
Збільшення кількості клітин CD4 (клітини/мм3)	+ 135	+ 130
Прогресування захворювання/летальний наслідок (%)	5,8	6,3

У цьому дослідженні була задокументована тривала реакція на ВІРАМУН протягом мінімум 3 років. Між групами застосування ВІРАМУНУ у дозі 200 мг 2 рази на добу і ефавірензу була продемонстрована еквівалентність у межах 10% межі щодо частоти неефективності лікування. Як для первинної (р = 0,92), так і для вторинних кінцевих точок ефективності спостерігалася статистично достовірна різниця між ефавірензом і ВІРАМУНОМ у дозі 200 мг 2 рази на добу.

Дослідження за участю пацієнтів, яким раніше проводили лікування.

Дослідження NEFA

Випробування NEFA є контрольованим проспективним рандомізованим дослідженням для оцінки варіантів лікування для пацієнтів, яких перевели з лікування на підставі інгібітору протеази на лікування ВІРАМУНОМ, ефавірензом або абакавіром та у яких не виявлялося вірусного навантаження.

У цьому дослідженні лікування призначили випадковим чином для 460 дорослих пацієнтів, які раніше приймали 2 нуклеозидних інгібітори зворотної транскриптази та мінімум 1 інгібітор протеази та у яких концентрація РНК ВІЛ-1 у плазмі крові становила менше 200 копій/мл протягом мінімум 6 попередніх місяців, і цих пацієнтів переводили із застосування інгібітору протеази на ВІРАМУН (155 пацієнтів), ефавіренз (156) або абакавір (149).

Основними параметрами у дослідженні була частота летальних випадків, прогресування захворювання до розвитку синдрому набутого імунодефіциту або частота збільшення концентрації РНК ВІЛ-1 до 200 копій в 1 мл або більше. Основні результати щодо первинної кінцевої точки ефективності наводяться у таблиці 4.

Таблиця 4:     Результати 12-місячного лікування після переведення з лікування на підставі інгібітору протеази

Таблиця 4

	ВІРАМУН (n=155)	Ефавіренз (n=156)	Абакавір (n=149)
	Кількість пацієнтів
Летальний наслідок	1	2	1
Прогресування до розвитку СНІДу	0	0	2
Вірусологічна неефективність         Під час лікування у дослідженні         Після лікування у дослідженні	14 8 6	7 5 2	16 16 0
Втрата зв’язку з пацієнтом для спостереження	3	6	8
Припинення лікування у дослідженні з причин, не пов’язаних з вірусологічною неефективністю	20	29	9
Реакція; продовження лікування у дослідженні після 12 місяців	117	112	113

Через 12 місяців результати оцінки вірогідності досягнення кінцевого параметру ефективності за допомогою методики Каплана-Мейєра становили 10 % у групі застосування ВІРАМУНУ, 6 % у групі застосування ефавірензу і 13 % у групі застосування абакавіру (P=0,10; аналіз залежно від призначеного лікування).

У групі застосування абакавіру загальна частота побічних явищ була значно нижчою

(61 пацієнт або 41 %), ніж у групі застосування невірапіну (83 пацієнти або 54 %) або групі застосування ефавірензу (89 пацієнтів або 57 %). Припинили  лікування у дослідженні через побічні явища у групі застосування абакавіру значно менше пацієнтів (9 пацієнтів або 6 %), ніж у групі застосування невірапіну (26 пацієнтів або 17 %) або у групі застосування ефавірензу (27 пацієнтів або 17 %) (див. таблицю нижче).

Кількість пацієнтів, у яких виникало одне або кілька побічних явищ*
Побічне явище	Невірапін (N=155)			Ефавіренз (N=156)			Абакавір (N=149)
	Будь-яке побічне явище	Побічне явище ІІІ-го або IV-го ступеня	Побічне явище, що призвело до припинення лікування	Будь-яке побічне явище	Побічне явище ІІІ -го або IV-го ступеня	Побічне явище, що призвело до припинення лікування	Будь-яке побічне явище	Побічне явище ІІІ -го або IV-го ступеня	Побічне явище, що призвело до припинення лікування
	Кількість пацієнтів (відсоток)
Клінічне
- Психоневрологічне	11	6	6	48	22	19	14	1	0
- Шкірне	20	13	12	11	3	3	7	0	0
- Кишково-шлункове	6	2	0	8	4	4	12	2	1
- Системне**	7	1	1	5	2	0	10	8	8
- Інше	25	8	1	11	5	1	12	3	0
Лабораторне
- Збільшення  рівня амінотрансферази	12	6	4	4	1	0	5	1	0
- Гіперглікемія	2	2	2	2	2	0	1	1	0
Загалом	83 (54)***	38	26 (17)****	89 (57)***	39	27 (17)****	61 (41)***	16	9 (6)****

*    Явище III-го ступеня вважалось сильно вираженим, а явище IV-го ступеня  вважалося загрозливим для життя.

**   Системні побічні явища включали реакції гіперчутливості.

***  P=0,02 при застосуванні тесту хі-квадрат.

**** P=0,01 при застосуванні тесту хі-квадрат.

Перинатальна передача вірусу

У дослідженні HIVNET 012, що проводилося у Кампалі (Уганда), оцінювали ефективність ВІРАМУНУ для попередження вертикальної передачі ВІЛ-1-інфекції. Протягом цих досліджень матерям проводили тільки антиретровірусне лікування. Парам «мати-дитина» призначали при рандомізації ВІРАМУН для перорального застосування (матері: 200 мг на початку пологів; новонароджені діти: 2 мг/кг у межах 72 годин після народження), або ультракоротку схему перорального застосування зидовудину (мати: 600 мг на початку пологів і по 300 мг через кожні 3 години після пологів; новонароджені діти: по 4 мг/кг 2 рази на добу протягом 7 днів). Кумулятивна частота ВІЛ-1-інфекції у новонароджених дітей через 14-16 тижні становила 13,1 % (n = 310) у групі застосування ВІРАМУНУ порівняно з 25,1 % (n = 308 у групі ультракороткого застосування зидовудину (р = 0,00063).

У дослідженні, в якому дітям, народженим ВІЛ-інфікованими матерями, застосовували плацебо або 1 дозу невірапіну, для 30 ВІЛ-інфікованих немовлят, 15 з яких застосовували плацебо, а ще 15 – невірапін, пізніше провели лікування невірапіном у комбінації з іншими протиретровірусними засобами. Після 6 місяців лікування невірапіном у комбінації з іншими протиретровірусними засобами частота вірусологічної неефективності була значно більшою у немовлят, яким раніше застосовували 1 дозу невірапіну (у 10 з 15), порівняно з немовлятами, яким раніше застосовували плацебо (у 1 з 15). Це вказує на те, що у немовлят, яким раніше застосовували 1 дозу невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1-інфекції дитині від матері, може зменшуватися ефективність ВІРАМУНУ як частини комбінованого лікування, що проводиться для підтримки стану здоров’я.

У дослідженні, в якому жінкам, які приймали 1 дозу невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1-інфекції дитині від матері, проводилося лікування ВІРАМУНОМ у комбінації з іншими антиретровірусними засобами для підтримки стану здоров’я, вірусологічна неефективність лікування спостерігалася у 29 з 123 жінок або у 24 %, а серед 13 жінок з виявленою на початку дослідження резистентністю ВІЛ-1 до ВІРАМУНУ вірусологічна неефективність відзначалася у 5 жінок (38 %). Це вказує на те, що у жінок, які раніше приймали 1 дозу невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1-інфекції дитині від матері, може зменшуватися ефективність ВІРАМУНУ як частини комбінованого лікування, що проводиться для підтримки стану здоров’я.

У сліпому рандомізованому клінічному дослідженні за участю жінок, яким вже проводилося антиретровірусне лікування у період вагітності (PACTG 316), не спостерігалося подальшого зниження частоти вертикальної передачі ВІЛ-1, коли мати і дитина приймали 1 дозу ВІРАМУНУ відповідно під час пологів і після народження. Частота передачі ВІЛ-1 була однаково невеликою в обох групах лікування (1,3 % у групі застосування ВІРАМУНУ, 1,4 % у групі застосування плацебо). Частота вертикальної передачі не зменшувалася ані у жінок, у яких перед пологами рівень РНК ВІЛ-1 був нижче межі кількісного визначення, аніж у жінок, у яких перед пологами рівень РНК ВІЛ-1 перевищував межу кількісного визначення. Серед 95 жінок, які під час пологів приймали ВІРАМУН, у 15 % виникали резистентні мутації до невірапіну через 6 тижнів після пологів.

Клінічна значущість цих даних для європейців не була встановлена. Крім того, якщо ВІРАМУН застосовують одноразово для попередження вертикальної передачі ВІЛ-1-інфекції, то не можна виключити ризик появи проявів гепатотоксичності у матері та у дитини.

