Визудин - инструкция по применению

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ВІЗУДИН

(VISUDYNE)

Склад:

діюча речовина:: verteporfin;

1 флакон містить вертепорфіну 15 мг;

1 мл розчину містить 2 мг вертепорфіну;

допоміжні речовини: лактоза, диміристол фосфатидилхолін, гліцерин фосфатидил

яєчний, аскорбілпальмітат, бутилокситолуол (інол харчовий).

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Засоби, що застосовуються для фото динамічної терапії. Код АТС L01 XD02.

Клінічні характеристики.

Показання. Переважно класична або прихована субфовеальна хоріоїдальна неоваскуляризація, спричинена віковою дегенерацією жовтої плями; субфовеальна хоріоїдальна неоваскуляризація, спричинена патологічною міопією, гістоплазмозом очей або іншими ураженнями жовтої плями.

Протипоказання. Хворі з порфирією. Підвищена чутливість до вертепорфіну або інших інгредієнтів препарату.

Спосіб застосування та дози. Лікування Візудином здійснюється в два етапи:

Перший – 10-хвилинне внутрішньо венне введення Візудину в дозі 6 мг/м² площі поверхні тіла, розчиненого у 30 мл ін фузійного розчину.

Приготування ін фузійного розчину: розчинити Візудин у 7 мл води для ін’єкцій для утворення 7,5 мл розчину з концентрацією 2 мг/мл. Для введення дози 6 мг/м² площі поверхні тіла розчинити необхідну кількість утвореного розчину Візудину у 5 % розчині глюкози (декстрози) для ін’єкцій до кінцевого об’єму 30 мл. Не використовувати сольовий розчин. Рекомендовано застосовувати стандартні крапельниці з гідрофільними мембранами з розміром пор не менше 1,2 мкм.

Другий етап полягає в активізації Візудину світлом через 15 хв після початку введення інфузії. Для цього використовується діодний лазер, який випромінює нетеплове червоне світло (довжина хвилі 689 нм + 3 нм), направлений у зону хороїдального неоваскулярного ушкодження за допомогою скло волоконного оптичного пристрою, встановленого на щілинній лампі із застосуванням відповідної контактної лінзи. При рекомендованій інтенсивності світла 600 мВт/см² передача необхідної дози світла 50 Дж/см² становить 83 секунди.

Невеликі лінійні розміри хороїдального неоваскулярного ушкодження оцінюються за допомогою флуоресцентної ангіографії та фотографії очного дна. Рекомендується камера для дослідження очного дна (Fundus camera) зі збільшенням у межах 2.4-2.6Х. Світловий промінь повинен охоплювати всю зону неоваскуляризації, крововиливу та/або блокованої флуоресценції. Для забезпечення обробки ушкоджених ділянок із нечітко окресленими межами необхідно в межах видимого ушкодження додати 500 мкм. Назальна межа плями, яка обробляється, повинна знаходитися на відстані не менше 200 мкм від скроневої межі оптичного диска. Максимальний розмір плями, що підлягав першому лікуванню в клінічних дослідженнях, становив 6,6 мкм. Для лікування поширених ушкоджень, які виходять за межі максимально можливої ділянки обробки світлом, необхідно спрямувати промінь у найбільшу зону активного ушкодження.

Для досягнення найбільшого лікувального ефекту важливо дотримуватися наведених вище рекомендацій.

Хворих необхідно обстежувати через кожні 3 місяці. Терапія Візудином повинна була проводитися кожні 3 місяці плюс або мінус 2 тижні.

Побічні реакції.. У плацебоконтрольованих клінічних випробовуваннях наступні побічні явища у пацієнтів із субфовеальною хороїдальною неоваскуляризацією, що виникла внаслідок вікової дегенерації жовтої плями (AMD), розглядалися як потенційно пов’язані з терапією Візудином. Побічні явища, які спостерігалися у пацієнтів з патологічною міопією і синдромом гістоплазмозу ока, були подібні до таких у пацієнтів з AMD. Більшість побічних явищ були від слабких до помірних і мали минущий характер.

Побічні явища з боку очей: часто (≥1/100, <1/10): порушення зору, такі як розпливчастість, туманність, нечіткість зору, спалахи світла, зниження зору, дефекти поля зору, такі як поява сірого або темного ореолу, розвиток скотоми і поява чорних плям.

