Янумет - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Янумет

(Janumet)

Склад:

діючі речовини: ситагліптин, метформіну гідро хлорид;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ситагліптину фосфат моногідрат еквівалентно 50 мг ситагліптину   та 500 мг або 850 мг, або 1000 мг метформіну гідро хлориду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію лаурилсульфат,   натрію стеарилфумарат;

оболонка таблетки: барвник Опадрай II 85F94203 рожевий  (таблетки 50 мг/500 мг) або Опадрай II 85F94182 рожевий  (таблетки 50 мг/850 мг), або Опадрай II 85F15464 червоний (таблетки 50 мг/1000 мг);

склад барвника: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), полі етиленгліколь 3350, тальк, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Комбінація пероральних цукрознижувальних препаратів. Код АТС А 10В D07.

Клінічні характеристики.

Показання.

Янумет показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів із цукровим діабетом II типу, які не досягли адекватного контролю на тлі моно терапії метформіном або ситагліптином, або після неуспішного комбінованого лікування двома препаратами.

Янумет показаний у комбінації з похідними сульфонілсечовини  (комбінація трьох препаратів) як   доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів з цукровим діабетом II типу, які не досягли адекватного контролю після лікування двома із трьох наступних препаратів: метформіном, ситагліптином або похідними сульфонілсечовини.

Янумет показаний у комбінації з агоністами PPAR-γ (наприклад, тіазолідиндіоном) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів із цукровим діабетом II типу, які не досягли адекватного контролю після лікування двома із трьох наступних препаратів: метформіном, ситагліптином або агоністом PPAR-γ.

Янумет показаний пацієнтам із цукровим діабетом II типу (комбінація трьох препаратів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у комбінації з інсуліном.

Протипоказання.

• Відома підвищена чутливість до ситагліптину фосфату, метформіну гідро хлориду або до будь-якого іншого компонента препарату.

• Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок: дегідратація, тяжкі інфекції, шок.

• Гострі або хронічні захворювання, що можуть призводити до гіпоксії тканин, такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.

• Помірні або тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатині ну < 60 мл/хв).

• Порушення функції печінки.

• Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.

• Період годування груддю.

• Цукровий діабет I типу.

• Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний кето ацидоз (з комою або без).

• Радіологічні дослідження (внутрішньо судинне введення йодовмісних контрастних речовин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози.

Загальна інформація

Режим дозування Янумету слід підбирати індивідуально, виходячи з поточної терапії, ефективності та переносимості, але не перевищуючи максимальної рекомендованої добової дози ситагліптину – 100 мг.

Янумет зазвичай застосовують 2 рази на добу під час вживання їжі, з поступовим збільшенням дози для мінімізації можливих побічних ефектів з боку ШКТ, що характерні для метформіну.

Рекомендації з дозування

Початкова доза препарату Янумет залежить від поточної гіпоглікемічної терапії. Янумет приймають 2 рази на добу під час вживання їжі.

Пропонуються наступні дозування препарату:

50 мг ситагліптину/500 мг метформіну гідро хлориду.

50 мг ситагліптину/850 мг метформіну гідро хлориду.

50 мг ситагліптину/1000 мг метформіну гідро хлориду.

Для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при моно терапії метформіном.

Початкова рекомендована доза Янумету для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при моно терапії метформіном, повинна забезпечити добову рекомендовану дозу ситагліптину 100 мг, тобто по 50 мг ситагліптину 2 рази на добу плюс поточна доза метформіну.

Для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при моно терапії ситагліптином.

Початкова рекомендована доза Янумету для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при моно терапії ситагліптином, становить 50 мг ситагліптину/500 мг метформіну гідро хлориду 2 рази на добу. Надалі доза може бути збільшена до 50 мг ситагліптину/ 1 000  мг метформіну гідро хлориду 2 рази на добу. Пацієнтам, які застосовують скориговану дозу ситагліптину через порушення функції нирок, лікування препаратом Янумет протипоказано (див. розділ "Протипоказання").

Для пацієнтів, які приймають комбінацію препаратів ситагліптину з метформіном.

При переході з комбінованого лікування ситагліптином і метформіном початкова доза препарату Янумет може бути еквівалентною дозі, у якій вони застосовували ситагліптин та метформін.

Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів, - ситагліптин, метформін або похідне сульфонілсечовини.

Початкова рекомендована доза препарату Янумет повинна забезпечити добову терапевтичну дозу ситагліптину 100 мг (50 мг ситагліптину 2 рази на добу). Початкову дозу метформіну визначають на основі рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну повинне бути поступовим для мінімізації пов'язаних з ним побічних ефектів з боку ШКТ. Пацієнтам, які приймають похідне сульфонілсечовини, буде доцільним знизити поточну дозу для зниження ризику розвитку сульфоніліндукованої гіпоглікемії.

Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів, - ситагліптин, метформін або агоніст PPAR-γ (наприклад, тіазолідиндіон).

Початкова рекомендована доза препарату Янумет повинна забезпечити добову терапевтичну дозу ситагліптину 100 мг (50 мг ситагліптину 2 рази на добу). Початкову дозу метформіну визначають на основі рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну повинне бути поступовим для мінімізації пов'язаних з ним побічних ефектів з боку ШКТ.

Для пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів - ситагліптин, метформін або інсулін.

Початкова рекомендована доза препарату Янумет повинна забезпечити добову терапевтичну дозу ситагліптину 100 мг (50 мг ситагліптину 2 рази на добу). Початкову дозу метформіну визначають на основі рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну повинно бути поступовим для мінімізації пов'язаних з ним побічних ефектів з боку ШКТ. Для пацієнтів, які застосовують чи починають застосовувати інсулін, може бути необхідним зниження дози інсуліну для зниження ризику розвитку гіпоглікемії.