Діти

Результати 48-тижневого аналізу у південноафриканському дослідженні ВІ 1100.1368 підтвердили, що невірапін у дозах 4/7 мг/кг і 150 мг/м² добре переноситься і є ефективним при лікуванні дітей, яким раніше не проводили протиретровірусне лікування. При обох дозах через 48 тижнів відзначалося значне покращення відносної кількості клітин CD4+. Крім того, обидві схеми дозування були ефективними для зниження вірусного навантаження. У цьому 48-тижневому дослідженні у жодній групі дозування не спостерігалися будь-які несподівані проблеми, пов’язані з безпекою.

Фармакокінетика

Для таблеток і суспензії ВІРАМУН для перорального застосування була продемонстрована схожа біодоступність і взаємозамінність у дозах до 200 мг.

Абсорбція. Невірапін легко всмоктується (> 90 %) після перорального застосування у здорових пацієнтів і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у

12 здорових дорослих пацієнтів після прийому 1 дози становила 93 9 % (середня величина і стандартне відхилення) для таблетки 50 мг і 91 8 % для суспензії для перорального застосування. Максимальна концентрація невірапіну у плазмі крові, що становить  2 0,4  г/мл  (7,5  M),  досягається  через  4  години  після  прийому  1  дози

200 мг. Після багаторазового застосування максимальна концентрація невірапіну у межах  доз  від  200  до  400  мг  на добу збільшується лінійно. За даними літератури, для

20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, при застосуванні невірапіну у дозі 200 мг 2 рази на добу величина C_max після досягнення рівноважного стану становить 5,74  µг/мл (5-7,44), C_min – 3,73  µг/мл (3,20-5,08), а величина AUC становить 109 год*µг/мл (96-143,5). Інші опубліковані дані збігаються з цими результатами. Віддалена ефективність з найбільшою ймовірністю проявляється у пацієнтів, у яких мінімальна концентрація невірапіну перевищує 3,5  µг/мл.

Розподіл. Невірапін проявляє високу ліпофільність і практично не іонізується при фізіологічному значенні pH. У здорових дорослих пацієнтів об’єм розподілу (Vdss) невірапіну після внутрішньовенного застосування становив 1,21 0,09 л/кг, що вказує на широкий розподіл в організмі людини. Невірапін добре проникає через плацентарний бар’єр і проникає у грудне молоко. Зв’язування невірапіну з білками плазми крові становить   приблизно  60  %,  а  його  концентрація  у  плазмі  крові коливається від 1 до

10 mг/мл. Концентрація невірапіну  у  спинномозковій  рідині  людини  (n = 6)  становила

45 % (± 5 %) від концентрації у плазмі крові; це співвідношення приблизно відповідає фракції препарату, не зв’язаного з білками плазми крові.

Біотрансформація та виведення. У дослідженнях in vivo за участю людей та у дослідженнях in vitro з мікросомами печінки людини було показано, що невірапін інтенсивно біотрансформується шляхом метаболізму (реакція окислення) за участю цитохрому P450 з утворенням кількох гідроксильованих метаболітів. У дослідженнях in vitro з мікросомами печінки людини було показано, що окислювальний метаболізм невірапіну здійснюється переважно за допомогою ізоферментів цитохрому P450 із сімейства CYP3A, хоча другорядну роль можуть грати й інші ізоферменти. У дослідженні для оцінки балансу маси/екскреції у 8 здорових чоловіків, які приймали невірапін у дозі 200 мг 2 рази на добу до досягнення рівноважного стану, а потім приймали 1 дозу 50 мг міченого 14С-невірапіну, виводилося приблизно 91,4 ± 10,5 % міченої ізотопом дози препарату, при цьому основна частина (81,3 ± 11,1 %) виводилася із сечею і менша частина (10,1 ± 1,5 %) виводилася з калом. Понад 80 % радіоактивної мітки, виявленої у сечі, становили кон’югати гідроксильованих метаболітів з глюкуронідами. Таким чином, основним шляхом біотрансформації та виведення невірапіну у людини є метаболізм за участю цитохрому P450, кон’югація з глюкуронідами та екскреція зв’язаних з глюкуронідами метаболітів разом із сечею. Тільки невелика частка (<5 %) радіоактивності у сечі (що відповідала < 3 % від загальної дози) була пов’язана з незміненою сполукою, тобто ниркова екскреція відіграє невелику роль у виведенні невірапіну.

Показано, що невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 у печінці. Якщо після прийому одноразової дози лікування продовжується протягом 2-4 тижнів у дозі 200-400 мг на добу, показники фармакокінетики характеризуються аутоіндукцією: пероральний кліренс невірапіну збільшується приблизно у 1,5-2 рази. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення кінцевої фази періоду напіввиведення невірапіну  з  плазми  крові:  приблизно  з  45 годин (одноразовий прийом) до приблизно

25-30 годин після багаторазового застосування препарату у дозах 200-400 мг на добу.

Особливі групи пацієнтів

Дисфункція нирок. Було проведено порівняння показників фармакокінетики після одноразового прийому ВІРАМУНУ у 23 пацієнтів з незначною (50 < кліренс креатиніну < 80 мл/хв), помірною (30 < кліренс креатиніну < 50 мл/хв) або значною дисфункцією нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), нирковою недостатністю або захворюванням нирок на кінцевій стадії, що вимагає проведення діалізу, і у 8 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв). Ниркова недостатність (незначна, помірна або значна) не призводила до достовірних змін фармакокінетики невірапіну. Проте у пацієнтів із захворюванням нирок на кінцевій стадії, що вимагає проведення діалізу, відзначалося зменшення AUC для невірапіну на 43,5 % протягом однотижневого періоду застосування. Відзначалося також накопичення гідроксильованих метаболітів невірапіну у плазмі крові. Отримані результати вказують на те, що допоміжна терапія ВІРАМУНОМ із застосуванням після кожного сеансу діалізу додаткової дози ВІРАМУНУ 200 мг може допомогти нівелювати вплив діалізу на кліренс невірапіну. З іншого боку, пацієнти, у яких кліренс креатиніну становить > 20 мл/хв, не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.

Дисфункція печінки. Було проведено дослідження для порівняння фармакокінетики після досягнення рівноважного стану у 46 пацієнтів із незначним (n=17: ступінь І-ІІ за класифікацією Ішака), помірним (n=20; ступінь ІІІ-IV за класифікацією Ішака) або значним (n=9; ступінь V-VI за класифікацією Ішака, ступінь А за шкалою Чайлда-П’ю  у

8 пацієнтів, для 1-го пацієнта виразність за шкалою Чайлда-П’ю не визначили) фіброзом печінки, як показником погіршення функції печінки.

У  цьому дослідженні пацієнтам проводили протиретровірусну терапію, що включала ВІРАМУН у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом мінімум 6 тижнів перед взяттям проб для фармакокінетичного аналізу при середній тривалості лікування 3,4 року. У цьому дослідженні не спостерігалися зміни фармакокінетичного розподілу невірапіну при його багаторазовому застосувапнні та його 5 окислювальних метаболітів.  

Проте приблизно у 15 % цих пацієнтів із фіброзом печінки мінімальна концентрація невірапіну  наприкінці  інтервалу  між  застосуванням  становила  понад  9000  нг/мл  (у

2 рази вище порівняно з середньою мінімальною концентрацією). Для пацієнтів з погіршенням функції печінки слід проводити ретельне спостереження для виявлення можливих ознак токсичності препарату.

В одному фармакокінетичному дослідженні із застосуванням невірапіну в одноразовій дозі 200 мг пацієнтами без ВІЛ-інфекції з незначним або помірним погіршенням функції печінки (ступінь А за шкалою Чайлда-П’ю, n=6; ступінь В за шкалою Чайлда-П’ю, n=4) відзначалося достовірне збільшення величини AUC для невірапіну у одного пацієнта зі ступенем В за шкалою Чайлда-П’ю та асцитом і це вказує на те, що у пацієнтів із погіршенням функції печінки та асцитом може відбуватися накопичення невірапіну у системному кровотоку. Оскільки невірапін при багаторазовому застосуванні індукує власний метаболізм, то це дослідження з одноразовим застосуванням не може відображати вплив дисфункції печінки на фармакокінетику невірапіну при багаторазовому застосуванні.

У багатонаціональному дослідженні 2NN було проведено популяційне фармакокінетичне додаткове дослідження для 1077 пацієнтів, включаючи 391 жінку. Кліренс  невірапіну у жінок виявився на 13,8 % нижчим, ніж у чоловіків. Така різниця не вважається клінічно значущою. Оскільки ані маса тіла, ані індекс маси тіла не впливали на кліренс невірапіну, то таку статеву різницю не можна пояснити різницею у розмірі тіла. У ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів фармакокінетика невірапіну не залежала від віку (у діапазоні 19-68 років) або статі (афроамериканці, іспанці або європейці). У пацієнтів старше 65 років не вивчали дію ВІРАМУНУ.

