Вивитрол - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІВІТРОЛ

(VIVITROL)

Cклад:

діюча речовина: налтрексону - 380 мг (додається надлишок 12,9 %);

допоміжна речовина: полімер 75:25 DLJN1 [полі (d,l-лактид-когліколід)] - 840 мг.

Розчинник: карбоксим етилцелюлоза натрію - 30 мг, полісорбат 20 - 1 мг, натрію хлорид - 9 мг, вода для ін’єкцій qs - до 1 мл.

Лікарська форма. Порошок для приготування суспензії для внутрішньом’язового введення пролонгованої дії по 380 мг у флаконах №1 у комплекті з розчинником.

Фармакотерапевтична група.

Засоби для лікування алкогольної залежності. Код АТС N07B B04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування алкогольної залежності у пацієнтів, здатних утриматися від прийому алкоголю перед початком лікування.

Протипоказання.

Вівітрол протипоказаний:

• Хворим, які приймають наркотичні (опіоїдні) аналгетики.

• Хворим з існуючою фізіологічною опіатною залежністю.

• Хворим у стані гострої відміни опіатів.

• Хворим, які не пройшли провокаційну пробу налоксоном, або тим які мають позитивний результат тесту на наявність опіатів у сечі.

• Хворим із гіперчутливістю до налтрексону або до будь-якого наповнювача чи компонента розчинника.

Спосіб застосування та дози.

Пацієнти не повинні активно вживати алкоголь на початку лікування Вівітролом.

Препарат слід застосовувати в рамках відповідної програми усунення алкогольної залежності, що включає психосоціальну підтримку.

Вівітрол повинні вводити тільки кваліфіковані медичні працівники.

Рекомендована доза Вівітролу становить 380 мг внутрішньом’язово 1 раз на 4 тижні або 1 раз на місяць. Препарат слід вводити у сідничний м’яз, чергуючи сідниці. Вівітрол не можна вводити внутрішньо венно!

Якщо хворий пропустив чергову дозу, то наступну дозу слід ввести якомога швидше.

Перед застосуванням Вівітролу не приймати налтрексон перорально.

Відновлення лікування після перерви.

Дані про відновлення лікування після перерви на даний час відсутні.

Переведення хворих на алкоголізм з перорального налтрексону на Вівітрол

Немає систематизованих даних про переведення пацієнтів, які приймали налтрексон перорально, на Вівітрол.

Приготування препарату для ін’єкцій

Вівітрол слід суспендувати тільки в розчиннику, що входить у комплект препарату, і вводити за допомогою голки, що знаходиться у комплекті. У комплекті також є запасна голка із захисним ковпачком, призначена для введення препарату. Не можна заміняти компоненти комплекту на будь-які інші. Для забезпечення точного дозування необхідно чітко дотримуватись вказівок щодо приготування препарату. Слід дотримуватися правил асептики.

	До набору входять: флакон із порошком мікросфер Вівітролу (синя кришечка); флакон із розчинником; одноразовий шприц; коротка голка для приготування суспензії; 2 голки із захисним ковпачком для ін’єкцій.
	Перед використанням вийміть комплекті з холодильника і дайте йому нагрітися до кімнатної температури (приблизно 45 хв). КОМПЛЕКТ НЕ МОЖНА НАГРІВАТИ ВИЩЕ 25С. Для полегшення перемішування постукайте донцем флакона з порошком по твердій поверхні, щоб розпушити порошок. Зніміть з обох флаконів захисні кришечки. НЕ ЗАСТОСОВУЙТЕ ПРЕПАРАТ, ЯКЩО ЗАХИСНІ КРИШЕЧКИ ФЛАКОНІВ ПОШКОДЖЕНІ АБО ВІДСУТНІ. Протріть верх флаконів спиртовою салфеткою. Надягніть на шприц коротку голку для приготування суспензії та відберіть із флакона з розчинником 3,4 мл розчину. У флаконі може залишитися деяка кількість розчинника.
	Введіть 3,4 мл розчинника у флакон з порошком мікросфер Вівітролу.
	Перемішайте розчинник і порошок, інтенсивно струшуючи флакон протягом приблизно 1 хвилини. Перед переходом до наступного етапу переконатися у рівномірному суспендуванні порошку. ПРАВИЛЬНО ЗМІШАНА СУСПЕНЗІЯ ПОВИННА МАТИ МОЛОЧНО-БІЛИЙ КОЛІР, БЕЗ КОМКІВ, І ПОВИННА ВІЛЬНО СТІКАТИ ПО СТІНКАХ ФЛАКОНА.
	Одразу після суспендування відберіть у шприц через ту ж голку приблизно 4,2 мл суспензії. Зніміть цю голку і надягніть на шприц голку для ін’єкцій.
	Тримаючи шприц голкою вгору, постукайте пальцем по шприцу для звільнення від бульбашок повітря, потім видавіть поршнем вміст, доки у шприцу не залишиться 4 мл суспензії. ТЕПЕР СУСПЕНЗІЯ ГОТОВА ДЛЯ ІН'ЄКЦІЇ, І ЇЇ НЕОБХІДНО НЕГАЙНО ВВЕСТИ.
	Введіть голку глибоко в сідничний м’яз. Не забудьте перед введенням суспензії потягнути за поршень, щоб упевнитись, що ви не потрапили у кровоносну судину. Повільно та обережно введіть суспензію, чередуючи сідниці для кожного наступного введення. Якщо при перевірці аспірується кров або голка забилася, не вводьте препарат! Замініть голку на запасну та введіть препарат у сусідню ділянку тієї ж сідниці, знови провівши аспірацій ну пробу. ВІВІТРОЛ НЕ МОЖНА ВВОДИТИ ВНУТРІШНЬОВЕННО!
	Після ін’єкції закрийте голку, натиснувши на захисний ковпачок, прикладений до твердої поверхні. Використання захисного ковпачка запобігає розбризкуванню залишків препарату, що може залишитися в голці після ін’єкції. ПРИБЕРІТЬ УСІ ВИКОРИСТАНІ І НЕ ВИКОРИСТАНІ КОМПОНЕНТИ КОМПЛЕКТУ ПРЕПАРАТУ У КОНТЕЙНЕР ДЛЯ ВІДХОДІВ.