Спеціальних досліджень безпеки та ефективності переходу з лікування іншими гіпоглікемічними препаратами на лікування комбінованим препаратом Янумет не проводилося. Будь-які зміни лікування цукрового діабету II типу повинні проводитися з обережністю та під контролем, з урахуванням можливих змін рівня контролю над глікемією.

Побічні реакції.

Побічні реакції в таблиці розміщені за класами систем органів та за частотою, що визначена як дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100, <1/10), непоширені (>1/1 000, <1/100), рідко поширені (>1/10 000, <1/1 000) та дуже рідко поширені (<1/10 000).

Побічна реакція	Частота виникнення побічних реакцій залежно від схеми лікування
	Ситагліптин та метформін	Ситагліптин, метформін та сульфонілсечовина	Ситагліптин, метформін та розиглітазон	Ситагліптин, метформін та інсулін
	24 тижні	24 тижні	18 тижнів	24 тижні
З боку лабораторних показників
Зниження рівня глюкози у крові	непоширені
З боку нервової системи
Головний біль			поширені	непоширені
Сонливість	непоширені
З боку ШКТ
Діарея	непоширені
Нудота	поширені
Запор		поширені
Біль у верхній частині живота	непоширені
Блювання			поширені
Сухість в роті				непоширені
З боку метаболізму та харчування
Гіпоглікемія		дуже поширені	поширені	дуже поширені
Загальний стан
Периферичні набряки			поширені

Повідомлялося про наступні побічні реакції при застосуванні ситагліптину з іншими препаратами.

З боку метаболізму та харчування: непоширені – анорексія.

З боку лабораторних показників: непоширені – зменшення маси тіла.

Крім того, повідомлялося про побічні реакції: поширені – головний біль, кашель, блювання, гіпоглікемія, грибкові інфекції шкіри, інфекції верхніх дихальних шляхів.

Передозування.

Янумет

Немає даних щодо передозування препарату.

Ситагліптин

У здорових добровольців разові дози до 800 мг, як правило, переносились добре. При застосуванні у клінічному дослідженні дози 800 мг спостерігалося незначне подовження QTc, що не розглядалось як клінічно значуще. Немає досвіду застосування доз, що перевищують 800 мг. У дослідженнях не спостерігалось побічних реакцій, пов'язаних із дозою препарату при застосуванні 600 мг на добу протягом 10 днів та 400 мг протягом 28 днів.

Ситагліптин слабко діалізується: за даними клінічних досліджень, протягом 3 - 4-годинного сеансу гемодіалізу виводилося тільки 13,5% дози. У випадку клінічної необхідності призначають пролонгований гемодіаліз. Даних про ефективність перитонеального діалізу ситагліптину немає.

Метформін

Мали місце випадки передозування метформіну, включаючи прийом у кількостях, що перевищують 50 г. Гіпоглікемію спостерігали приблизно в 10% всіх випадків передозування,   однак причинний зв'язок з передозуванням метформіну встановлений не був. Про розвиток лактацидозу повідомлялося приблизно у 32% всіх випадків передозування метформіну. Можливо екстрене проведення гемодіалізу (метформін діалізується зі швидкістю до 170 мл/хв в умовах гарної гемодинаміки) для прискореного виведення надлишку метформіну при підозрі на його передозування.

У випадку передозування препарату Янумет необхідно розпочати стандартні підтримуючі заходи: видалення з кишкового тракту залишку препарату, що ще не всмоктався, контроль показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ, гемодіаліз, а також призначення підтримуючої терапії за необхідності.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Янумет, як і інші пероральні гіпоглікемічні препарати, не рекомендований до застосування в період вагітності.

Експериментальні дослідження з визначення секреції компонентів комбінованого препарату Янумет у грудне молоко не проводилися, тому препарат не слід призначати в період годування груддю.

Як правило, в період вагітності та годування груддю застосовують тільки інсулін.

Діти. Безпека та ефективність препарату Янумет у дітей не вивчалися, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії.

Особливості застосування.

Янумет

Препарат Янумет не застосовують для лікування цукрового діабету 1 типу або діабетичного кето ацидозу.

Застосування Янумету потрібно припинити на час проведення радіологічних досліджень із внутрішньо судинним введенням йодовмісних контрастних речовин, оскільки застосування таких препаратів може спровокувати гостре порушення функції нирок.

Моніторинг функції нирок. Переважний шлях виведення метформіну й ситагліптину - ниркова екскреція. Ризик кумуляції метформіну та розвитку лактат ацидозу наростає пропорційно ступеню порушення функції нирок. Таким чином, пацієнтам із кліренсом креатині ну вище вікової межі норми лікування препаратом Янумет не рекомендується. У літніх пацієнтів слід намагатися досягти адекватного контролю на мінімальній дозі препарату Янумет через вікове зниження функції нирок. У літніх пацієнтів, особливо у віці старше 80 років, проводять ретельний моніторинг функції нирок.

Перед початком лікування препаратом Янумет, а також не рідше одного разу на рік після початку лікування проводять моніторинг функції нирок. При підвищеній ймовірності розвитку ниркової дисфункції контрольні перевірки проводять частіше, а при її виявленні відміняють прийом Янумету.

Розвиток гіпоглікемії при комбінуванні Янумету з похідними сульфонілсечовини або з інсуліном. Як і у випадку комбінування інших гіпоглікемічних засобів з похідними сульфонілсечовини, одночасний прийом Янумету з похідними сульфонілсечовини або інсуліном (група препаратів, що спричиняють гіпоглікемію) частіше викликає гіпоглікемію, індуковану застосуванням сульфонілсечовини або інсуліну; частота виникнення гіпоглікемії вища порівняно з плацебо у комбінації з метформіном, сульфонілсечовиною або інсуліном. Тому для зниження ризику виникнення гіпоглікемії може бути необхідним знизити дози сульфонілсечовини або інсуліну.