Діти

Дані про фармакокінетику невірапіну були отримані з двох основних джерел:

48-тижневе дослідження за участю дітей, що проводилося у Південній Африці (ВІ 1100.1368) і включало 123 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 3 місяців до 16 років, яким раніше не проводили антиретровірусне лікування; а також результати об’єднаного аналізу даних, отриманих у 5 дослідженнях, проведених Клінічною групою для вивчення СНІДу у дітей (PACTG), в яких брали участь 495 пацієнтів віком від 14 днів до 19 років.

Фармакокінетичні дані, отримані для 33 пацієнтів (віком 0,77–13,7 років) у групі інтенсивного взяття проб, показали, що кліренс невірапіну збільшується зі збільшенням віку таким самим чином, як і при збільшенні площі поверхні тіла. Застосування невірапіну у дозі 150 мг/м² 2 рази на добу (після двотижневого підготовчого періоду із застосуванням дози 150 мг/м² 1 раз на добу) призводило до розвитку середньо геометричної     або   середньої    мінімальної    концентрації   невірапіну   у   межах

4-6  µг/мл (розраховано на підставі даних, отриманих для дорослих). Крім того, визначені мінімальні концентрації невірапіну були схожими при застосуванні цих двох методів.

Об’єднаний аналіз даних, отриманих у дослідженнях 245, 356, 366, 377 і 403, що проводилися клінічною групою для вивчення СНІДу у дітей (PACTG), дозволив провести оцінку для дітей віком менше 3 місяців (n=17), які брали участь у цих дослідженнях PACTG. Визначена концентрація невірапіну у плазмі крові перебувала у межах діапазону, що спостерігався у дорослих пацієнтів та дітей іншого віку, але при цьому відзначалася значна варіабельність даних у різних пацієнтів, особливо на другому місяці життя.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: гомогенна суспензія від білого до майже білого кольору.

Термін придатності.

Для упаковки 20 мл: 2 роки (6 місяців після відкриття флакона);

Для упаковки 240 мл: 3 роки (6 місяців після відкриття флакона).

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у безпечному та недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 20 мл у пластиковому флаконі з пластиковою кришкою, недоступною для розкриття дітьми; по 1 флакону у комплекті з дозуючим шприцом об’ємом 1 мл та перехідним пристроєм у картонній коробці.

По 240 мл у пластиковому флаконі з пластиковою кришкою, недоступною для розкриття дітьми; по 1 флакону у комплекті з дозуючим шприцом об’ємом 5 мл та перехідним пристроєм у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Роксан Інк., США / Boehringer Ingelheim Roxane Inc., USA;

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany

Місцезнаходження.

1809 Вілсон Роад Колумбус, Огайо 43228, США / 1809 Wilson Road, Columbus, Ohio 43228, USA.

Бінгер Штрассе 173, D-55216 Інгельхайм, Німеччина / Binger Strasse 173, D-55216, Ingelheim, Germany.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 200 мг, № 60, № 100