Про серйозне зниження зору (на 4 рядки і більше) у межах 7 днів після лікування повідомлялося у 2,1 % пацієнтів, які лікувалися вертепорфіном, у третій фазі плацебо-контрольованого клінічного дослідження і менше, як у 1 % пацієнтів – у неконтрольованих клінічних дослідженнях. Побічні явища спостерігалися переважно у пацієнтів з прихованою або мінімально класичною субфовеальною хороїдальною неоваскуляризацією внаслідок вікової дегенерації жовтої плями. У деяких пацієнтів спостерігалося часткове відновлення зору.

Іноді (≥1/1000, <1/100): відшарування сітківки (де фрагментація), субретинальний / ретинальний крововилив, крововилив у склоподібне тіло.

Побічні явища у місці введення: часто (≥1/100, <1/10): біль, набряк, запалення, транссудація.

Іноді (≥1/1000, <1/100): крововилив, знебарвлення і реакції гіпер чутливості.

Системні побічні ефекти: часто (≥1/100, <1/10): біль, спричинений інфузією, насамперед у спині, реакція світлочутливості, астенія.

Реакції світлочутливості (у 2,2 % від загальної кількості пацієнтів і < 1 % хворих у групі застосування Візудину) проявлялися у вигляді сонячного опіку, що з’являвся звичайно в межах 24 год після інфузії Візудину. Таких реакцій можна уникнути, дотримуючись інструкцій, зазначених у розділі ”Особливості застосування”.

Біль у спині, що з’являлася при інфузії Візудину, не був пов’язаний з жодною ознакою гемолізу або алергічної реакції і звичайно минав після завершення інфузії.

Іноді (≥1/1000, <1/100): гіпертензія, гіпестезія, пропасниця, нудота.

У поодиноких випадках повідомлялося про побічні ефекти або небажані ефекти, які рідко зустрічалися в клінічних випробуваннях (< 0,1 %), що включали:

побічні явища з боку очей: непрохідність ретинальних або хороїдальних судин;

побічні явища в місці введення: утворення пухирів;

системні побічні ефекти: вазовагусні реакції і реакції гіпер чутливості, що в окремих випадках можуть бути тяжкими. Загальні симптоми можуть включати головний біль, нездужання, синкопе, потіння, запаморочення, висипи, кропив’янку, свербіж, задишку, припливи крові до обличчя і зміни тиску крові або частоти серцевих скорочень.

Біль у спині і грудях, пов’язаний з інфузією, що може поширюватися і на інші ділянки, включаючи тазовий, плечовий пояс або грудну клітку.

Передозування. Передозування препарату та/чи світла, спрямованого в око при лікуванні, може призвести до неселективної непрохідності нормальних судин сітківки з можливим сильним погіршенням зору.

Передозування препарату може призвести до зростання на кілька днів періоду підвищеної світлочутливості у хворого. Тому у таких випадках хворим, залежно від рівня передозування, слід збільшити період уникнення потрапляння на шкіру та в очі прямих сонячних променів або яскравого штучного освітлення.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Застосування Візудину не було вивчено у вагітних жінок, тому, у них препарат може застосовуватися лише в разі, коли користь від застосування препарату виправдовує можливий ризик для плода.

Вертепорфін і його двоосновний метаболіт були виявлені в молоці людини. Після введення разової дози 6 мг/м² рівні вертепорфіну в грудному молоці становили 66 % від відповідних концентрацій у плазмі, і не виявлялися через 12 год. Двоосновний метаболіт показав нижчі пікові концентрації, які зберігалися принаймні до 48 год. Оскільки вплив вертепорфіну і його метаболіту на немовлят не відомий, слід припинити або годування груддю, або відкласти лікування, враховуючи ризик відстроченого лікування для матері. З огляду на зниження концентрацій двоосновного метаболіту в грудному молоці, яке спостерігається протягом     48 годин, жінки не повинні годувати груддю протягом 96 год після терапії Візудином.

Діти. Застосування у пацієнтів дитячого віку не вивчалось.

Особливості застосування. При лікуванні Візудином у хворих підвищується чутливість до світла в період до 48 годин після інфузії. Протягом цього періоду пацієнти мають уникати впливу на незахищену шкіру, очі або інші частини тіла прямих сонячних променів або яскравого штучного освітлення, такого як солярій, яскраве галогенне освітлення або освітлення високої потужності в хірургічних операційних приміщеннях або кабінетах дантиста. Слід уникати також протягом 48 годин після застосування Візудину, тривалого впливу світла світло випромінюючих медичних пристроїв, таких як оксигемометри. Якщо в межах 48 годин після застосування Візудину необхідна невідкладна операція, слід захистити, наскільки це можливо, якнайбільше внутрішніх тканин від інтенсивного світла.