Лактат ацидоз. При кумуляції метформіну дуже рідко розвивається лактат ацидоз, що є серйозним станом з причини високого показника смертності за відсутності невідкладного лікування. Найчастіше про розвиток лактат ацидозу при застосуванні метформіну повідомлялось у пацієнтів з діабетом та супутньою нирковою недостатністю або будь-яким іншим патологічним станом, що супроводжується вираженою гіпоперфузією та гіпоксемією тканин та органів, із серцевою недостатністю, при нестабільній стенокардії/гострій серцевій недостатності, що супроводжуються вираженою гіпоперфузією та гіпоксією. Для попередження розвитку лактат ацидозу необхідно оцінити фактори ризику, такі як погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне споживання алкоголю, порушення функції печінки та стани, що супроводжуються гіпоксією.

Лактат ацидоз характеризується ацидозним диспное, абдомінальним болем та гіпотермією, після чого розвивається кома. Лактат ацидоз розвивається частіше поступово, початкові симптоми неспецифічні й включають нездужання, міалгії, респіраторний дистрес, підвищену сонливість і абдомінальні симптоми. Зі збільшенням ацидозу до вищезгаданих симптомів приєднуються гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія.

Лабораторні показники – визначають плазмові концентрації електролітів, кетонів, глюкози,   а також (за показниками) значення pH крові, рівень лактату, плазмову концентрацію метформіну. Якщо на тлі лікування метформіном визначена плазмова концентрація лактату у венозній крові перевищує верхню межу норми, залишаючись не вище 5 ммоль/л, це не характерно для лактат ацидозу та   може бути обумовлено такими станами, як погано контрольований цукровий діабет або ожиріння, або надмірним фізичним навантаженням, або технічною погрішністю виміру.

У пацієнтів із цукровим діабетом з метаболічним ацидозом за відсутності підтвердження кето ацидозу (кетонурії та кетонемії) слід думати про розвиток лактат ацидозу.  

При підозрі на розвитк лактат ацидозу лікування метформіном відміняють і невідкладно проводять необхідні підтримуючі заходи. Можливе екстрене проведення гемодіалізу (метформін діалізується зі швидкістю до 170 мл/хв в умовах гарної гемодинаміки) для швидкої корекції ацидозу й виведення метформіну.

Перераховані заходи найчастіше призводять до швидкого зникнення всіх симптомів лактат ацидозу та одужання хворого.

Гіпоглікемія. Гіпоглікемія не розвивається при лікуванні тільки Януметом при звичайних обставинах, однак можлива на тлі голодування, після значного фізичного навантаження без наступної компенсації витрачених калорій або при одночасному прийомі інших гіпоглікемічних препаратів (похідних сульфонілсечовини та інсуліну) або алкоголю. Більшою мірою розвитку гіпоглікемії зазнають літні та виснажені особи, що зловживають алкоголем, та пацієнти з наднирково залежною або гіпофізарною недостатністю. Гіпоглікемію важко розпізнати в літніх і пацієнтів, які приймають бета-адреноблокатори.

Реакції гіпер чутливості. У пост маркетинговому періоді повідомлялося про наступні реакції гіпер чутливості у пацієнтів, які застосовували ситагліптин: анафілаксія, ангіо невротичний набряк, ексфоліативні стани шкіри та синдром Стівенса-Джонсона. Такі реакції виникали протягом перших трьох місяців застосування ситагліптину й іноді – після застосування першої дози. Якщо є підозри щодо розвитку реакцій гіпер чутливості, слід відмінити препарат, оцінити інші потенційні причини реакцій та призначити альтернативне лікування діабету.

Супутня медикаментозна терапія, що може негативно впливати на видільну функцію нирок або розподіл метформіну. Супутні препарати, які негативно впливають на функції нирок або на гемодинаміку, або на розподіл метформіну, зокрема катіонні препарати, що виводяться з організму шляхом канальцевої секреції, необхідно призначати з обережністю.

Радіологічні дослідження із внутрішньо судинним введенням йодовмісних контрастних препаратів (наприклад, внутрішньо венна урограма, внутрішньо венна хол ангіографія, комп’ютерна томографія з внутрішньо венним введенням контрастних речовин). Внутрішньо судинне введення контрастних речовин на основі йоду може викликати гостре порушення функції нирок, зокрема у пацієнтів, які приймали на час дослідження метформін, мали місце випадки розвитку лактат ацидозу. Таким чином, прийом Янумету тимчасово припиняють напередодні дослідження та протягом 48 годин після, оновлення лікування припустиме тільки після лабораторного підтвердження нормальної функції нирок.

Гіпоксичні стани. Судинний колапс (шок) будь-якої етіології, гостра серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що супроводжуються розвитком гіпоксемії, можуть спровокувати розвиток лактат ацидозу й надниркової азотемії. Якщо перераховані стани розвиваються у пацієнта на тлі лікування препаратом Янумет, прийом препарату слід негайно припинити.

Хірургічні втручання. Прийом препарату Янумет слід припинити за 48 годин до проведення будь-якого хірургічного втручання (за винятком малих маніпуляцій, що не вимагають обмежень питного режиму й голоду), проведення спінальної або епідуральної анестезії, і аж до поновлення звичайного режиму прийому їжі, за умови лабораторного підтвердження нормальної функції нирок.

Уживання алкоголю. Алкоголь потенціює вплив метформіну на метаболізм   молочної кислоти. Пацієнта слід попередити, що слід уникати споживання алкогольвмісних напоїв у період лікування препаратом Янумет.