Невирапин безводный

200 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

№  UA/2646/01/01 от 15.02.2010 до 15.02.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Невирапин — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Невирапин прямо связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического центра энзима. Действие невирапина не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами. ВИЧ-2 обратная транскриптаза или эукариотические ДНК-полимеразы (такие как ДНК-полимеразы человека α, β, γ, δ) не ингибируются невирапином.
В клинических исследованиях Вирамун ассоциировался с повышением уровня ХС ЛПВП и общим улучшением соотношения уровня общего ХС к ХС ЛПВП. Предполагают, что в общей популяции это ассоциируется с меньшим риском сердечно-сосудистых явлений. Однако при отсутствии специальных исследований Вирамуна относительно изменения риска сердечно-сосудистых явлений у ВИЧ- инфицированных пациентов клиническое влияние этих наблюдений остается неизвестным. При выборе антиретровирусных препаратов следует руководствоваться в первую очередь их противовирусной эффективностью.
Противовирусная активность невирапина in vitro была измерена в различных линиях клеток, включая мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги, производные моноцитов и лимфобластоидные клеточные линии. В недавно проведенных исследованиях с использованием лимфоцитов крови спинного мозга человека и 293 клеток почки человеческого эмбриона EC50 значение (концентрация 50% угнетения) имели диапазон 14–302 нмоль относительно лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1.
Невирапин подавлял противовирусную активность in vitro против изолятов группы M ВИЧ-1 монофилетических групп A, B, C, D, F, G и H и циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (среднее EC50=63 нмоль). Невирапин не имел противовирусной активности in vitro против изолятов группы O ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Невирапин в комбинации с эфавиренцом выявлял выраженное антагонистическое против ВИЧ-1 действие in vitro и дополнял антагонистическое действие ритонавира, ингибитора протеазы или энфувиртида, ингибитора фузии. Невирапин имел дополнительную синергическую активность против ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, саквинавиром и типранавиром и NRTI (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы): абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Против ВИЧ-1 активности невирапина противодействовал анти-HBV (вирус гепатита В) препарат адефовир и анти-HCV (вирус гепатита С) препарат рибавирин in vitro.
При выборе новых антиретровирусных препаратов, которые будут назначать в комбинации с невирапином, следует учитывать вероятность перекрестной резистентности. При прекращении курса лечения антиретровирусными препаратами, включающими невирапин, необходимо учитывать значительную продолжительность T_½ невирапина; при одновременном прекращении приема антиретровирусных препаратов, продолжительность T_½ которых короче, чем у невирапина, низкие концентрации невирапина в плазме крови могут удерживаться на протяжении недели и более и, как следствие, может развиться резистентность.
Фармакокинетика
Фармакокинетика у взрослых. Невирапин хорошо всасывается (>90%) после перорального приема у здоровых людей и взрослых, инфицированных ВИЧ-1. Абсолютная биодоступность у здоровых взрослых после приема разовой дозы составляла 93% (среднее значение) для таблетки 50 мг. C_max в плазме крови 2 мкг/мл (7,5 мкмоль) достигается через 4 ч после однократного приема в дозе 200 мг. После многократного приема C_max невирапина повышается линейно в диапазоне доз 200–400 мг/сут. Постоянная концентрация невирапина 4,5 мкг/мл (17 мкмоль) достигается при приеме в дозе 400 мг/сут.
На абсорбцию невирапина не влияет прием пищи, антацидов или лекарственных средств на основании щелочного буфера (например диданозина).
Невирапин легко проникает через плаценту и экскретируется в грудное молоко. Около 60% препарата связывается с белками плазмы крови в диапазоне концентраций 1–10 мкг/мл. Концентрация невирапина в СМЖ составляет 45% его концентрации в плазме крови. Это соотношение приблизительно равно фракции, которая не связывается с протеинами плазмы крови.
Невирапин биотрансформируется путем окислительного метаболизма при участии цитохрома Р450 с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Исследования in vitro с микросомами печени человека выявили, что окисление невирапина осуществляется непосредственно изоэнзимами Р450 группы CYP 3A, хотя определенную роль могут играть другие изоэнзимы. Препарат выводится преимущественно (81,3%) с мочой, а незначительная часть (10,1%) — с калом. Более 80% препарата в моче — в виде глюкуронидных конъюгатов гидроксилированных метаболитов. В неизмененном виде выводится не более 3% общей дозы препарата.
Невирапин является индуктором энзимов цитохрома Р450 печени.
При продолжении лечения в дозе 200–400 мг/сут на протяжении 2–4 нед фармакокинетика характеризуется повышением клиренса невирапина приблизительно в 1,5–2 раза по сравнению с однократным приемом. Аутоиндукция также приводит к соответствующему сокращению T_½ невирапина в плазме крови приблизительно с 45 ч при разовой дозе до 25–30 ч после многократного применения в дозе 200–400 мг/сут.
В пределах многонационального исследования 2NN проведено фармакокинетическое субисследование популяции из 1077 пациентов, которое включало 391 женщину. У пациентов женского пола выявлен на 13,8% меньше клиренс невирапина, чем у мужского. Это различие не имело клинического значения.
Поскольку ни масса тела, ни индекс массы тела (ИМТ) не оказывали влияния на клиренс невирапина, нельзя объяснить влияние половой принадлежности размером тела.
Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых не зависит от возраста (в пределах 18–68 лет) или расы.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (незначительная, умеренная, тяжелая) не приводит к значимому изменению фармакокинетики Вирамуна, однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализа, на протяжении 1 нед экспозиции отмечали уменьшение AUC Вирамуна на 43,5%. Также выявляли накопление в плазме крови метаболитов гидроксиневирапина. Для компенсации эффекта диализа на клиренс Вирамуна целесообразным является дополнительный прием в дозе 200 мг после каждого сеанса диализа. Во всех остальных случаях пациентам с клиренсом креатинина ≥20 мл/мин коррекция дозы Вирамуна не требуется.
Печеночная недостаточность. Проведены исследования стабильного дозирования, в котором сравнивали 46 пациентов с легким (n=17; 1–2 балла по шкале Ishak), умеренным (n=20; 3–4 балла по шкале Ishak) или тяжелым (n=9; 5–6 баллов по шкале Ishak, по Чайлд-Пью класс A по 8 пунктам) фиброзом печени, в качестве измерения нарушения функции печени.
Пациенты принимали антиретровирусную терапию, в которую входил Вирамун 200 мг 2 раза в сутки на протяжении не менее 6 нед до взятия фармакокинетического образца, со средней продолжительностью терапии 3,4 года. В этом исследовании не была изменена фармакокинетическая диспозиция многократного дозирования невирапина и пяти окисленных метаболитов.
Однако приблизительно у 15% этих пациентов с фиброзом печени минимальные концентрации невирапина составили свыше 9000 нг/мл (что в 2 раза превышает среднюю минимальную концентрацию). Пациентов с нарушением функции печени нужно тщательно наблюдать на наличие токсичности, вызванной препаратом.
В фармакокинетическом исследовании однократной 200 мг дозы невирапина при участии ВИЧ-отрицательных пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (Чайлд-Пью класс A, n=6; Чайлд-Пью класс B, n=4) наблюдалось значительное увеличение AUC невирапина у одного из пациентов с Чайлд-Пью класс B с асцитом, указывая на то, что у пациентов с нарушением функции печени и асцитом есть риск накопления невирапина в системном кровотоке.
Поскольку невирапин индуцирует собственный метаболизм при многократном дозировании, это исследование однократной дозы может не отображать влияния нарушения функции печени на фармакокинетику многократного дозирования (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика у детей. Данные о фармакокинетике невирапина были получены из двух крупных источников:
48-недельного педиатрического исследования в Южной Африке при участии 123 ВИЧ-1-положительных пациентов в возрасте от 3 мес до 16 лет, которые никогда не принимали антиретровирусные препараты и объединенный анализ 5 протоколов группы педиатрических клинических исследований по СПИДу (PACTG), в которых сравнивали 495 пациентов в возрасте от 14 дней до 19 лет.
Результаты 48-недельного анализа южно-африканского исследования подтвердили, что в группах приема 4/7 мг/кг массы тела и 150 мг/м² поверхности тела невирапина отмечали хорошую переносимость и эффективность в лечении детей, которые никогда не принимали противоретровирусные препараты. Наблюдалось заметное улучшение процента CD4+ клеток на 48-й неделе для обеих групп дозирования. Также оба режима дозирования были эффективными относительно снижения вирусной нагрузки. В этом 48-недельном исследовании ни в одной группе дозирования не наблюдалось неожиданных побочных явлений.
Фармакокинетические данные у 33 пациентов (возрастной диапазон — 0,77–13,7 года) в группе интенсивного взятия образцов продемонстрировали, что после перорального приема клиренс невирапина повышался с возрастом в соответствии с увеличением площади поверхности тела. Дозирование невирапина 150 мг/м² BID (после 2-недельного применения при 150 мг/м² QD) обусловило геометрически средние или средние наименьшие концентрации невирапина 4–6 мкг/мл (данные у взрослых). Кроме того, наименьшие отмечаемые концентрации невирапина были аналогичными для двух методов.
Объединенный анализ 5 протоколов группы педиатрических клинических исследований по СПИДу (PACTG), в которых сравнивали 245; 356; 366; 377 и 403 пациента, позволил провести оценку состояния здоровья детей в возрасте до 3 мес (n=17), привлеченных к этим исследованиям PACTG.
Концентрация невирапина в плазме крови была в диапазоне, который наблюдался у взрослых, а также в другой детской популяции, но отличалась в большей степени среди детей, особенно 2-месячных.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение ВИЧ-1-инфицированных (в комбинации с другими антиретровирусными средствами).
Для профилактики передачи ВИЧ-1-инфекции от матери ребенку у беременных, не получающих антиретровирусную терапию во время родов, а также в виде однократной пероральной дозы для ребенка после рождения.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Вирамун — 1 таблетка 200 мг/сут внутрь ежедневно в течение первых 14 дней (следует придерживаться такого дозирования в начальный период, поскольку установлено, что это снижает частоту появления кожной сыпи); затем по 1 таблетке 200 мг 2 раза в сутки в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами.
Дети. Общая суточная доза для любого пациента не должна превышать 400 мг. Таблетки детям можно применять в случаях, когда разовая доза препарата составляет 200 мг. Доза препарата Вирамун для детей может быть определена или по площади поверхности тела (BSA), или по массе следующим образом: с помощью BSA с использованием формулы Мостеллера рекомендованная пероральная доза для детей разного возраста составляет 150 мг/м² 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, в дальнейшем — 150 мг/м² 2 раза в сутки.
Формула Мостеллера:
BSA (м²) = √рост (см) • масса тела (кг)/3600
Рекомендованная в соответствии с массой тела пероральная доза для детей до 8 лет — 4 мг/кг массы тела 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, после чего следует принимать 7 мг/кг 2 раза в сутки. Детям в возрасте ≥8 лет рекомендуется доза Вирамуна для применения внутрь 4 мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, затем — 4 мг/кг 2 раза в сутки.
Общие замечания: пациенту следует сообщить о необходимости ежедневного применения Вирамуна. Если прием препарата был пропущен, следующую дозу не следует удваивать, но ее необходимо принять как можно скорее.
Перед назначением терапии Вирамуном, а также в продолжение лечения с определенными интервалами следует проводить биохимическое исследование, включая контроль функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки не должен продолжаться более 28 дней, после чего необходимо перейти на альтернативный режим.
Пациентам, у которых на протяжении 14-дневного начального периода приема суточной дозы в 200 мг появилась кожная сыпь, нельзя повышать дозу до исчезновения сыпи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты, прекратившие прием Вирамуна более чем на 7 дней, должны снова начать прием препарата в рекомендованных дозах с 2-недельным периодом применения.
Предотвращение передачи ВИЧ от матери ребенку. Рекомендуется следующий режим дозирования:
Мать: однократная доза 200 мг как можно раньше во время родов.
Новорожденный: однократная доза Вирамуна для применения внутрь 2 мг/кг перорально на протяжении 72 ч после рождения. Если мать приняла дозу Вирамуна менее чем за 2 ч до родов, новорожденному следует назначить однократную дозу 2 мг/кг сразу после рождения и повторно в той же дозе (2 мг/кг) в течение 24–72 ч после приема первой дозы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