Побічні реакції.

У клінічних дослідженнях тривалістю до 6 місяців 9% пацієнтів, яких лікували Вівітролом, припинили лікування із-за виникнення побічних ефектів. У групі пацієнтів, яким вводили плацебо, лікування із-за побічних ефектів припинили 7% пацієнтів. Найчастіші причини відмови від лікування Вівітролом - реакції у місці введення (3%), нудота (2%), вагітність (1%), головний біль (1%) і несприятливі явища суїцидального характеру (0,3%). У групі хворих, які отримували ін’єкції плацебо, лікування   припинив лише 1 % пацієнтів через виникнення реакцій у місці введення.

Нижче перераховані побічні явища, що зустрічались у ході клінічних досліджень   більш ніж у 5% випадків, ступінь вираженості цих побічних явищ характеризувався як легкий і помірний.

Травна система:

нудота, блювання, часті дефекації, шлунково-кишкові розлади, рідкі випорожнення, біль в животі, дискомфорт у шлунку, сухість у роті, анорексія, зниження апетиту, порушення апетиту.

Дихальна система:

інфекції верхніх дихальних шляхів, ларингіт, синусит, фарингіт (у тому числі стрептококовий), назофарингіт.

Загальні розлади і реакції в місці введення:

біль, болючість, ущільнення, припухлість, свербіж, крововилив, астенія, тривога, летаргія,   в’ялість.

Опорно-руховий апарат:

артрит, біль у суглобах, скутість в   суглобах, біль у спині, біль у кінцівках, спазм   м’язів,   посмикування м’язів, скутість в м’язах.

Шкіра і підшкірна клітковина:

висипання, папульозні висипання, пітниця.

Нервова система:

головний біль, мігрень, запаморочення, знепритомнення, сонливість, седативний стан.

Побічні явища, виявлені під час перед реєстраційних досліджень препарату:

Травна система:

спотворення смаку, збільшення апетиту, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, метеоризм, геморой, коліт, шлунково-кишкова кровотеча, паралітична непрохідність кишечнику, пери ректальний абсцес, гастроентерит, абсцес зуба.

Загальні розлади і реакції в місці введення:

підвищення температури, летаргія, тремор, біль у грудях, стисненість у грудях, зубний біль, втрата маси тіла.

Психічні розлади:

дратівливість, порушення сну, синдром відміни алкоголю, ажитація, ейфорія,   делірій.

Нервова система:

порушення уваги, мігрень, зниження розумової діяльності, судоми, ішемічний інсульт, аневризми мозкових артерій.

Опорно-руховий апарат:

Біль у кінцівках, спазм м’язів, скованість у суглобах.

Шкіра і підшкірна клітковина:

посилення   потовиділення, (у тому числі вночі), свербіж, целюліт, кон’юнктивіт.

Дихальна система:

біль у горлі, диспное, закладеність носа, хронічна обструктивна хвороба легень, грип, бронхіт, пневмонія.

Система обміну речовин:

тепловий удар, зневоднення, гіперхолестеринемія.

Серцево-судинна система:

підвищення артеріального тиску, припливи, тромбоз глибоких вен, легеневий тромбоз, прискорене серцебиття, фібриляція передсердь, інфаркт міокарда, стенокардія, нестабільна   стенокардія, застійна серцева недостатність, атеросклероз коронарних артерій.

Кров та лімфа:

лімфаденопатія, у тому числі шийний аденіт, підвищення рівня лейкоцитів у крові.

Імунна система:

сезонна алергія, реакції гіпер чутливості, у тому числі ангіо невротичний набряк і кропивниця.

Сечостатева система:

викидень, зниження лібідо, інфекції сечовивідних шляхів.

Гепатобіліарна система:

холелітіаз, збільшення рівня   АЛТ та АСТ, гострий холецистит.

Передозування.

Дані щодо передозування препарату обмежені. Однак у 5 здорових добровольців дози до 784 мг не викликали будь-яких побічних ефектів. Най поширенішими проявами передозування були реакції у місці введення, нудота, біль у животі, сонливість та запаморочення. Значного збільшення печінкових ферментів також не спостерігалося. У випадку передозування необхідно провести відповідні підтримуючі заходи лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрольованих досліджень застосування Вівітролу у вагітних жінок не проводилось. Препарат можна застосовувати у період вагітності тільки у випадку, якщо очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Перейми і пологи.

Можливий вплив Вівітролу на тривалість переймів у людей не досліджений.

Годування груддю.

Відмічено виділення налтрексону і 6-β-налтрексолу у грудне молоко. Через потенційну канцерогенність та ймовірність виникнення у грудних дітей серйозних побічних явищ, слід прийняти рішення про припинення терапії Вівітролом під час годування груддю, або припинення годування груддю при лікування препаратом залежно від важливості терапії для матері.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Вівітролу у дітей не встановлені.

Особливі заходи безпеки.

Порушення функції печінки

Фармакокінетика Вівітролу не змінюється у хворих зі слабким або помірно вираженим порушенням функції печінки (клас А і В за класифікацією Чайлд-П’ю). Таким хворим корекції доз не потрібні. У хворих з тяжким порушенням функції печінки фармакокінетика Вівітролу не вивчалась. Таким хворим призначати препарат слід з обережністю у зв’язку з супутнім ризиком внутрішньом’язових ін’єкцій (наприклад, при наявності тромбоцит опенії та порушень коагуляції).

Порушення функції нирок

Хворим з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 50-80 мл/хв) корекція дози не потрібна. У хворих з помірно вираженою та тяжкою нирковою недостатністю фармакокінетика Вівітролу не вивчалась. У зв’язку з тим, що налтрексон та його первинний метаболіт виводяться з організму, головним чином із сечею, призначати Вівітрол пацієнтам з помірно вираженою та тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю.

Особливості застосування.