Порушення функції печінки. Оскільки відомі випадки розвитку лактат ацидозу у пацієнтів з порушенням функції печінки, призначати препарат Янумет пацієнтам із симптомами захворювання печінки не рекомендується.

Рівні вітаміну B₁₂. Може спостерігатися зниження нормальної плазмової концентрації вітаміну B₁₂ без розвитку клінічних симптомів дефіциту. Зниження вмісту вітаміну B₁₂ (внаслідок зниження кишкового всмоктування) в рідкісних випадках може ускладнитись анемією. Однак, після відміни Янумету або після призначення вітамінотерапії концентрація вітаміну B₁₂ швидко відновлюється до норми. При лікуванні препаратом Янумет рекомендується щороку виконувати контрольний аналіз крові, будь-які відхилення підлягають адекватній інтерпретації та корекції.  

Особам, схильним до розвитку дефіциту B₁₂ (внаслідок зниженого споживання або усмоктування вітаміну B₁₂ або кальцію), рекомендується визначати концентрацію   вітаміну B₁₂ у сироватці крові з інтервалами в 2-3 роки.

Зміна клінічного статусу пацієнта з адекватно контрольованим цукровим діабетом II типу.

Якщо у пацієнта з раніше адекватно контрольованим цукровим діабетом II типу при прийомі препарату Янумет з'являються лабораторні відхилення або клінічні симптоми захворювання, особливо невстановлені та ті, що не піддаються чіткій ідентифікації), необхідно негайно виключити в першу чергу кето ацидоз або лактат ацидоз за результатами аналізу сироватки крові на електроліти та кетони, рівнем глюкози, а також (за показаннями) рН крові, концентрації лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології подальший прийом препарату Янумет відміняється та вживаются заходи щодо корекції ацидозу.

Втрата контролю над глікемією. У ситуаціях фізіологічного стресу (гіпертермія, травма, інфекція або хірургічне втручання) у колись стабільного пацієнта можлива тимчасова втрата контролю над глікемією. У такі періоди припустима тимчасова заміна препарату Янумет на інсулін, а після зниження гострого епізоду пацієнт може відновити колишнє лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження не проводилися, але слід враховувати, що при застосуванні ситагліптину відмічалися запаморочення та сонливість, тому слід бути обережним при керуванні авто транспортом або роботі з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ситагліптин та метформін

Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50 мг 2 рази на добу) та метформіну (по 1000 мг 2 рази на добу) не супроводжувався значущими змінами фармакокінетичних параметрів ситагліптину або метформіну у хворих на цукровий діабет II типу.

Дослідження впливу взаємодії з іншими лікарськими засобами на фармакокінетичні параметри препарату Янумет не проводили, однак проведена достатня кількість подібних досліджень по кожному з компонентів препарату.

Ситагліптин

У дослідженнях із взаємодії з іншими лікарськими засобами ситагліптин не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику наступних препаратів: метформіну, розиглітазону, глібенкламіду, симвастатину, варфарину, пероральних контрацептивів. Ґрунтуючись на цих даних, ситагліптин не інгібує ізоферменти CYP системи цитохрому CYP3А 4, 2С 8 або 2С 9. Дані іn vitro свідчать, що ситагліптин також не пригнічує ізоферменти CYP2D6, 1А 2, 2С 19 і 2У 6 та не індукує СYP3А 4.

Супутня терапія   нижче перерахованими препаратами, що найчастіше застосовували хворі на цукровий діабет II типу, не чинила клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину: гіпохолестеринемічні препарати (статини, фібрати, езетиміб), антиагреганти (клопідогрель), антигіпертензивні препарати (інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинових рецепторів, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, гідрохлоротіазид), аналгетики та не стероїдні протизапальні препарати (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепресанти (бупропіон, флюоксетин, сертралін), антигістамінові (цетиризин), інгібітори протонної помпи (омепразол, ланзопразол) і препарати для лікування еректильної дисфункції (силденафіл).

Відзначали незначне збільшення AUC (11%), а також середньої Сmax (18%) дигоксину при одночасному застосуванні із ситагліптином. Це збільшення не вважається клінічно значущим, однак при одночасному прийомі дигоксину рекомендується спостереження за станом пацієнта. Відзначали збільшення AUC та Сmax   ситагліптину на 29 % і 68 % відповідно при спільному одноразовому пероральному прийомі препарату Янувія (ситагліптин) у дозі 100  мг і одноразовому пероральному прийомі циклоспорину (потужного інгібітору р-глікопротеїну) у дозі 600 мг. Зазначені зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не є клінічно значущими.

Метформін

Глібурид. Будь-яких змін фармакокінетичних і фармакодинамічних параметрів метформіну не спостерігалося. Зміни значень AUC і Cmax глібуриду були високоваріабельними. Недостатня інформація (одноразовий прийом) та невідповідність плазмової концентрації глібуриду спостережуваним фармакодинамічним ефектам ставлять під питання клінічну значущість цієї взаємодії.

Фуросемід. Спостерігається зміна фармакокінетичних параметрів обох препаратів.   Фуросемід збільшує значення   концентрації Cmax метформіну в плазмі та цільній крові на  22 %, значення AUC метформіну в цільній крові – на 15 %, не змінюючи при цьому нирковий кліренс препарату. Значення  Cmax і AUC фуросеміду, в свою чергу, знижуються   на 31 % і 12 % відповідно, а період напів виведення знижується на 32 % без істотних змін ниркового кліренсу фуросеміду. Інформації про взаємодії з іншими лікарськими засобами двох препаратів при тривалому спільному застосуванні немає.