при клинически достоверно установленной гиперчувствительности к активному веществу или любому компоненту препарата.
Вирамун не следует назначать пациентам с тяжелой дисфункцией печени (по классификации Чайлд-Пью класс C) или лицам, получившим ранее лечение с целью нормализации уровня печеночных трансаминаз (АлАТ или АсАТ при превышении их значения в 5 и более раз выше верхней границы нормы).
Вирамун не следует повторно назначать пациентам, которым раньше пришлось прекратить прием этого препарата в связи с появлением тяжелой формы кожной сыпи, а также сыпи, сопровождающейся симптомами, свидетельствующими о генерализации процесса; при гиперчувствительности в связи с клиническими проявлениями гепатита, вызванного приемом невирапина.
Вирамун не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее уровни АлАТ или АсАТ превышали верхнюю границу нормы в 5 раз во время терапии невирапином, а также тем, у кого ранее в связи с повторным назначением невирапина возникли нарушения функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В случае редких наследственных состояний непереносимость вспомогательного вещества препарата — лактозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) — препарат противопоказан.
Растительные препараты, содержащие зверобой (hypericum perforatum), не следует применять во время приема Вирамуна в связи с риском снижения концентрации в плазме крови и снижения клинического эффекта невирапина (также см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Взрослые: кроме кожной сыпи и нарушения функции печени (изменение показателей печеночных трансаминаз), наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с терапией Вирамуном, отмеченными на протяжении всех клинических испытаний, были тошнота, усталость, повышение температуры тела, головная боль, рвота, диарея, боль в области желудка и миалгия. Изредка терапия Вирамуном может быть причиной анемии или нейтропении. В отдельных случаях сообщалось об артралгии как об автономном заболевании у пациентов, получающих терапию, в схему которой входил Вирамун.
Наиболее серьезными побочными реакциями были синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелая форма гепатита или тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся появлением кожной сыпи с такими общими симптомами, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия в сочетании с висцеральными повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Первые 18 нед лечения являются критическим периодом, во время которого за больным следует тщательно наблюдать.
Сообщалось о следующих побочных реакциях, которые, вероятно, связаны с применением Вирамуна. Указанная частота основывается на данных клинических испытаний.
Критерии оценки частоты развития побочной реакции лекарственного средства:
более 10% — очень часто; 1–10% — часто; 0,1–1% — нечасто; 0,01–0,1% — единичные случаи; менее 0,01% — очень редко.
Со стороны системы крови и лимфатической системы единичные: гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы часто: аллергические реакции;
нечасто: синдром гиперчувствительности, анафилаксия.
Со стороны ЦНС часто: головная боль.
Со стороны ЖКТ часто: тошнота; нечасто: рвота, боль в животе;
единичные: диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы часто: гепатит (1,2%), отклонение лабораторных показателей функции печени; нечасто: желтуха;
единичные: печеночная недостаточность/фулминантный гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки часто: кожная сыпь (9%);
нечасто: синдром Стивенса — Джонсона (0,3%), крапивница; единичные: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани нечасто: боль в мышцах (миалгия); единичные: боль в суставах (артралгия).
Общие расстройства и нарушения в месте введения нечасто: утомляемость, лихорадка.
Кожа и подкожные ткани. Наиболее типичным клиническим проявлением токсичности Вирамуна является кожная сыпь. Тяжелые или угрожающие жизни кожные реакции возникают с частотой около 2%. К ним относятся синдром Стивенса — Джонсона (около 0,3%), реже — токсический эпидермальный некролиз, преимущественно возникающий на протяжении первых 6 нед терапии. Появление кожной сыпи бывает или независимым, или как проявление синдрома гиперчувствительности. Есть сообщения о фатальных последствиях синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.
Кожная сыпь обычно незначительна или умеренно выражена, в виде пятнисто-папулезных эритематозных элементов, с зудом или без него, на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу).
Подавляющее большинство случаев кожной сыпи любой тяжести возникает на протяжении первых 6 нед терапии.
Гепатобилиарные явления. Чаще всего отмечают отклонения лабораторных показателей: повышение уровня печеночных ферментов, включая АлАТ, АсАТ, гаммаглютамилтрансферазы, общего билирубина и ЩФ. Наиболее часто регистрируют бессимптомное повышение уровня гаммаглютамилтрансферазы. Есть сообщения о случаях заболевания гепатитом (с желтухой). У пациентов, получающих невирапин, отмечали случаи заболевания гепатитом, выраженной и представляющей опасность для жизни гепатотоксичности и фатального фулминантного гепатита. Риск развития гепатита среди пациентов, принимавших Вирамун в течение года, был в 2 раза выше по сравнению с плацебо. Повышенные показатели АлАТ или АсАТ и/или положительная серологическая реакция на гепатит В или С представляют высокий риск развития побочных явлений со стороны печени в обеих группах пациентов — получающих Вирамун и в контрольной группе.
Риск развития побочных явлений со стороны печени на протяжении 1 года терапии Вирамуном составил <2% среди пациентов с отрицательной пробой на гепатит В и/или С. Первые 18 нед — критический период, когда пациент нуждается в тщательном наблюдении. Риск развития побочных явлений со стороны печени максимальный на протяжении первых 6 нед терапии. Однако вероятность риска остается и в дальнейшем, поэтому в течение всего курса терапии требуется наблюдение за состоянием пациента. Клинически гепатит может быть изолированным или связанным с кожной сыпью и/или дополнительными общими симптомами. Относительно наблюдения за результатами лабораторных показателей функции печени см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Дети: побочные явления, связанные с приемом препарата Вирамун, чаще всего отмечаемые у детей, подобны таковым у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которую чаще всего выявляют у детей. В постмаркетинговых исследованиях установлено, что анемия также чаще возникала у детей.
Профилактика вертикальной передачи: ни у матерей, ни у детей не отмечено серьезных случаев кожной сыпи или побочных явлений со стороны печени, которые имели бы отношение к приему Вирамуна.
Комплексная антиретровирусная терапия сопровождалась перераспределением жира (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличения интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорзоцервикальное накопление жира («бычий горб»).
Комбинированная противоретровирусная терапия приводила к метаболическим отклонениям (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактинемия).
При применении Вирамуна в комбинации с другими противоретровирусными препаратами сообщалось также о следующих реакциях: панкреатит, периферическая невралгия, тромбоцитопения.
Описаны случаи гепаторенального синдрома.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент проведения комплексной противоретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на асимптоматическую или остаточную оппортунистическую инфекцию.
В единичных случаях возникал остеонекроз, особенно у пациентов с факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или продолжительной комплексной антиретровирусной терапией.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Если Вирамун назначают в качестве монотерапии, к нему развивается быстрая и стойкая резистентность. Поэтому Вирамун следует всегда назначать в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными средствами.
Первые 18 нед терапии невирапином являются критическим периодом, на протяжении которого необходимо обеспечить строгий контроль состояния пациентов с целью выявления вероятных тяжелых или угрожающих жизни кожных реакций (включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) или тяжелой формы гепатита, или печеночной недостаточности. Максимальный риск возникновения нарушений со стороны печени и кожных реакций существует в первые 6 нед терапии. Однако по окончании этого периода риск развития печеночных осложнений продолжает существовать, поэтому состояние пациента необходимо контролировать через определенные периоды времени.
У пациенток с повышенным содержанием CD4 в начале лечения отмечают повышенный риск развития печеночных побочных реакций.
Основываясь на серьезных и угрожающих для жизни случаях гепатотоксичности, которые выявляли в контролируемых и неконтролируемых испытаниях, Вирамун не следует назначать женщинам, у которых показатель CD4+ >250 клеток/мм³, или мужчинам с показателем CD4+ >400 клеток/мм³, если польза от приема препарата не превышает риск, связанный с ним.
В некоторых случаях печеночные поражения прогрессируют, несмотря на прекращение лечения. Пациентам, у которых развиваются симптомы гепатита, тяжелые кожные реакции или реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием Вирамуна и сразу пройти медицинское обследование.
Не следует возобновлять прием Вирамуна после появления тяжелых печеночных, кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Дозу следует подбирать очень тщательно, особенно на протяжении 14-дневного начального периода (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Кожные реакции. У пациентов, получавших Вирамун, отмечали тяжелые и угрожающие жизни кожные реакции, включая летальные. При возникновении незначительных проявлений кожной сыпи (отдельных высыпаний) следует также проводить тщательный контроль состояния здоровья больного. Применение Вирамуна необходимо прекратить, если у пациента выявляют выраженную кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся системными симптомами (такими как лихорадка, буллезная сыпь, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт), включая синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Применение Вирамуна следует прекратить, если у пациента возникают реакции гиперчувствительности, которые характеризуются кожной сыпью с системными симптомами и сопровождающими висцеральными поражениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек или другие признаки висцеральных поражений (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).
Пациентам следует сообщить, что наиболее частым проявлением токсичности Вирамуна является кожная сыпь. Необходимо придерживаться режима дозирования, рекомендованного в начальный период приема препарата, поскольку установлено, что это позволяет снизить частоту появления кожной сыпи (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Большинство случаев кожной сыпи, связанной с приемом Вирамуна, возникает на протяжении первых 6 нед терапии, поэтому следует обеспечить строгий контроль состояния пациента относительно появления кожной сыпи в этот период. Пациентов необходимо информировать, что в случае появления кожной сыпи в начальный период дозу повышать не следует, пока кожная сыпь не исчезнет. Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки должен продолжаться не более 28 дней, после чего следует перейти на альтернативный режим.
В очень редких случаях наблюдался рабдомиолиз у пациентов, у которых были реакции со стороны кожи и/или печени, связанные с применением Вирамуна.
Сопутствующий прием преднизолона (40 мг/сут на протяжении первых 14 дней приема Вирамуна) не приводит к снижению частоты появления сыпи, связанной с Вирамуном, и может вызвать увеличение сыпи на протяжении первых 6 нед терапии Вирамуном.
К факторам риска развития кожных реакций относят несоблюдение установленного режима дозирования 200 мг в начальный период. При появлении первых симптомов побочных реакций необходимо как можно раньше обратиться за медицинской консультацией; отсутствие необходимой коррекции терапии может повысить риск более серьезных последствий кожных реакций. При проведении ВИЧ-терапии у женщин риск появления кожной сыпи выше, чем у мужчин, независимо от того, получают они терапию, в состав которой входит Вирамун, или нет.