Гепато токсичність

Прийом надлишкових доз налтрексону може призвести до гепатоцелюлярних порушень.   Налтрексон протипоказаний при гострих гепатитах та печінковій недостатності.   Призначення Вівітролу пацієнтам із гострими захворюваннями печінки повинно бути ретельно продумано та обґрунтовано, зважаючи на ризик виникнення порушень функції печінки. Співвідношення між безпечною дозою налтрексону та дозою, що спричиняє порушення функції печінки, становить ≤ 5.

При застосуванні у рекомендованих дозах Вівітрол не виявляє гепатотоксичності.

Пацієнтам слід знати про можливість розвитку порушень функції печінки та своєчасно звертатися за допомогою у випадку виникнення симптомів гепатиту. При виникненні таких симптомів лікування Вівітролом слід припинити.

Еозинофільна пневмонія.

У клінічних дослідженнях Вівітролу зареєстрований 1 випадок підозри та 1 випадок власне еозинофільної пневмонії. Обидва випадки були вилікувані за допомогою антибіотиків та кортикостероїдів. Наявність причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням Вівітролу і розвитком еозинофільної пневмонії не з’ясовано. Однак при розвитку прогресуючої задишки та гіпоксії у хворого, що отримує Вівітрол, йому слід негайно звернутися за допомогою, а лікарям слід враховувати можливість розвитку еозинофільної пневмонії.

Ненавмисна індукція відміни опіатів.

Для попередження розвитку синдрому гострої відміни або посилення існуючого субклінічного синдрому відміни перед початком застосування Вівітролу в організмі хворого не повинно бути опіоїдів. Для цього пацієнти повинні припинити прийом опіоїдів не менше ніж за 7-10 днів до початку лікування Вівітролом.

Оскільки відсутність опіоїдів у сечі часто недостатньо для підтвердження відсутності опіоїдів в організмі, то при наявності ризику розвитку реакції відміни перед застосуванням Вівітролу слід провести провокаційну пробу з налоксоном.

Спроба подолання опіатної блокади.

Вівітрол не призначений для блокади дії опіоїдів або лікування опіатної залежності. Хоча Вівітрол є активним опіатним антагоністом тривалої дії, блокада опіоїдних рецепторів, що викликається ним, може бути подолана. Це є потенційним ризиком, так як хворі можуть спробувати самостійно подолати цю блокаду підвищенням дози екзогенних опіоїдів. Будь-яка спроба хворого подолати блокаду шляхом прийому опіоїдів небезпечна.

Оскільки концентрація екзогенних опіоїдів у плазмі крові одразу після їх введення може бути достатньою для подолання конкурентної блокади опіоїдних рецепторів, то це може нашкодити здоров'ю хворого. Хворий може піддаватися ризику загрозливої життю опіоїдної інтоксикації (зупинка дихання, судинний колапс). Хворого слід проінформувати про серйозні наслідки спроби подолання опіоїдної блокади.

Також існує можливість того, що хворий, який отримував Вівітрол, стане чутливим до менших доз опіоїдів, ніж до періоду лікування. Це може призвести до опіоїдної інтоксикації, що загрожує життю (зупинка дихання, судинний колапс). Хворі повинні знати про те, що після припинення лікування Вівітролом вони можуть бути більш чутливими до менших доз опіоїдів.

Знеболю вання.

Вівітрол може усувати ефект опіоїдних аналгетиків. При необхідності знеболю вання слід розглянути можливість застосування неопіоїдних аналгетиків, регіональної або місцевої анестезії/знеболю вання, бензодіазепінів або загальної анестезії.

При необхідності застосування опіоїдних анальгетиків може виникнути потреба у збільшенні дози, що може супроводжуватися посиленням або подовженням супутнього пригнічення дихання. Перевагу віддають швидкодіючим опіоїдним аналгетикам, що володіють мінімальною здатністю пригнічувати дихання. Дозу аналгетика слід коригувати залежно від ефекту для конкретного хворого. Слід бути готовими до розвитку неспецифічних ефектів (не обумовлених взаємодією з рецептором, а, ймовірно, пов’язаних із викидом гістаміну) – набряку обличчя, свербежу, генералізованої еритеми, бронхоспазму. Незалежно від того, який засіб обраний для блокади Вівітролу, слід ретельно контролю вати стан хворого, спостереження повинен здійснювати персонал, що має відповідну кваліфікацію, при наявності напоготові обладнання і спеціалістів для серцево-легеневої реанімації.

Депресія та суїцидальна поведінка.

Під час клінічних досліджень Вівітролу небажані явища суїцидального характеру (суїцид альні думки, спроби самогубства) спостерігалися нечасто, однак реєструвались частіше у пацієнтів, які приймали Вівітрол, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (1% проти 0).   У деяких випадках суїцид альні думки та поведінка спостерігалися після завершення дослідження, але були наслідками депресії, що розвинулася під час лікування препаратом. Мали місце два самогубства, в обох випадках пацієнти приймали Вівітрол. Припинення лікування препаратом у зв’язку з розвитком депресії частіше спостерігалося у групі пацієнтів, які приймали Вівітрол (1%), ніж у групі плацебо (0).   У 24-тижневому дослідженні небажані явища, пов’язані з депресивним настроєм, спостерігалися у 10% пацієнтів, які приймали Вівітрол у дозі 380 мг, порівняно з 5% пацієнтів, які приймали плацебо.

За хворими на алкоголізм, (включаючи тих, які приймають Вівітрол), слід спостерігати для виявлення розвитку депресії або суїцидального настрою. При лікуванні Вівітролом слід попередити родичів та осіб, що доглядають хворих, про необхідність контролю стану хворих для виявлення розвитку депресії або суїцидального настрою та про необхідність інформування лікаря про такі симптоми.

Відміна алкоголю.

Застосування Вівітролу не усуває і не послаблює симптомів відміни алкоголю.

Реакції у місці ін’єкції.