Якщо хворому необхідно вийти вдень на вулицю у перші 48 год після лікування, то слід захищати шкіру одягом та носити сонцезахисні окуляри. УФ-захисні креми неефективні для захисту від реакцій фото чутливості.

Нормальне освітлення у приміщеннях є безпечним. Хворим не треба залишатися у темряві, вони повинні піддавати свою шкіру помірному кімнатному освітленню, оскільки це прискорює виведення препарату через шкіру (фото знебарвлення).

Лікування Візудином слід проводити обережно хворим із серйозними порушеннями функції печінки чи обструкцією жовчних шляхів, тому що немає достатнього клінічного досвіду застосування препарату для таких хворих.

Пацієнти, у яких спостерігається серйозне зниження зору (на 4 рядки і більше) у межах одного тижня після лікування, не повинні проходити повторний курс лікування, принаймні доти, поки їхній зір повністю не відновиться до рівня, який був відзначений до лікування. Лікар у такому випадку повинен ретельно зважити потенційну користь і ризик повторного лікування.

Екстравазація Візудину може призвести до сильного болю, запалення, набряку або зміни кольору шкіри в місці введення препарату. Для полегшення болю необхідно застосовувати аналгетичні препарати.

Щоб уникнути екстравазації, стандартні застереження повинні включати, але не обмежуватися такими заходами: внутрішньо венний катетер слід встановлювати до початку інфузії Візудину і контролю вати його; для інфузії треба використовувати найбільшу вену руки, переважно ту, що розташована наперед від ліктьового суглоба та уникати використання маленьких вен з протилежного боку руки. Якщо екстравазація все-таки відбулася, інфузію слід негайно припинити. Ділянку екстравазації треба захистити від прямого сонячного світла до повного зникнення набряку і відновлення кольору шкіри, щоб запобігти виникненню місцевого опіку, який може бути тяжким. На місце ін’єкції слід накласти холодний компрес.

Повідомлялося про біль у грудях, вазовагусні реакції і реакції гіпер чутливості, які в окремих випадках можуть бути тяжкими. І вазовагусні реакції, і реакції гіпер чутливості асоційовані із загальними симптомами, такими як синкопе, пітливість, запаморочення, висипання, задишка, припливи крові до обличчя, зміни артеріального тиску і частоти серцевих скорочень. Пацієнти повинні знаходитися під пильним спостереженням лікаря під час інфузії Візудину.

Клінічні дані щодо застосування Візудину у пацієнтів, які знаходяться під наркозом, відсутні. Вертепорфін при концентрації, яка більше ніж у 5 разів перевищувала передбачувану максимальну концентрацію в плазмі лікованих пацієнтів, спричиняв низький рівень додаткової активації у крові людини in vitro. Ні про яку клінічно значущу додаткову активацію в клінічних випробуваннях не повідомлялося, але ризик анафілактичних реакцій через додаткову активацію не може бути виключений.

У контрольованих випробовуваннях дозволялося лікування лише одного ока в пацієнта. Однак, якщо лікування другого ока вважають за необхідне, то промінь світла слід спрямувати на друге око відразу ж після закінчення лікування першого ока, але не пізніше, ніж через 20 хв від початку інфузії.

Застосування несумісних лазерів, які не забезпечують необхідні характеристики світла для світло активації Візудину, може призвести до неповного лікуванням через часткову світло активацію Візудину, передозування внаслідок підвищеної активації Візудину або ушкодження прилеглих нормальних тканин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами. Після лікування Візудином у пацієнтів можуть розвинутися минущі порушення зору, такі як нечіткість зору, зниження гостроти зору або дефекти поля зору, що може вплинути на здатність керувати авто транспортом або працювати зі складними механізмами. Пацієнти не повинні керувати авто транспортом або використовувати механізми, поки ці симптоми зберігаються.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Специфічні взаємодії препарату з іншими лікарськими засобами у людини не вивчалися.