Любой пациент, у которого появилась серьезная кожная сыпь или сыпь, сопровождающаяся системными симптомами, такими как лихорадка, буллезная сыпь, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт, должен прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Таким пациентам Вирамун повторно назначать не следует.
Если у больного выявлена кожная сыпь, появление которой может быть связано с приемом Вирамуна, необходимо провести контроль функции печени. Пациенты с умеренным или значительным повышением показателей (АлАТ или АсАТ, в 5 и более раз превышающие верхнюю границу нормы) должны полностью прекратить прием Вирамуна.
В случае развития реакций гиперчувствительности, которые характеризуются появлением кожной сыпи с системными симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, сопровождающиеся висцеральными поражениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек, применение препарата следует полностью прекратить и обратиться к врачу. Таким пациентам не следует в дальнейшем возобновлять прием препарата.
Реакции со стороны печени. У пациентов, применявших Вирамун, отмечали тяжелые и угрожающие жизни признаки гепатотоксичности, включая фатальный фулминантный гепатит. Первые 18 нед лечения являются критическим периодом, на протяжении которого необходимо осуществлять строгий контроль за состоянием пациента. Риск развития печеночных реакций максимальный в течение первых 6 нед терапии.
Тем не менее риск остается и после окончания этого периода, поэтому на протяжении лечения следует продолжать контролировать состояние пациента. Больному следует сообщить о том, что печеночные реакции — основное проявление токсичности Вирамуна. Пациентам с симптомами гепатита следует прекратить прием Вирамуна и немедленно обратиться к врачу с обязательным проведением лабораторного исследования функции печени.
Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность, при которой возникает необходимость в трансплантации печени. Эти явления возникали у лиц, неинфицированных ВИЧ, получавших многократные дозы Вирамуна в связи с профилактикой после контакта с ВИЧ-инфекцией.
Повышенные уровни АлАТ и АсАТ (более чем в 2,5 раза превышающие верхнюю границу нормы) и/или сопутствующее инфицирование гепатитом B и/или C в начале антиретровирусной терапии связаны с повышенным риском развития побочных реакций со стороны печени во время антиретровирусной терапии в целом, включая схемы лечения, в которые входит Вирамун.
Женщины и пациенты с повышенным количеством CD4 относятся к группе повышенного риска развития печеночных реакций.
У женщин риск развития печеночных реакций, часто с появлением кожной сыпи, в 3 раза выше (5,8% по сравнению с 2,2% у мужчин), а у пациентов с повышенным показателем CD4 в начале приема Вирамуна большая вероятность риска развития печеночных реакций, связанных с приемом Вирамуна. Согласно ретроспективному анализу, у женщин с показателем CD4 >250 клеток/мм³ в 12 раз выше риск печеночных побочных реакций по сравнению с таковыми, у которых показатель CD4 <250 клеток/мм³ (11,0% по сравнению с 0,9%). Повышенный риск отмечали у мужчин с показателем CD4 >400 клеток/мм³ (6,3% по сравнению с 1,2% у таковых с показателем CD4 <400 клеток/мм³).
Контроль состояния печени. Во время применения Вирамуна выявлены отклонения от нормы показателей функции печени, в некоторых случаях в первые недели терапии. Часто отмечали бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов, что не является обязательным противопоказанием для применения Вирамуна. Бессимптомное повышение уровня гаммаглютамилтрансферазы не является противопоказанием для продолжения терапии.
Строго рекомендуется проводить анализ показателей функции печени с частыми интервалами согласно клинической необходимости, особенно на протяжении первых 18 нед терапии, хотя клинический и лабораторный контроль необходимо продолжать во время всего периода лечения Вирамуном. Врачи и пациенты должны тщательно следить за появлением любых продромальных проявлений или данных лабораторных анализов, свидетельствующих о развитии гепатита, таких как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахолический кал или увеличение и болезненность печени. Пациентов следует предостеречь, что в случае появления этих признаков необходимо обратиться к врачу.
Если АлАТ или АсАТ более чем в 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы до или во время лечения, анализ функции печени необходимо проводить чаще при регулярных визитах пациента к врачу. Вирамун не следует назначать пациентам, у которых АлАТ или АсАТ до лечения более чем в 5 раз превышали верхнюю границу нормы, до стабилизации уровня АлАТ или АсАТ.
Если АлАТ или АсАТ повышаются в течение тарапии и более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы, применение Вирамуна следует немедленно прекратить. При возвращении этих показателей к верхней границе нормы, если у больного отсутствуют клинические признаки или симптомы гепатита, или общие симптомы и если результаты анализов не свидетельствуют о любых нарушениях функции органов, можно возобновить прием Вирамуна, основываясь на клинической необходимости и оценке каждого конкретного случая. Прием Вирамуна следует возобновить с усиленным клиническим и лабораторным контролем, начиная с дозы 200 мг/сут на протяжении 14 дней, после чего перейти на прием 400 мг/сут. В случае повторного возникновения нарушения функции печени применение невирапина следует прекратить.
При возникновении клинических признаков гепатита, что характеризуется анорексией, тошнотой, рвотой, желтухой и подтверждено результатами лабораторных исследований (умеренные или значительные отклонения показателей функции печени, исключая показатели гаммаглютамилтрансферазы), применение невирапина необходимо полностью прекратить. Вирамун не следует повторно назначать пациентам, которым пришлось прекратить его прием вследствие развития симптомов гепатита.
Другие предостережения. При приеме Вирамуна в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось также о таких осложнениях: панкреатит, периферическая нейропатия или тромбоцитопения. Эти заболевания являются типичными во время приема других антиретровирусных препаратов, но их появления также можно ожидать при приеме Вирамуна в комбинации с другими препаратами, однако маловероятно, что эти реакции связаны с применением невирапина.
У пациентов, применяющих Вирамун или любую другую антиретровирусную терапию, могут в дальнейшем развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения инфицирования ВИЧ, поэтому им показан строгий клинический контроль врача, имеющего опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ. Терапия Вирамуном не снижает риск горизонтальной передачи ВИЧ-1 другим лицам.
Хотя эффективность применения Вирамуна для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери ребенку ранее продемонстрирована относительно женщин, которые не получали другие антиретровирусные препараты, рекомендуется проводить, по возможности до родов, лечение женщины комбинацией антиретровирусных препаратов с целью минимизации риска передачи ВИЧ-1 ребенку.
Комплексная антиретровирусная терапия сопровождалась перераспределением жира (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорзоцервикальное накопление жира («бычий горб»).
Комбинированная антиретровирусная терапия приводила к метаболическим отклонениям (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия).
Описаны случаи гепаторенального синдрома.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент проведения комплексной противоретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на асимптоматическую или остаточную оппортунистическую инфекцию.
В единичных случаях возникал остеонекроз, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или продолжительной комплексной антиретровирусной терапией.
У женщин и детей грудного возраста, которые предварительно принимали только однократные дозы невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, может быть снижена эффективность Вирамуна как части комбинированной терапии.
Вирамун активно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выделяются преимущественно почками. Фармакокинетические результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, дополнительная доза 200 мг Вирамуна после каждого сеанса диализа может компенсировать снижающее влияние диализа на клиренс Вирамуна. У пациентов с клиренсом креатинина ≥20 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы Вирамуна.
Женщины, принимающие Вирамун, не должны применять пероральные контрацептивы и другие гормональные методы контрацепции как единственный метод, поскольку невирапин может снижать концентрацию этих средств в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому при применении гормональной терапии в постменопаузальный период во время приема Вирамуна следует контролировать ее терапевтический эффект.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с острой иммунной недостаточностью в период внедрения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на сапрофитную или условно-патогенную флору и вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов хронической инфекции. Как правило, эти реакции отмечают на протяжении первых нескольких недель или месяцев от начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примером могут быть цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Следует проводить оценку любых воспалительных реакций и в случае необходимости начинать адекватное лечение.
Вирамун таблетки содержат 636 мг лактозы в максимальной рекомендованной ежедневной дозе. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, например галактоземией, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует принимать этот препарат.
Предостережение относительно сопутствующего приема с другими препаратами (детальную информацию см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Вирамун может изменить экспозицию в плазме крови других лекарственных препаратов, а другие препараты могут изменить экспозицию в плазме крови Вирамуна.
Не рекомендуется сопутствующий прием Вирамуна со следующими лекарственными веществами: эфавиренц, рифампицин, кетоконазол; если в качестве сопутствующей терапии не принимаются низкие дозы ритонавира — фосампренавир, саквинавир, атазанавир.
Период беременности и кормления грудью. Значительное число данных относительно пациенток в период беременности (584 экспозиции — I триместр и 1044 — II/III триместры, согласно Реестру случаев применения антиретровирусной терапии беременным по состоянию на 31 июля 2007 г.) не указывает ни на одну аномалию или фето-/неонатальную токсичность.
При необходимости можно рассмотреть вопрос о применении Вирамуна в период беременности.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований пациенток в период беременности при терапии от ВИЧ-инфекции не проводили.
В Реестре случаев применения антиретровирусной терапии в период беременности, который содержит наблюдения с января 1989 г., нет сообщений о врожденных дефектах, связанных с применением Вирамуна. На данный момент недостаточно популяции, применявшей препараты и контролированной в соответствии с Реестром, для доказательства повышения риска появления врожденных нарушений. Однако относительно Вирамуна проверено достаточное количество экспозиций на протяжении I триместра, чтобы выявить повышение риска всех врожденных дефектов, по меньшей мере в 2 раза. При проведении консультаций с пациентами можно основываться на этих данных.
Вирамун можно применять в период беременности, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
В соответствии с рекомендацией, согласно которой ВИЧ-инфицированным матерям нельзя кормить грудью детей, во избежание риска послеродовой передачи ВИЧ необходимо прекратить кормление грудью, даже если мать получает терапию Вирамуном.
Дети. Решение о применении Вирамуна детям принимает врач.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Отдельные исследования относительно способности управления транспортными средствами и работы с механизмами не проводили.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