Ін’єкції Вівітролу можуть супроводжуватися болем або болючістю, але в цілому вони добре переносяться хворими. Може з’явитися ущільнення, яке зазвичай є невеликим і самостійно розсмоктується за декілька тижнів. У клінічних дослідженнях зареєстрований один випадок ущільнення, яке продовжувало збільшуватися через 4 тижні і потребувало хірургічного видалення. Були зареєстровані випадки розвитку абсцесу, стерильного абсцесу, ущільнення та некрозу, деякі з них потребували хірургічного видалення. Хворих слід інформувати про те, що якщо вогнище ущільнення продовжує збільшуватися через 4 тижні, то вони повинні звернутися до лікаря.

Оклюзія сітківки.

Оклюзія ретинальної артерії після застосування іншого ін’єкційного лікарського засобу, що містить полімер [полі (d,l-лактид-когліколід)], у після реєстраційних дослідженнях зустрічалася дуже рідко і мала місце при наявності аномального атріовенозного анастомозу. При застосуванні Вівітролу не було зареєстровано випадків окклюзії ретинальної артерії. Вівітрол слід застосовувати у вигляді ін’єкцій у сідничний м’яз та запобігати потраплянню у кровоносні судини.

Загальні.

Як і будь-який інший препарат для внутрішньом’язових ін’єкцій, Вівітрол слід з обережністю застосовувати у хворих з тромбоцит опенією або будь-якими порушеннями згортання крові (наприклад, гемофілія, тяжка печінкова недостатність та ін.).

Вплив на лабораторні показники.

У пацієнтів, які лікувалися Вівітролом, спостерігалося підвищення рівня еозинофілів, однак після кількох місяців лікування рівень еозинофілів нормалізувався.

У пацієнтів, які отримували високі дози препарату, спостерігалося зниження рівня тромбоцитів у середньому до 17,8 х 10³ мкл. Однак у ході подальших рандомізованих досліджень вплив Вівітролу на збільшення кровотеч не доведено. Підвищення рівня АСТ при лікуванні Вівітролом було таким, як і при застосуванні налтрексону перорально та становило 1,5% порівняно з 0,9% у групі пацієнтів, які приймали плацебо.

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які лікувалися Вівітролом, спостерігалося збільшення рівня креатинфосфокінази, як правило, у 1-2 рази порівняно з верхньою межею норми. Подібні показники спостерігалися і при застосуванні перорального налтрексону. Однак були зареєстровані випадки збільшення цього ферменту у 4 рази та навіть у 35 разів у пацієнтів, які приймали налтрексон перорально та Вівітрол відповідно. При проведенні деяких імуноферментних аналізів сечі можливе виявлення хибно позитивного результату на низку препаратів, особливо опіоїдів. Додаткова інформація міститься в інструкції по проведенню цих аналізів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, та інші види взаємодій.

Клінічних досліджень взаємодії Вівітролу з іншими лікарськими засобами не проводилося. Оскільки налтрексон не є субстратом ферменту системи цитохрому, індуктори або інгібітори цих ферментів навряд чи будуть впливати на кліренс Вівітролу.

Застосування Вівітролу може послаблювати ефект препаратів, які містять опіоїди, наприклад, засобів від кашлю та застуди, засобів від діареї та опіоїдних аналгетиків. Показники безпеки застосування Вівітролу разом з антидепресантами та без них однакові.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Налтрексон являє собою опіоїдний   антагоніст з найбільшим спорідненням до опіоїдних   мю-рецепторів. Окрім антагонізму опіоїдних рецепторів, препарат не володіє або володіє в дуже незначній мірі внутрішньою активністю. Застосування препарату   з невідомих причин може спричиняти звуження зіниці. Застосування Вівітролу не супроводжується розвитком   толерантності або психічної й фізичної залежності. У пацієнтів з фізичною опіоїдною залежністю введення препарату викликає симптом відміни.

Налтрексон блокує дію опіоїдів, конкурентно зв’язуючись з опіоїдними рецепторами головного мозку. Нейробіологічні механізми, відповідальні за зниження вживання алкоголю, що спостерігаються у пацієнтів з алкогольною залежністю, які лікуються налтрексоном, не зовсім зрозумілі, але передбачається, що механізм дії   стосується ендогенної опіоїдної системи. Блокаду можна подолати підвищенням доз опіоїдів, що проявляється такими симптомами, як підвищення секреції гістаміну.

Вівітрол не є засобом аверсивної терапії і не викликає дисульфірамподібної реакції при прийомі опіатів або алкоголю.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Вівітрол - препарат пролонгованої   дії, призначений для внутрішньом’язових   ін’єкцій кожні 4 тижні   або 1 раз на місяць.

Після   внутрішньом’язових введень зміна концентрації налтрексону в плазмі крові характеризується початковим піком із максимумом приблизно через 2 години після введення   і другим піком через  2-3 дні. Починаючи приблизно з 14-го дня після введення препарату, його концентрація   в   плазмі поступово знижується, але вимірювана концентрація зберігається більше 1 місяця.

Максимальна концентрація (С_max) і площа під кривою “концентрація-час” налтрексону та його основного метаболіту 6-бета-налтрексолу в плазмі крові пропорційні введеній дозі Вівітролу. Загальна експозиція налтрексону після одноразового введення  380 мг Вівітролу в 3-4 рази вище порівняно з його застосуванням внутрішньо у кількості 50 мг протягом  28   днів. Після першої ін’єкції   рівноважна   концентрація досягається до кінця міждозового   інтервалу. Після повторного введення Вівітролу спостерігається   мінімальна кумуляція (менше 15 %) налтрексону або 6-бета налтрексолу.

Розподіл.

Налтрексон   слабо зв’язується   з білками плазми крові  in vitro (21%).

Метаболізм.

Налтрексон піддається активному метаболізму в організмі. Загальний метаболіт 6-бета - налтрексол–утворюєтьсяцитозольним   ферментом   дигідродиолдегідрогена-зою. Ферменти системи цитохрому   Р 450 не беруть участі в метаболізмі препарату. Іншими метаболітами є 2-гідрокси-3-метокси-6-бета-налтрексол і 2-гідрокси-3-метокси-налтрексон. Налтрексон та його метаболіти утворюють кон’югати з глюкуронідом.

При внутрішньом’язовому введенні Вівітролу порівняно із застосуванням перорального утворюється значно менше 6-бета-налтрексолу, що спричинено зниженим при системним   метаболізмом у печінці.