Ніфедипін. При дослідженні взаємодії з іншими лікарськими засобами ніфедипіну та метформіну після одноразового прийому препаратів виявили збільшення плазмової  Cmax і AUC   метформіну на 20 % і 9 % відповідно, а також збільшення кількості виділеного із сечею метформіну. Tmax і період напів виведення метформіну не змінилися. В основі - збільшення абсорбції метформіну в присутності ніфедипіну. Вплив метформіну на фармакокінетику ніфедипіну мінімальний.

Катіонні препарати. Катіонні препарати (тобто циметидин, амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, тріметоприм або ванкоміцин), що виводяться шляхом канальцевої секреції, теоретично можуть вступити у взаємодію з метформіном, конкуруючи за спільну ниркову канальцеву транспортну систему. Подібну конкуренцію спостерігали при одночасному прийомі метформіну й циметидину в дослідженнях одноразових і багаторазових доз, із 60 % збільшенням концентрації Cmax метформіну в плазмі й цільній крові та 40 % збільшенням значення AUC метформіну в плазмі та цільній крові. У дослідженні одноразових доз період   напів виведення метформіну не змінювався. Метформін не впливає на фармакокінетику циметидину. І хоча зазначені взаємодії з лікарськими засобами мають, в основному, теоретичне значення (за винятком циметидину), рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом і корекція дози препарату Янумет і/або вищевказаних катіонних препаратів, які екскретуються проксимальними відділами ниркових канальців,   у випадках їхнього одночасного прийому.  

Інші препарати. Деякі препарати мають гіперглікемічний потенціал і можуть впливати на налагоджений контроль над глікемією. До них належать тіазидні та інші діуретики, кортикостероїди (системної та місцевої дії), бета-2 агоністи, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. При призначенні перерахованих препаратів пацієнтові, що застосовує препарат Янумет, рекомендується ретельне спостереження за параметрами глікемічного контролю.

Інгібітори АПФ можуть знижувати рівні глюкози у крові. Якщо необхідно, дозу антигіперглікемічного препарату слід коригувати протягом одночасного застосування з іншими препаратами.

При одночасному прийомі метформіну та пропранололу або метформіну та ібупрофену не спостерігали зміни фармакокінетичних параметрів цих препаратів.  

Лише незначна частина метформіну зв'язується з білками плазми крові, отже малоймовірні взаємодії метформіну з лікарськими препаратами, що активно зв'язуються з білками плазми, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол та пробенецид, на відміну від похідних сульфонілсечовини, які також активно зв'язуються з білками плазми.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Янумет являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнюю чим (комплементарним) механізмом дії, що призначена для поліпшення контролю глікемії у хворих на цукровий діабет II типу: ситагліптину, інгібітору дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), та метформіну гідро хлориду, представника класу бігуанідів.

Ситагліптин є активним при пероральному прийомі, високо селективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету II типу. Фармакологічні ефекти класу препаратів-інгібіторів ДПП-4 опосередковані активацією ін кретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства ін кретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) і глюкозозалежного інсулінотропного полі пептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові ГПП-1 і ГІП сприяють збільшенню синтезу й секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи, таким чином, синтез глюкози в печінці. Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, які стимулюють вивільнення інсуліну й при низьких рівнях глюкози крові, що спричиняє розвиток сульфоніл-індукованої гіпоглікемії не тільки у хворих на цукровий діабет II тип, а й у здорових добровольців.   Будучи високо селективним і ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях   не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом (PPAR-), інгібіторів альфа-глікозидази й аналогів аміліну.

Метформін. Це гіпоглікемічний засіб, що підвищує толерантність до глюкози у хворих на цукровий діабет II типу, знижуючи базальний і постпрандіальний плазмовий рівень глюкози. Його фармакологічні механізми дії відрізняються від механізмів дії пероральних гіпоглікемічних препаратів інших класів.

Метформін знижує синтез глюкози в печінці, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози.   На відміну від похідних сульфонілсечовини, метформін не спричиняє гіпоглікемії ні у хворих на цукровий діабет II типу, ні у здорових добровольців (за винятком деяких обставин, див. розділ "Особливості застосування. Метформіну гідро хлорид") і не викликає гіперінсулінемії. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змінюється, при цьому рівень інсуліну натщесерце та добове значення плазмового рівня інсуліну можуть знизитися.

Фармакокінетика.

Механізм дії.

Янумет. Комбіновані таблетки Янумет (ситагліптин/метформіну гідро хлорид) по

50 мг/500 мг і 50 мг/1000 мг є біоеквівалентними роздільному прийому відповідних доз ситагліптину фосфату (Янувія) та метформіну гідро хлориду.

З урахуванням доведеної біоеквівалентності таблеток з найменшою та найбільшою дозою метформіну, таблеткам із проміжною дозою метформіну 850 мг була також властива біоеквівалентність за умови комбінування в таблетці   фіксованих доз препаратів.

Всмоктування.

Ситагліптин. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87 %. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не чинить впливу на фармакокінетику препарату.

Метформіну гідро хлорид. Абсолютна біодоступність метформіну гідро хлориду при застосуванні натщесерце в дозі 500 мг становить 50-60%. Результати досліджень одноразового прийому таблеток метформіну гідро хлориду в дозах від 500 мг до 1500 мг і від 850 мг до 2550 мг свідчать про порушення дозопропорційності зі збільшенням дози, що скоріше обумовлено зниженим всмоктуванням, ніж прискореним виведенням. Одночасний прийом препарату з їжею знижує швидкість і кількість всмоктуваного метформіну, що підтверджується зниженням значення пікової плазмової концентрації (Cmax) приблизно на 40 %, зниженням значення площі під кривою " концентрація-час"  (AUC) приблизно на 25 %, а також 35-хвилинною затримкою в досягненні пікової плазмової концентрації (Tmax) після одноразового прийому метформіну в дозі 850 мг одночасно з їжею порівняно зі значеннями відповідних параметрів після прийому аналогічної дози препарату натще. Клінічна значимість зниження значень фармакокінетичних параметрів не встановлена.  