Застосування інших фото сенсибілізуючих препаратів (наприклад, тетрацикліни, сульфаніламіди, фенотіазини, сульфонілсечовина, гіпоглікемічні препарати, тіазидні діуретики та гризеофульвін) може збільшити ризик розвитку реакцій світлочутливості.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Вертепорфін, що належить до так званих похідних моно кислоти бензопорфірину (BPD-MA), складається із суміші однаково активних регіоізомерів BPD-MA_C і BPD-MA_D у співвідношенні 1:1. Він застосовується як світло активуючий препарат (фотосенсибілізатор).

Вертепорфін продукує цитотоксини лише при активації світлом у присутності кисню. Коли енергія, яка поглинається порфірином, перетворюється на кисень, утворюється короткочасний синглетний кисень із високою реактивністю. Синглетний кисень руйнує біологічні структури в межах зони дифузії, що призводить до локальної закупорки судин, ушкодження клітин, а також, за певних умов, до загибелі клітин.

Селективність фото динамічної терапії з використанням вертепорфіну ґрунтується, крім локалізованого впливу світла, на швидкому поглинанні і вибірковому утриманні вертепорфіну швидкопроліферуючими клітинами, включаючи ендотелій хороїдальної зони неоваскуляризації.

Фармакокінетика.

Розподіл. Максимальна концентрація препарату (С_max) після 10-хвилинної інфузії 6 і 12 мг/м² площі поверхні тіла становить приблизно 1,5 і 3,5 мкг/мл, відповідно. Ці величини дещо вищі (26 % відносно запропонованої дози 6 мг/м²), ніж величини, що спостерігаються у молодих здорових добровольців, і можуть сприяти більш високому   впливові. Клінічна значущість цієї вікової різниці малоймовірна, оскільки оцінка ризику/користі, проведена   в основній популяції, була сприятлива. Зміна плазмових концентрацій максимум у 2 рази при С_max (відразу після закінчення інфузії) і до моменту застосування світла була виявлена при кожній призначеній дозі вертепорфіну в кожного окремого пацієнта.

Зв’язування з білками. У плазмі людини 90 % вертепорфіну зв’язується з ліпопротеїновими фракціями плазми і приблизно 6 % – з альбуміном.

Метаболізм. Ефірна група вертепорфіну зазнає гідролізу за допомогою плазмових і печінкових естераз, що призводить до утворення двоосновного похідного бензопорфірину (BPD-DA). BPD-DA також є фотосенсибілізатором, але його системний вплив нижчий          (5 – 10 % вплив вертепорфіну свідчить про те, що велика частина препарату виводиться у незміненому вигляді). У дослідженнях in vitro не було продемонстровано жодного істотного залучення ферментів цитохрому Р₄₅₀ в процеси метаболізму.

Виведення. Після внутрішньо венної інфузії вертепорфін виводиться біекспоненціально. Ступінь впливу і максимальна плазмова концентрація пропорційні дозі 6 – 20 мг/м². При застосуванні препарату в призначеній дозі фармакокінетичні параметри істотно не змінюються залежно від статі.

Середній період напів виведення з плазми крові для вертепорфіну становить майже 5-6 годин. У дослідженні пацієнтів зі слабким ступенем печінкової недостатності  (визначена при реєстрації пацієнтів за допомогою двох тестів), AUC і С_max істотно не відрізнялися від групи контролю, однак період напів виведення був значно збільшений приблизно на 20 %. Комбіноване виведення вертепорфіну і BPD-DA з сечею у людини становило менше 1 %, що свідчить про його виведення з жовчю.

Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат темно-зеленого кольору.

Несумісність.

Візудин випадає в осад у сольових розчинах. Не застосовувати у сольових або інших парентеральних розчинах. Не змішувати Візудин у тому ж самому розчині з іншими препаратами.

Термін придатності. Термін придатності закритого флакона – 4 роки.

Термін придатності після відновлення та розведення – 4 години.

Після відновлення та розведення захищати від світла безпосередньо до моменту введення і застосовувати не пізніше, як через 4 години.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ^oС у захищеному від світла та   недоступному для дітей місці.

Упаковка. Порошок для приготування розчину 15 мг у флаконі № 1.

Умови відпуску. За рецептом.

Виробник. «Паркедал Фармасьютікалс Інк.», США та виробник, відповідальний за випуск серії (включаючи маркування та вторинну упаковку) –«Новартіс Фарма С. А. С.», Франція   для Новартіс Фарма АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження. «Паркедал Фармасьютікалс Інк.»- US-48307 Рочестер/Мічіган, США

                                    «Новартіс Фарма С. А. С.» - 68333, Хюнінг, Франція.