Виведення з організму.

Налтрексон та його метаболіти виводяться переважно із сечею, причому в незміненому   вигляді виводиться мінімальна кількість препарату.

Період напів виведення налтрексону становить 5-10 днів і залежить від ступеня деградації полімеру. Період напів виведення 6-бета-налтрексолу складає ═ 5-10 днів.

Фармакокінетика у пацієнтів з печінковою та нирковою недостатністю.

Печінкова недостатність.

Фармакокінетика Вівітролу не змінюється у пацієнтів з легким або помірно вираженим порушенням функції печінки (класи А і В за Чайлд-П’ю). Тому для таких   пацієнтів корекція дози не потрібна. У хворих з тяжким порушенням функції печінки фармакокінетика не вивчалась.

Ниркова недостатність.

Результати фармакокінетичних аналізів вказують на те, що легка ниркова недостатність (кліренс креатині ну 50-80 мл/хв) майже не впливає на фармакокінетику Вівітролу, тому необхідності у корекції дози немає. У хворих з помірно вираженою та тяжкою нирковою недостатністю фармакокінетика Вівітролу не вивчалась.

Стать.

Дослідження, проведене за участю здорових добровольців обох статей (18 жінок і 18 чоловіків), показало, що стать пацієнтів не впливає на фармакокінетику Вівітролу.

Вік та расова приналежність.

Фармакокінетика Вівітролу не вивчалась у людей літнього віку, дітей та представників різних рас.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості.

Вміст флакону - порошок від білого або майже білого до світло-жовто-коричневого кольору, без видимих сторонніх включень, легко суспендується в розчиннику без утворення агломератів. Відновлена суспензія білого або майже білого кольору; має проходити крізь голку з невеликим опором або без такого. Не повинно спостерігатися виходу розчинника без суспензії.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Комплект препарату слід зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °С. Комплект можна зберігати при температурі, що не перевищує 25 °С, не більше 7 днів. Не піддавати препарат дії температури вище 25 °С. Не заморожувати.

Перед застосуванням слід візуально перевірити на предмет відсутності твердих частинок та зміни кольору.

Берегти від дітей.

Упаковка.

Кожний комплект для одноразового застосування включає 1 флакон з порошком мікросфер Вівітрол, 1 флакон з 4 мл розчинника, один 5 мл шприц, одну коротку голку (½ дюйма, № 20) для приготування суспензії та 2 голки для ін’єкцій (1,5 дюйма, № 20) із захисним ковпачком, у картонній пачці.

Категорія   відпуску. За рецептом.

Виробник. Алкермес Контроллед Терапевт ікс ІІ, США, Бакстер Фармасьютикал Солюшинз ЕлЕлСі, США, Сілаг АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження. Сілаг АГ, Швейцарія, Шаффхаузен СН-8205, Хохштрассе 201.

Фармакодинамика. Налтрексон представляет собой опиоидный антагонист с наибольшим сродством к опиоидным μ-рецепторам. Кроме антагонизма к опиоидным рецепторам, препарат не обладает или обладает в очень незначительной степени внутренней активностью. Применение препарата по неизвестным причинам может вызывать сужение зрачка. Применение Вивитрола не сопровождается развитием толерантности или психической и физической зависимости. У пациентов с физической опиоидной зависимостью введение препарата вызывает симптом отмены.
Налтрексон блокирует действие опиоидов, конкурентно связываясь с опиоидными рецепторами головного мозга. При лечении налтрексоном у пациентов с алкогольной зависимостью включаются нейробиологические механизмы, ответственные за снижение тяги к алкоголю; предполагается, что механизм их действия касается эндогенной опиоидной системы. Блокаду опиоидных рецепторов можно преодолеть повышением доз опиоидов, что проявляется такими симптомами, как повышение секреции гистамина. Вивитрол не является средством аверсивной терапии и не вызывает дисульфирамподобной реакции при приеме опиатов или алкоголя.
Фармакокинетика. Всасывание. Вивитрол — препарат пролонгированного действия, предназначенный для в/м инъекций каждые 4 нед или 1 раз в месяц.
После в/м введения изменение концентрации налтрексона в плазме крови характеризуется начальным пиком с максимумом приблизительно через 2 ч после введения и вторым пиком через 2–3 дня. Начиная приблизительно с 14-го дня после введения препарата, его концентрация в плазме крови постепенно снижается, но измеряемая концентрация сохраняется 1 мес.
Максимальная концентрация и AUC налтрексона и его основного метаболита β-налтрексола в плазме крови пропорциональны введенной дозе Вивитрола. Общая экспозиция налтрексона после однократного введения 380 мг Вивитрола в 3–4 раза выше по сравнению с его применением внутрь в количестве 50 мг на протяжении 28 дней. После первой инъекции равновесная концентрация достигается до конца междозового интервала. После повторного введения Вивитрола наблюдается минимальная кумуляция (≤15%) налтрексона или 6-β-налтрексола.
Распределение. Налтрексон слабо связывается с белками плазмы крови in vitro (21%).
Метаболизм. Налтрексон подвергается активному метаболизму в организме. Общий метаболит 6-β-налтрексол образуется цитозольным ферментом дигидродиолдегидрогеназой. Ферменты системы цитохрома Р450 не принимают участие в метаболизме препарата. Другими метаболитами является β-налтрексол и метокси-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты образуют конъюгаты с глюкуронидом.
При в/м введении Вивитрола по сравнению с применением перорально образуется значительно меньше β-налтрексола, что вызвано сниженным пресистемным метаболизмом в печени.
Выведение из организма. Налтрексон и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, причем в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата. Период полувыведения налтрексона составляет 5–10 дней и зависит от степени деградации полимера. Период полувыведения β-налтрексола — 5–10 дней.
Фармакокинетика у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика Вивитрола не меняется у пациентов с легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс А и В по Чайлд-Пью). Поэтому для таких пациентов коррекции дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика не изучалась.
Почечная недостаточность. Результаты фармакокинетических анализов свидетельствуют о том, что легкая почечная недостаточность (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) почти не влияет на фармакокинетику Вивитрола, поэтому необходимости в коррекции дозы нет. У больных с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетика Вивитрола не изучалась.
Пол. Исследование, проведенное при участии здоровых добровольцев (18 женщин и 18 мужнин), показало, что пол пациентов не влияет на фармакокинетику Вивитрола.
Возраст и расовая принадлежность. Фармакокинетика Вивитрола не изучалась у лиц пожилого возраста, детей и представителей разных рас.