Розподіл.

Ситагліптин. Середній об'єм розподілу в рівноважному стані після одноразового

внутрішньо венного введення 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція ситагліптину, що зворотно зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38 %).

Метформін. Об'єм розподілу метформіну після одноразового перорального прийому в дозі 850 мг становив, у середньому, 654 ± 358 л. Метформін лише в дуже незначній пропорції зв'язується з білками плазми, на відміну від похідних сульфонілсечовини (до 90%). Метформін частково й тимчасово розподіляється в еритроцитах. При застосуванні метформіну в рекомендованих дозах і режимах плазмової концентрації рівноважного стану (зазвичай < 1 мкг/мл) досягають приблизно через 24-48 годин. За даними контрольованих досліджень, максимальні плазмові концентрації препарату не перевищували значення

5 мкг/мл навіть після прийому максимальних доз препарату.  

Метаболізм.

Ситагліптин. Приблизно 79 % ситагліптину виводиться в незміненому стані із сечею,   метаболічна трансформація препарату мінімальна.  

Після введення 14^с-міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16 % введеної радіо активності екскретувалося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені в незначній концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не мають будь-якого внеску в плазмову Дпп-4-Інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях іn vіtro ізоферменти системи цитохрому CYP3A4 і CYP2C8 визначені як основні, що беруть участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину.

Метформін. Після одноразового внутрішньо венного введення здоровим добровольцям метформіну практично вся введена доза була виведена в незміненому стані з сечею. Метаболічні перетворення у печінці та екскреція з жовчю не відбувається, й у людини не виявлені ніякі метаболіти виведення незміненого метформіну.

Виведення.

Ситагліптин. Після прийому 14^С-міченого ситагліптину внутрішньо практично вся введена радіо активність виводиться з організму протягом тижня, у тому числі 13 % -   через кишечник і 87 % - із сечею. Середній період напів виведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години, нирковий кліренс - приблизно 350 мл/хв.

Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), що беруть участь у процесі елімінації ситагліптину нирками. Клінічна значущість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь р-глікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як   субстрат), однак інгібітор р-глікопротеїну циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину.

Метформін. Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатині ну в 3,5 разу, вказуючи на активну ниркову секрецію як   основний шлях виведення. Після прийому метформіну приблизно 90 %   препарату, що всмоктався, виводиться нирками протягом перших 24 годин при значенні плазмової напівелімінації приблизно 6,2 години. В крові це значення подовжується до 17,6 години, вказуючи на можливу участь еритроцитів як потенційного компонента розподілу.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Хворі на цукровий діабет II   типу.

Ситагліптин. Фармакокінетика ситагліптину у хворих   на цукровий діабет II типу подібна до фармакокінетики здорових добровольців.

Метформін. При збереженій функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового й повторного прийомів метформіну у хворих на цукровий діабет II типу та здорових добровольців однакові, кумуляції препарату при застосуванні в терапевтичних дозах не відбувається.

Пацієнти із порушенням функції нирок.

Янумет. Янумет не слід призначати пацієнтам із порушенням функції нирок (див. розділ "Протипоказання").

Ситагліптин. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю відзначали приблизно

2-разове збільшення плазмової AUC ситагліптину, а в пацієнтів з тяжкою й термінальною стадією (на гемодіалізі)   збільшення   значення AUC   було 4-разовим порівняно з контрольними значеннями у здорових добровольців.

Метформін. У пацієнтів зі зниженою   нирковою функцією (за кліренсом креатині ну) період плазмового напів виведення препарату подовжується, а нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню кліренсу креатині ну.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Ситагліптин. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC і Cmax ситагліптину після одноразового прийому 100 мг збільшуються приблизно на 21 % і 13 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Подібна різниця не є клінічно значущою.

Немає клінічних даних про застосування ситагліптину в пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Однак, виходячи з переважно ниркового шляху виведення препарату, значущі зміни фармакокінетики ситагліптину в пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не прогнозуються.

Метформін. Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну в пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися.

Пацієнти літнього віку.

Вікові зміни фармакокінетики препарату обумовлені зниженням видільної функції нирок.

Лікування препаратом Янумет не показано літнім пацієнтам старше 80 років, за винятком осіб зі збереженим кліренсом креатині ну (див. розділ "Особливості застосування. Метформіну гідро хлорид").

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки 50/500 мг: продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору з гравіруванням «575»   з одного боку.

Таблетки 50/850 мг: продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням «515»   з одного боку.

Таблетки 50/1000 мг: продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору з гравіруванням «577»   з одного боку.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в сухому, захищеному від світла   та недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Патеон Пуерто Ріко, Інк., Пуерто Ріко.

Фросст Іберика, С. А., Іспанія.

Мерк Шарп і Доум Б. В., Нідерланди.

Місцезнаходження.

Вілла Бланка Індастріал Зоне, Стейт Роад 1, Хосе Гаррідо, Кагуас, 00725, Пуерто Ріко.