 

Препараты терапевтического применения	Взаимодействие	Рекомендации относительного сочетанного применения
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Антиретровирусные препараты
NRТІ (Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)
Диданозин 100–150 мг BID (2 раза в сутки) (NVP 200 мг QD (через день) — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Диданозин AUC ↔ Диданозин Cmax ↔ Диданозин Cmin§	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с диданозином
Ламивудин 150 мг BID (NVP 200 мг BID)	Никаких изменений клиренса и объема распределения ламивудина, указывающих на отсутствие индукционного эффекта невирапина на клиренс ламивудина	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с ламивудином
Ставудин: 30/40 мг BID, (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Ставудин AUC ↔ Ставудин Cmax ↔ Ставудин Cmin§ Невирапин: по сравнению с контролем оказывается, что уровни не изменены	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна со ставудином
Тенофовир (NVP 200 мг QD)	Уровни тенофовира остаются не измененными. Тенофовир не имеет влияния на уровни NVP	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с тенофовиром
Залцитабин 0,125—0,25 мг TID (3 раза в сутки) (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Залцитабин AUC ↔ Залцитабин Cmax ↔ Залцитабин Cmin §	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с залцитабином
Зидовудин 100—200 мг TID (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Зидовудин AUC ↓24 (↓69—↑83) Зидовудин Cmax ↓26 (↓84—↑254) Объединенные данные указывают на то, что зидовудин не оказывал влияния на фармакокинетику невирапина	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с зидовудином
NNRTI (Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)
Эфавиренц 600 мг QD (NVP 200 мг QD — 14 дней; 400 мг QD — 14 дней)	Эфавиренц AUC ↓28 (↓34—↓14)** Эфавиренц Cmax ↓12 (↓23—↑1)** Эфавиренц Cmin ↓32 (↓35—↓19)**	Такой сочетанный прием не рекомендуется, поскольку сочетанное применение эфавиренца и Вирамуна мог бы привести к повышенному риску появления побочных эффектов (также см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ). Более того, такой сочетанный прием не повышает эффективность самого NNRTI. Вирамун в комбинации с эфавиренцом оказывает выраженное антагонистическое действие против ВИЧ-1 in vitro (также см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА)
РІ (ингибитор протеазы)
Атазанавир/ритонавир 300/100 мг QD 400/100 мг QD (NVP 200 мг BID)	Атазанавир 300/100 мг: Атазанавир AUC ↓42 (↓52—↓29)** Атазанавир Cmax ↓28 (↓40—↓14)** Атазанавир Cmin ↓72 (↓80—↓60)** Атазанавир 400/100 мг: Атазанавир AUC ↓19 (↓35—↑2)** Атазанавир Cmax ↔ Атазанавир Cmin ↓59 (↓73—↓40)** (по сравнению с 300/100 мг без NVP) Невирапин AUC ↑25 (↑17—↑34)** Невирапин Cmax ↑17 (↑9—↑25)** Невірапін Cmin ↑32 (↑22—↑43)**	При сопутствущем приеме с Вирамуном атазанавир следует применять по 400 мг с сочетанным приемом низкой дозы ритонавира 100 мг
Дарунавир/ритонавир 400/100 мг BID (NVP 200 мг BID)	Дарунавир AUC ↔ Дарунавир Cmin ↔ Невирапин AUC ↑27 Невирапин Cmin ↑47	Дарунавир/ритонавир повышает концентрации невирапина в плазме крови в результате угнетения СУР ЗА4. Поскольку эта разница не считается клинически важной, комбинация дарунавира с 100 мг ритонавира и Вирамуна можно применять без коррекции дозы
Фосампренавир 1400 мг BID (NVP 200 мг BID)	Ампренавир AUC ↓33(↓45—↓20)** Ампренавир Cmax ↓25(↓37—↓11)** Ампренавир Cmin ↓35 (↓51—↓15)** Невирапин AUC ↑29 (↑19–↑40)** Невирапин Cmax ↑25 (↑14–↑37)** Невирапин Cmin ↑34 (↑21–↑49)**	Вирамун не следует вводить сочетанно с фосампренавиром, если параллельно не применяется ритонавир (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Фосампренавир/ритонавир 700/100 мг BID (NVP 200 мг BID)	Ампренавир AUC незначительное влияние Ампренавир Сmaх незначительное влияние Ампренавир Cmin ↓19 (↓32—↓5)** Невирапин AUC ↑14 (↑5—↑24)** Невирапин Cmax ↑13 (↑3—↑24)** Невирапин Cmin ↑22 (↑10—↑35)**	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с 700/100 мг фосампренавира/ритонавира ВID
Индинавир 800 мг каждые 8 ч (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Индинавир AUC ↓31 (↓64—↑30) Индинавир Cmax ↓15 (↓53—↑55) Индинавир Cmin ↓44 (↓77—↑39) Не вывлено никакого клинически значимого изменения уровня невирапина в плазме крови	Не сделано определенных клинических выводов относительно потенциального влияния сочетанного приема Вирамуна и индинавира. Следует решить вопрос о повышении дозы индинавира до 1000 мг каждые 8 ч, если индинавир вводится с Вирамуном 200 мг BID; однако на сегодня нет данных для утверждения, будет ли кратковременная или длительная противовирусная активнисть индинавира 1000 мг каждые 8 ч сочетанно с Вирамуном 200 мг BID отличаться от индинавира 800 мг каждые 8 ч вместе с Вирамуном 200 мг BID. На сегодня индинавир, как правило, применяют сочетанно с RTV. Имеются ограниченные клинические данные о взаимодействии Вирамуна с индинавиром/ритонавиром
Лопинавир/ритонавир 400/100 мг BID (NVP 200 мг BID)	У ВИЧ-положительных взрослых: Лопинавир AUC ↓27 Лопинавир Cmax ↓19 Лопинавир Cmin ↓46	Хотя клиническое значение этого наблюдения полностью не установлено, рекомендуется повышение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы) 2 раза в сутки во время приема пищи в комбинации с Вирамуном
Лопинавир/ритонавир 300/75 мг/м2 BID (NVP 7 мг/кг или 4 мг/кг QD — 2 нед; BID — 1 нед)	У детей результаты фармакокинетического исследования соответствовали наблюдениям у взрослых: Лопинавир AUC ↓22 (↓44—↓9)** Лопинавир Cmax ↓14 (↓36—↑16)** Лопинавир Cmin ↓55 (↓75—↓18)**	Относительно детей следует решить вопрос о повышении дозы лопинавира/ритонавира до 300/75 мг/м2 2 раза в сутки во время приема еды при сочетанном приеме Вирамуна, особенно для пациентов, у которых подозревают сниженную чувствительность к лопинавиру/ритонавиру
Нелфинавир 750 мг TID (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Нелфинавир: никаких клинически важных изменений фармакокинетических параметров после присоединения невирапина Общая экспозиция нелфинавира плюс метаболит AG1402e: AUC ↓20 (↓72—↑128) Cmax ↓12 (↓61—↑100) Cmin ↓35 in (↓90—↑316) Невирапин: по сравнению с историческим контролем выявилось, что уровни не изменены	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с нелфинавиром
Ритонавир 600 мг BID (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Сочетанный прием не приводит к клинически значимому изменению уровня ритонавира или невирапина в плазме крови Ритонавир AUC ↔ Ритонавир Cmax ↔ Ритонавир Cmin ↔	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с ритонавиром
Саквинавир 600 мг TID (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 21 день)	Саквинавир AUC ↓З8 (↓47—↓11)** Саквинавир Cmax ↓32 (↓44—↓6)** Саквинавир Cmin§	Вирамун не следует применять сочетанно с саквинавиром, если параллельно не вводится ритонавир (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Саквинавир/ритонавир	Доступны ограниченные данные о сочетанном приеме саквинавира, мягких гелевых капсул, с ритонавиром, не указывающие на какое-либо клинически значимое взаимодействие между саквинавиром, ритонавиром и невирапином при сочетанном приеме	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с саквинавиром при их параллельном приеме с ритонавиром
Типранавир/ритонавир 500/200 мг BID (NVP 200 мг BID)	Не проводилось специального исследования лекарственного взаимодействия. Ограниченные данные, полученные в фазе IIа исследования при участии ВИЧ-инфицированных пациентов, показали клинически незначимое снижение на 20% TPV Cmin Не ожидается значимого взаимодействия между невирапином та типранавиром при сочетанном приеме с низкой дозой ритонавира	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна з ритонавиром
Входящие ингибиторы
Энфувиртид	Не ожидается клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между энфувиртидом и сочетанным приемом лекарственных препаратов, метаболизирующихся посредством ферментов СYР 450	Не ожидается взаимодействия благодаря метаболическому пути энфувиртида. Поэтому корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с энфувиртидом
Маравирок 300 мг однократная доза (Невирапин 200 мг BID)	Маравирок АUС ↔ Маравирок Cmax ↑ по сравнению с историческим контролем Концентрации невирапина не измерялись, не ожидается какого-либо эффекта	Сравнение с экспозициями в историческом контроле указывает на то, что маравирок 300 мг 2 раза в сутки и Вирамун можно принимать сочетанно без коррекции дозы
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир	Нет никаких клинических данных	Не ожидается взаимодействия благодаря метаболическому пути ралтегравира. Поэтому корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с ралтегравиром
Антибиотики
Кларитромицин 500 мг BID (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Кларитромицин AUC ↓31 (↓57—↑9) Кларитромицин Cmin ↓56 (↓92—↑126) Метаболит 14-ОН Кларитромицин AUC ↑42 (↓41—↑242) Метаболит 14-ОН Кларитромицин Cmax ↑47 (↓39—↑255) Невирапин AUC ↑26 Невирапин Сmaх ↑24 Невирапин Cmin ↑28 по сравнению с историческим контролем	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с кларитромицином. Рекомендуется строгий мониторинг отклонений со стороны функции печени. Следует принять решение об альтернативной терапии относительно кларитромицина при лечении пациента с процессом, вызванным микобактерией avium-комплекс или avium-интрацеллюлярной бактерией, поскольку в этом случае активный метаболит не является эффективным
Рифабутин 150 или 300 мг QD (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Рифабутин AUC ↑17 (↓53—↑191) Рифабутин Cmax ↑28 (↓44—↑195) Метаболит 25-0-дезацетилрифабутин AUC ↑24% (↓83 —↑787) Метаболит 25-0-дезацетилрифабутин Cmax ↑29% (↓67—↑400) Было сообщение о клинически незначительном повышении клиренса невирапина (на 9%) по сравнению с историческими фармакокинетическими данными	Корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме Вирамуна с рифабутином. В связи с высокой субъективной вариабельностью у некоторых пациентов может быть значительное повышение экспозиции рифабутина и повышенный риск токсичности в связи с приемом рифабутина. Поэтому следует с осторожностью проводить сочетанный прием
Рифампицин 600 мг QD (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Рифампицин Сmaх и AUC: никакого значительного изменения Невирапин AUC ↓58 Невирапин Cmax ↓50 Невирапин Cmin ↓68 по сравнению с историческими данными	Вирамун и рифампицин не следует принимать в комбинации. Имеются ограниченные клинические данные о коррекции дозы Вирамуна при сочетанном приеме с рифампицином (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Врачу при лечении пациентов, инфицированных туберкулезом и получающим терапию, содержащую Вирамун, могут принять решение о применении рифабутина вместо Вирамуна
Противогрибковые препараты
Флуконазол 200 мг QD (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Флуконазол AUC ↔ Флуконазол Cmax ↔ Флуконазол Cmin ↔ Экспозиция невирапина: ↑100% по сравнению с историческими данными, когда вводился только невирапин	В связи с риском повышения экспозиции Вирамуна следует быть осторожным при сопутствующем приеме лекарственных средств и строго контролировать пациентов
Итраконазол 200 мг QD (NVP 200 мг QD)	Итраконазол AUC ↓61 Итраконазол Cmax↓38 Итраконазол Cmin ↓87 Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров после присоединения невирапина	Следует решить вопрос о корригировании дозы итраконазола при сочетанном приеме этих двух препаратов
Кетоконазол 400 мг QD (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	Кетоконазол AUC ↓72 (↓95—↑101) Кетоконазол Cmax ↓44 (↓86—↑158) Уровни невирапина в плазме крови: ↑15—28% по сравнению с историческим контролем	Кетоконазол и Вирамун нельзя принимать параллельно (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Антациды
Циметидин	Невирапин Cmin ↑7	Ограниченные данные указывают на то, что корригировать дозу не требуется при сочетанном приеме циметидина и Вирамуна
Антитромботические препараты
Варфарин	Взаимодействие между невирапином и антитромботическим препаратом варфарином сложное с потенциалом как относительно удлинения, так и уменьшения времени коагуляции при сочетанном приеме	Суммарный эффект взаимодействия может изменяться в течение первых недель сочетанного приема или после прекращения приема Вирамуна, поэтому необходимо тщательно контролировать уровни антикоагуляции
Контрацептивные средства
Депо-медроксипрогестерона ацетата (DMPA) 150 мг каждые 3 мес (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	DMPA AUC ↔ DMPA Cmax ↔ DMPA Cmin ↔ Невирапин AUC ↑20 Невирапин Cmax ↑20	Нет необходимости в коррекции дозы при сочетанном приеме DMPA и Вирамуна. Сочетанный прием Вирамуна не влиял на эффекты DMPA относительно угнетения овуляции
Этинила эстрадиол (ЕЕ) 0,035 мг и Норэтиндрон (NET) 1,0 мг (однократная доза) (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID — 14 дней)	EE AUC ↓20 (↓57—↑52) EE Cmax ↔ EE Cmin§ NET AUC ↓19 (↓50—↑30) NET Cmax ↓16(↓49—↑37) NET Cmin§	Пероральные гормональные контрацептивы не следует применять как единственный метод контрацепции женщинам, принимающим Вирамун (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Не установлено соответствующих доз для гормональных контрацептивов (пероральных или других форм применения), кроме DMPA, в комбинации с Вирамуном относительно безопасности и эффективности
Злоупотребление наркотиками
Метадон индивидуального дозирования (NVP 200 мг QD — 14 дней; 200 мг BID ≥7 дней)	Метадон AUC ↓65 (↓82—↓32) Метадон Cmax ↓50 (↓67—↓25)	Сообщалось о синдроме отмены у пациентов, которые сочетанно принимали Вирамун и метадон. Пациентам на поддерживающей терапии метадоном, которые начинают прием Вирамуна, необходимо проводить контроль относительно появления синдрома отмены и соответственно провести коррекцию дозы метадона
Растительные препараты
Зверобой	Уровень невирапина в сыворотке крови может быть снижены вследствие сочетанного приема растительного препарата зверобоя (Hypericum perforatum) Это происходит вследствие стимулирования зверобоем ферментов метаболизма препарата и/или транспортных белков	Растительные препараты, содержащие зверобой, не комбинируют с Вирамуном. Если пациент уже принимает зверобой, то следует проверить уровни невирапина и вероятного вируса и прекратить прием зверобоя. Уровень невирапина может повыситься после прекращения приема зверобоя. Может возникнуть потребность в корригировании дозы Вирамуна. Эффект стимулирования может длиться еще как минимум 2 нед после прекращения лечения зверобоем (также см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)