лечение алкогольной зависимости у пациентов, способных воздержаться от приема алкоголя перед началом лечения.

пациенты не должны активно употреблять алкоголь в начале лечения Вивитролом.
Препарат следует применять в рамках соответствующей программы устранения алкогольной зависимости, которая включает психосоциальную поддержку. Вивитрол должен вводиться только квалифицированным медицинским работником.
Рекомендуемая доза Вивитрола составляет 380 мг в/м 1 раз в 4 нед или 1 раз в месяц. Препарат вводить в ягодичную мышцу, чередуя ягодицы.
Вивитрол нельзя вводить в/в!
Если больной пропустил очередную дозу, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее. Перед применением Вивитрола не принимать налтрексон перорально.
Восстановление лечения после перерыва. Данные о восстановлении лечения после перерыва в данное время отсутствуют.
Перевод больных алкоголизмом с перорального приема налтрексона на Вивитрол. Нет систематизированных данных о переводе пациентов, принимавших налтрексон перорально, на инъекции Вивитрола.
Приготовление р-ра для инъекций
Вивитрол следует суспензировать только в растворителе, который входит в комплект препарата, и вводить с помощью иглы, которая также находится в комплекте. В комплекте также есть запасная игла с защитным колпачком, предназначенная для введения препарата. Нельзя заменять компоненты комплекта на любые другие. Для обеспечения точного дозирования необходимо четко соблюдать указания относительно приготовления р-ра препарата. Следует соблюдать правила асептики.
В набор входят: флакон с порошком микросфер Вивитрола (синяя крышечка), флакон с растворителем, одноразовый шприц, короткая игла для приготовления суспензии, 2 иглы с защитным колпачком для инъекций.
Перед использованием необходимо комплекту дать постепенно нагреться до комнатной температуры (приблизительно 45 мин).
Комплект нельзя нагревать до температуры 25 °С.
Для облегчения перемешивания следует распушить порошок, находящийся во флаконе, для чего осторожно постучать дном флакона с порошком по твердой поверхности.
Снять с обоих флаконов защитные крышечки, протереть верх флаконов спиртовой салфеткой. Надеть на шприц короткую иглу для приготовления суспензии и отобрать из флакона с растворителем 3,4 мл р-ра. Во флаконе может остаться небольшое количество растворителя.
Ввести 3,4 мл растворителя во флакон с порошком микросфер Вивитрола.
Перемешать растворитель и порошок, интенсивно встряхивая флакон на протяжении приблизительно 1 мин. Перед переходом к следующему этапу убедиться в равномерном суспензировании порошка.
Правильно смешанная суспензия должна иметь молочно-белый цвет, быть без комков и свободно стекать по стенкам флакона.
Сразу после суспензирования отобрать в шприц через ту же иглу приблизительно 4,2 мл суспензии. Снять эту иглу и надеть на шприц иглу для инъекций. Держа шприц иглой вверх, постучать пальцем по шприцу для освобождения от пузырьков воздуха, затем выдавить поршнем содержимое, пока в шприце не останется 4 мл суспензии. Суспензия готова для инъекции и ее необходимо немедленно ввести.

Вивитрол противопоказан больным:
принимающим наркотические (опиоидные) анальгетики;
с существующей физиологической опиатной зависимостью;
в состоянии острой отмены опиатов;
которые не прошли провокационную пробу налоксоном или имеют положительный результат теста на наличие опиатов в моче;
при имеющейся гиперчувствительности к налтрексону или любому наполнителю или компоненту растворителя.
Ввести иглу глубоко в ягодичную мышцу. Медленно и осторожно ввести суспензию, чередуя ягодицы для каждого последующего введения.
Если при проверке аспирируется кровь или игла забилась, вводить препарат нельзя во избежание попадания препарата в кровь! В таком случае заменить иглу на запасную и ввести препарат в соседний участок той же ягодицы, снова проведя аспирационную пробу.
Вивитрол нельзя вводить в/в!
После инъекции закрыть иглу защитным колпачком. Использование защитного колпачка предотвращает разбрызгивание остатков препарата, который может остаться в игле после инъекции.
Все неиспользованные компоненты убрать в контейнер для отходов.