Віа Комплютенсе, 140, 28805 Алкалья де Енарес, Мадрид, Іспанія.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем,   Нідерланди.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 550 мг блистер, № 28

Ситаглиптин

50 мг

Метформин

500 мг

№ UA/11003/01/01 от 01.09.2010 до 01.09.2015

табл. п/о 900 мг блистер, № 28

Ситаглиптин

50 мг

Метформин

850 мг

№ UA/11003/01/02 от 01.09.2010 до 01.09.2015

табл. п/о 1050 мг блистер, № 28

Ситаглиптин

50 мг

Метформин

1000 мг

№ UA/11003/01/03 от 01.09.2010 до 01.09.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемизирующих препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.
Ситаглиптин является активным при пероральном приеме высокоселективным ингибитором фермента (ДПП-4), который применяется при лечении сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также угнетает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от такового производных сульфонилмочевины, стимулирующих высвобождение инсулина и при низких уровнях глюкозы в крови, что вызывает развитие сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом II типа, но и у здоровых добровольцев. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или митиглинидов, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), ингибиторов α-гликозидазы и аналогов амилина.
Метформин. Это гипогликемическое средство, повышает толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом II типа, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.
Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом II типа, ни у здоровых добровольцев (за исключением некоторых обстоятельств, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут снижаться.
Фармакокинетика
Механизм действия
Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными при раздельном приеме соответствующих доз ситаглиптина фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.
С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с минимальной и максимальной дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина 850 мг была также свойственна биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.
Всасывание
Ситаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.
Метформина гидрохлорид. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50–60%. Результаты исследований однократного приема таблеток метформина гидрохлорида в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют о нарушении пропорциональности дозы с ее увеличением, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, чем ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения C_max примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой до достижения T_max после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей в сравнении со значениями при приеме аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.
Распределение
Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного применения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, которая обратно связывается с белками плазмы крови, относительно невелика (38%).
Метформин. Объем распределения метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформин лишь в очень незначительной пропорции связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины (до 90%). Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендуемых дозах плазменная концентрация равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигается примерно через 24–48 ч. По данным контролируемых исследований, С_max препарата не превышали 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз препарата.
Метаболизм
Ситаглиптин. Около 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация препарата минимальна.
После введения ¹⁴C-меченого ситаглиптина внутрь около 16% введенной дозы экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не имеющих какого-либо влияния на плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP 3A4 и CYP 2C8 определены как основные, которые участвуют в ограниченном метаболизме ситаглиптина.
Метформин. После однократного введения метформина здоровым добровольцам практически вся доза выводилась в неизмененном виде с мочой. Метаболического изменения в печени и выведения с желчью не происходило, и у человека при выведении не выявлено никаких метаболитов неизмененного метформина.
Выведение
Ситаглиптин. После приема ¹⁴С-меченого ситаглиптина внутрь практически вся введенная доза выводится из организма в течение недели, в том числе 13% — ЖКТ и 87% — с мочой. Т_½ ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет около 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующих в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина.
Метформин. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию как основной путь выведения. Около 90% метформина выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменной полуэлиминации примерно 6,2 ч. В крови это значение увеличивается до 17,6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов как потенциального компонента распределения.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Больные сахарным диабетом II типа
Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у больных сахарным диабетом II типа подобна фармакокинетике здоровых добровольцев.
Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приема метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковые, кумуляции препарата при применении в терапевтических дозах не происходит.
Пациенты с нарушением функции почек
Янумет не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали увеличение примерно в 2 раза AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев.
Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек Т_½ препарата удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени
Ситаглиптин. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и C_max ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21 и 13% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Подобная разница не является клинически значимой.
Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, исходя из преимущественно почечного пути выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются.
Метформин. Исследование фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводили.
Пациенты пожилого возраста
Возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек.
Лечение препаратом Янумет не показано пациентам в возрасте старше 80 лет, за исключением лиц с нормальным уровнем клиренса креатинина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОКАЗАНИЯ:

Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, или после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами.
Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или производными сульфонилмочевины.
Янумет показан в комбинации с агонистами PPAR-γ (например тиазолидиндионы) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или агонистом PPAR-γ.
Янумет показан пациентам с сахарным диабетом II типа (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией в комбинации с инсулином.

ПРИМЕНЕНИЕ:

общая информация
Режим дозирования Янумет подбирают индивидуально, исходя из проводимой терапии, эффективности и переносимости, но не более максимальной рекомендованной суточной дозы ситаглиптина — 100 мг.
Янумет обычно применяют 2 раза в сутки во время еды, с постепенным повышением дозы для минимизации возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые характерны для метформина.
Рекомендации по дозировке
Начальная доза препарата Янумет зависит от проводимой гипогликемизирующей терапии. Янумет принимают 2 раза в сутки во время еды.
Предлагаются следующие дозировки препарата:
50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида;
50 мг ситаглиптина/850 мг метформина гидрохлорида;
50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином
Начальная рекомендованная доза Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг, то есть по 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки плюс текущая доза метформина.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином
Начальная рекомендуемая доза Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином, составляет 50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. В дальнейшем дозу можно повысить до 50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. Пациентам, которые применяют откорректированную дозу ситаглиптина из-за нарушения функции почек, лечение препаратом Янумет противопоказано.
Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптина с метформином
При переходе от комбинированного лечения ситаглиптином и метформином начальная доза препарата Янумет может быть эквивалентной дозе, в которой они применяли ситаглиптин и метформин.
Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или производное сульфонилмочевины
Начальная рекомендуемая доза препарата Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Повышение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производные сульфонилмочевины, будет целесообразным снизить текущую дозу для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии.
Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или агонист PPAR-γ (например тиазолидиндионы)
Начальная рекомендуемая доза препарата Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Повышение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или инсулин
Начальная рекомендуемая доза препарата Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Повышение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Для пациентов, которые применяют или начинают применять инсулин, может потребоваться снижение дозы инсулина для снижения риска развития гипогликемии.
Специальных исследований безопасности и эффективности перехода от лечения другими гипогликемизирующими препаратами на лечение комбинированным препаратом Янумет не проводили. Любые изменения лечения сахарного диабета II типа следует проводить с осторожностью и под контролем, с учетом возможных изменений уровня контроля над гликемией.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к ситаглиптина фосфату, метформина гидрохлориду или к любому другому компоненту препарата;
• острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок;
• острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• умеренные или тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• период кормления грудью;
• сахарный диабет I типа;
• острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без);
• радиологические исследования (внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции в таблице размещены по классам систем органов и частоте, которая определена как очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), иногда (>1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Побочная реакция	Частота возникновения побочных реакций в зависимости от схемы лечения
	Ситаглиптин и метформин	Ситаглиптин, метформин и препараты сульфонилмочевины	Ситаглиптин, метформин и розиглитазон	Ситаглиптин, метформин и инсулин
	24 нед	24 нед	18 нед	24 нед
Со стороны лабораторных показателей
Снижение уровня глюкозы в крови	нечасто
Со стороны нервной системы
Головная боль			часто	нечасто
Сонливость	нечасто
Со стороны ЖКТ
Диарея	нечасто
Тошнота	часто
Запор		часто
Боль в эпигастрии	нечасто
Рвота			часто
Сухость во рту				нечасто
Со стороны метаболизма и питания
Гипогликемия		очень часто	часто	очень часто
Общее состояние
Периферические отеки			часто