 

§ — Cmin ниже уровня определения; ↑ — повышение; ↓ — снижение: ↔ — никакого эффекта; ** —данные представлены как геометрические средние с 90% доверительным интервалом.

Другая информация: образование невирапингидроксильных метаболитов не нарушается в связи с присутствием дапсона, рифабутина, рифампина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин достоверно ингибируют образование невирапингидроксильных метаболитов.
Невирапин может уменьшать концентрации метадона в плазме крови, усиливая его метаболизм печенью. При наличии невирапина показатели стабильной концентрации метадона в крови снижались на 42% в точке С_mах и на 60% относительно продолжительности действия метадона (AUC). Сообщалось, что у пациентов, которые одновременно получали Вирамун и метадон, может развиться синдром наркотической абстиненции. Пациентов, которые начинают лечение невирапином, принимая метадон, необходимо контролировать по поводу риска развития признаков абстиненции и соответственно корректировать дозу метадона.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

антидот неизвестен. Сообщают о случаях передозировки Вирамуна в пределах 800–6000 мг/сут на протяжении 15 сут приема.
У пациентов наблюдались отеки, узловатая эритема, повышенная утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, образование легочных инфильтратов, головокружение, рвота, повышение активности трансаминаз и уменьшение массы тела. После отмены препарата все явления исчезали.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.