в клинических исследованиях продолжительностью до 6 мес 9% пациентов, которых лечили Вивитролом, прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов. В группе пациентов, которым вводили плацебо, лечение из-за побочных эффектов прекратили 7% пациентов. Наиболее частые причины отказа от лечения Вивитролом — реакции в месте введения (3%), тошнота (2%), беременность (1%), головная боль (1%) и склонность к появлению попыток к суициду (0,3%). В группе больных, получающих инъекции плацебо, лечение прекратили только 1% пациентов в связи с возникновением реакций в месте введения.
Ниже перечислены побочные явления, которые отмечали в ходе клинических исследований более чем в 5% случаев, степень выражености этих побочных явлений характеризовалась как легкая и умеренная.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, частые дефекации, желудочно-кишечные расстройства, жидкий характер испражнений, боль в животе, дискомфорт в желудке, сухость во рту, анорексия, снижение/нарушение аппетита.
Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей, ларингит, синусит, фарингит (в том числе стрептококковый), назофарингит.
Общие расстройства и реакции в месте введения: боль, болезненное уплотнение, припухлость, зуд, кровоизлияния, астения, тревожность, летаргия, вялость.
Со стороны костно-мышечной системы: артрит, боль, скованность в суставах, боль в спине, конечностях, спазм мышц, мышечные подергивания, скованность мышц.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, папулезные высыпания, потница.
Со стороны ЦНС: головная боль, мигрень, головокружение, обморочные состояния, сонливость, заторможенность.
Побочные явления, выявленные во время предрегистрационных исследований препарата.
Со стороны ЖКТ: извращение вкуса, повышение аппетита, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, метеоризм, геморрой, колит, желудочно-кишечное кровотечение, паралитическая непроходимость кишечника, параректальный абсцесс, гастроэнтерит, абсцесс зуба.
Общие расстройства и реакции в месте введения: повышение температуры, летаргия, тремор, боль в груди, чувство сдавления в груди, зубная боль, снижение массы тела.
Психические расстройства: раздражительность, нарушение сна, синдром отмены алкоголя, ажитация, эйфория, делирий.
Со стороны ЦНС: нарушение внимания, мигрень, снижение умственной деятельности, судороги, ишемический инсульт, аневризмы мозговых артерий.
Со стороны костно-мышечной системы: боль в конечностях, спазм мышц, скованность в суставах.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: усиление потоотделения (в том числе в ночное время), зуд, целлюлит, конъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы: боль в горле, диспноэ, заложенность носа, ХОБЛ, грипп, бронхит, пневмония.
Со стороны метаболизма: тепловой удар, обезвоживание, гиперхолестеринемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, приливы, тромбоз глубоких вен, легочный тромбоз, ускоренное сердцебиение, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз коронарных артерий.
Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: лимфаденопатия, в том числе шейный аденит, повышение уровня лейкоцитов в крови.
Со стороны иммунной системы: сезонная аллергия, реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и крапивница.
Со стороны репродуктивной и мочеполовой системы: выкидыш, снижение либидо, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, повышение уровня АлАТ и AсАT, острый холецистит.

Нарушение функции печени
Фармакокинетика Вивитрола не меняется у больных со слабым или умеренно выраженным нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд- Пью). Таким больным коррекция дозы не нужна.
У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетику Вивитрола не изучали, в этом случае препарат назначают с осторожностью в связи с сопутствующим риском в/м инъекций (например при наличии тромбоцитопении и нарушения коагуляции).
Нарушение функции почек. Больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не нужна. У больных с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетику Вивитрола не изучали. В связи с тем, что налтрексон и его первичный метаболит выводятся из организма в основном с мочой, назначать Вивитрол пациентам с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью.
Гепатотоксичность. Прием налтрексона в избыточных дозах может привести к гепатоцеллюлярным нарушениям. Налтрексон противопоказан при острых гепатитах и печеночной недостаточности. Назначение Вивитрола пациентам с острыми заболеваниями печени должно быть тщательно продумано и обосновано, принимая во внимание риск возникновения нарушения функции печени. Соотношение между безопасной дозой налтрексона и дозой, которая вызывает нарушение функции печени, составляет ≤5. При применении в рекомендуемых дозах Вивитрол не выявляет гепатотоксичности. Пациентам следует знать о возможности развития нарушений функции печени и своевременно обращаться за помощью в случае возникновения симптомов гепатита. При возникновении таких симптомов лечение Вивитролом необходимо прекратить.
Эозинофильная пневмония. В клинических исследованиях Вивитрола зарегистрирован 1 случай подозрения и 1 случай собственно эозинофильной пневмонии. Оба случая были излечены с помощью применения антибиотиков и ГКС. Наличие причинно-следственной связи между применением Вивитрола и развитием эозинофильной пневмонии не выяснено. Однако при развитии прогрессирующей одышки и гипоксии у больного, получающего Вивитрол, следует немедленно обратиться к врачу, а врачу следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии.
Неумышленная индукция отмены опиатов. Для предупреждения развития синдрома острой отмены или усиления существующего субклинического синдрома отмены до начала применения Вивитрола в организме больного не должно быть опиоидов. Для этого пациентам следует прекратить прием опиоидов не менее чем за 7–10 дней до начала лечения Вивитролом. Поскольку отсутствие опиоидов в моче часто является недостаточным для подтверждения отсутствия опиоидов в организме, то при наличии риска развития реакции отмены перед применением Вивитрола необходимо провести провокационную пробу с налоксоном.
Попытка преодоления опиатной блокады. Вивитрол не предназначен для блокады действия опиоидов или лечения опиатной зависимости. Хотя Вивитрол является активным опиатным антагонистом продолжительного действия, блокада опиоидных рецепторов, которая вызывается им, может быть преодолена. Это является потенциальным риском, так как больные могут попробовать самостоятельно преодолеть эту блокаду повышением дозы экзогенных опиоидов. Любая попытка больного преодолеть блокаду путем приема опиоидов опасна. Поскольку концентрация экзогенных опиоидов в плазме крови сразу после их введения может быть достаточной для преодоления конкурентной блокады опиоидных рецепторов, это может навредить здоровью больного. Больной может подвергаться риску угрожающей жизни опиоидной интоксикации (остановка дыхания, сосудистый коллапс). Больного следует проинформировать о серьезных последствиях попытки преодоления опиоидной блокады. Также существует возможность того, что больной, получающий Вивитрол, станет чувствительным к опиоидам в более низких дозах, чем до периода лечения. Это может привести к опиоидной интоксикации, угрожающей жизни (остановка дыхания, сосудистый коллапс). Больные должны знать о том, что после прекращения лечения Вивитролом они могут быть более чувствительными к опиоидам в более низких дозах.
Обезболивание. Вивитрол может снижать эффект опиоидных анальгетиков. При необходимости обезболивания следует рассмотреть возможность применения неопиоидных анальгетиков, региональной или местной анестезии/обезболивания, бензодиазепинов или общей анестезии. При необходимости применения опиоидных анальгетиков может возникнуть потребность в повышении дозы, что может сопровождаться усилением или удлинением сопутствующего угнетения дыхания. Преимущество отдают быстродействующим опиоидным анальгетикам, обладающим минимальной способностью подавлять дыхание. Дозу анальгетика следует корректировать в зависимости от эффекта для конкретного больного. Необходимо быть готовыми к развитию неспецифических эффектов (не обусловленных взаимодействием с рецептором, а, вероятно, связанных с выбросом гистамина) — отек лица, зуд, генерализованная эритема, бронхоспазм. Независимо от того, какое средство избрано для блокады Вивитрола, следует тщательно контролировать состояние больного, наблюдение должен осуществлять персонал, имеющий соответствующую квалификацию, при наличии оборудования и специалистов для проведения сердечно-легочной реанимации.
Депрессия и суицидальное поведение. Во время клинических исследований Вивитрола побочные явления суицидального характера (суицидальные мысли, попытки самоубийства) наблюдались нечасто, однако регистрировались чаще у пациентов, принимавших Вивитрол, чем у пациентов, принимавших плацебо (1 против 0%). В некоторых случаях суицидальные мысли и поведение наблюдались после завершения исследования, но были последствиями депрессии, развившейся во время лечения препаратом. Имели место два самоубийства, в обоих случаях пациенты принимали Вивитрол. Прекращение лечения препаратом в связи с развитием депрессии чаще наблюдалось в группе пациентов, принимающих Вивитрол (1%), чем в группе плацебо (0%). В 24-недельном исследовании побочные явления, связанные с депрессивным настроением, наблюдались у 10% пациентов, принимавших Вивитрол в дозе 380 мг, по сравнению с 5% пациентов, принимавших плацебо.
За больными алкоголизмом (включая тех, которые принимают Вивитрол) необходимо наблюдать для выявления развития депрессии или суицидального настроения. При лечении Вивитролом следует предупредить родственников и лиц, ухаживающих за больными, о необходимости контроля состояния их с целью выявления развития депрессии или суицидального настроения и необходимости информирования врача о таких симптомах.
Отмена алкоголя. Применение Вивитрола не устраняет и не ослабляет симптомов отмены алкоголя.
Реакции в месте инъекции. Инъекции Вивитрола могут сопровождаться болью или болезненностью, но в целом они хорошо переносятся больными. В месте инъекции может появиться инфильтрат, обычно небольшой, который самостоятельно рассасывается в течение нескольких недель. В клинических исследованиях зарегистрирован один случай увеличивающегося инфильтрата и через 4 нед было проведено его хирургическое удаление. Были зарегистрированы случаи развития абсцесса, стерильного абсцесса, инфильтрата и некроза, у некоторых из них требовалось хирургическое лечение. Больных следует информировать о том, что если очаг уплотнения продолжает увеличиваться, то они должны обратиться к врачу.
Окклюзия сосудов сетчатки. Окклюзию ретинальной артерии после применения другого инъекционного лекарственного средства, содержащего полимер [поли(сI-I-лактид-когликолид)], в пострегистрационных исследованиях выявляли очень редко и отмечали при наличии аномального атриовенозного анастомоза. При применении Вивитрола не было зарегистрировано случаев окклюзии ретинальной артерии. Вивитрол следует применять в виде инъекций в ягодичную мышцу и предотвращать попадание в кровеносный сосуд.
Общие. Как и любой другой препарат для в/м инъекций, Вивитрол необходимо с осторожностью применять у больных с тромбоцитопенией или любым нарушением свертывания крови (например гемофилия, тяжелая печеночная недостаточность и др.).
Влияние на лабораторные показатели. У пациентов в период лечения Вивитролом наблюдалось повышение уровня эозинофилов, однако после нескольких месяцев лечения уровень эозинофилов возвращался к норме. У пациентов, получающих препарат в высоких дозах, наблюдалось снижение уровня тромбоцитов в среднем до 17,8 10^3 мкл. Однако в ходе дальнейших рандомизированных исследований влияние Вивитрола на время кровотечения не доказано. Повышение уровня AсАT при лечении Вивитролом было таким, как и при применении налтрексона перорально, и составляло 1,5% по сравнению с 0,9% в группе пациентов, принимающих плацебо.
В ходе клинических исследований у пациентов, лечившихся Вивитролом, наблюдалось повышение уровня КФК, как правило, в 1–2 раза по сравнению с верхней границей нормы. Подобные изменения показателей наблюдались и при пероральном применении налтрексона. Однако были зарегистрированы случаи повышения этого фермента в 4 раза и даже в 35 раз у пациентов, принимавших налтрексон перорально и Вивитрол соответственно. При проведении некоторых иммуноферментных анализов мочи возможно появление ложноположительного результата на ряд препаратов, особенно опиоидов. Дополнительная информация содержится в инструкции по проведению этих анализов.
Период беременности и кормления грудью. Контролируемых исследований применения Вивитрола в период беременности не проводили. Препарат можно применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Вероятное влияние Вивитрола в период родов не исследовано.
Отмечено проникновение налтрексона и β-налтрексола в грудное молоко. В связи с потенциальной канцерогенностью и вероятностью возникновения у детей грудного возраста серьезных побочных явлений, следует принять решение о прекращении терапии Вивитролом в период кормления грудью или прекращении кормления грудью при лечении препаратом в зависимости от важности терапии для матери.
Дети. Безопасность и эффективность применения Вивитрола у детей не установлены.

клинических исследований взаимодействия Вивитрола с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку налтрексон не является субстратом ферментов системы цитохрома, индукторы или ингибиторы этих ферментов едва ли будут влиять на клиренс Вивитрола.
Применение Вивитрола может снижать эффект препаратов, содержащих опиоиды, например средств от кашля и простуды, от диареи и опиоидных анальгетиков.
Показатели безопасности применения Вивитрола сочетанно с антидепрессантами и без них одинаковы.

данные относительно передозировки препарата ограничены. Однако у 5 здоровых добровольцев дозы до 784 мг не вызвали каких-либо побочных эффектов. Наиболее распространенными проявлениями передозировки были реакции в месте введения, тошнота, боль в животе, сонливость и головокружение. Значительного повышения уровня печеночных ферментов также не наблюдалось. В случае передозировки необходимо провести соответствующее поддерживающее лечение.

комплект препарата следует хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С. Комплект можно хранить при температуре, не превышающей 25 °С, не более 7 дней. Не подвергать препарат действию температуры 25 °С. Не замораживать.
Перед применением необходимо визуально проверить препарат на отсутствие твердых частичек и изменение цвета.