Сообщалось о следующих побочных реакциях при применении ситаглиптина с другими препаратами.
Со стороны метаболизма и питания: нечасто — анорексия.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто — уменьшение массы тела.
Кроме того, сообщалось о побочных реакциях: часто — головная боль, кашель, рвота, гипогликемия, грибковые инфекции кожи, инфекции верхних дыхательных путей.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат Янумет не применяют для лечения сахарного диабета I типа или диабетического кетоацидоза.
Применение Янумета необходимо прекратить на время проведения радиологических исследований с в/в введением йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может спровоцировать острое нарушение функции почек.
Мониторинг функции почек. Преобладающий путь выведения метформина и ситаглиптина — почечная экскреция. Риск кумуляции метформина и развития лактатацидоза повышается пропорционально степени нарушения функции почек. Таким образом, пациентам с клиренсом креатинина выше возрастной границы нормы лечение препаратом Янумет не рекомендуется. У пациентов пожилого возраста следует пытаться достичь адекватного контроля с помощью минимальной дозы препарата Янумет из-за возрастного снижения функции почек. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят тщательный мониторинг функции почек.
Перед началом лечения препаратом Янумет, а также не реже 1 раза в год после начала лечения проводят мониторинг функции почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контрольное обследование проводят чаще, а при ее выявлении отменяют прием Янумета.
Развитие гипогликемии при комбинировании Янумета с производными сульфонилмочевины или инсулином. Как и в случае комбинирования других гипогликемических препаратов с производными сульфонилмочевины, одновременный прием Янумета с производными сульфонилмочевины или инсулином (группа препаратов, вызывающих гипогликемию) часто вызывает гипогликемию, индуцированную применением сульфонилмочевины или инсулина; частота возникновения гипогликемии выше по сравнению с плацебо в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной или инсулином. Поэтому для снижения риска возникновения гипогликемии может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина.
Лактатацидоз. При кумуляции метформина очень редко возможно развитие лактатацидоза, что является серьезным состоянием по причине высокого показателя смертности при отсутствии мероприятий неотложной медицинской помощи. Зачастую о развитии лактатацидоза при применении метформина сообщалось у пациентов с сахарным диабетом и сопутствующей почечной недостаточностью или другими патологическими состояниями, сопровождающимися выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов (сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия/острая сердечная недостаточность). Для предупреждения развития лактатацидоза необходимо оценить факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушение функции печени и состояния, сопровождающиеся гипоксией.
Лактатацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, абдоминальной болью и гипотермией, после чего развивается кома. Лактатацидоз развивается чаще постепенно, начальные симптомы неспецифичны и включают недомогание, миалгию, респираторный дистресс, сонливость и абдоминальные симптомы. С увеличением выраженности ацидоза к вышеуказанным симптомам присоединяются гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия.
Лабораторные показатели определяют плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы, а также (по показаниям) значение pH крови, уровень лактата, плазменную концентрацию метформина. Если на фоне лечения метформином плазменная концентрация лактата в венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не характерно для лактатацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, или чрезмерной физической нагрузкой, или технической погрешностью измерения.
У пациентов с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) следует думать о развитии лактатацидоза.
При подозрении на развитие лактатацидоза лечение метформином отменяют и немедленно проводят необходимую поддерживающую терапию. Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для быстрой коррекции ацидоза и выведения метформина.
Перечисленные мероприятия зачастую приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактатацидоза и выздоровлению больного.
Гипогликемия. Гипогликемия не развивается при монотерапии Януметом, однако возможна на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации потраченных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. В большей степени развитию гипогликемии подвергаются лица пожилого возраста и истощенные, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с недостаточностью функции надпочечников или гипофиза. Гипогликемию тяжело распознать у пожилых пациентов и пациентов, принимающих блокаторы β-адренорецепторов.
Реакции повышенной чувствительности. В постмаркетинговый период сообщалось о следующих реакциях повышенной чувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин: анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса — Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трех месяцев применения ситаглиптина и иногда — после применения первой дозы. Если есть подозрения относительно развития реакций повышенной чувствительности, следует отменить препарат, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение сахарного диабета.
Сопутствующая медикаментозная терапия, которая может негативно влиять на выделительную функцию почек или распределение метформина. Сопутствующие препараты, которые негативно влияют на функцию почек или на гемодинамику, или на распределение метформина, в частности катионные препараты, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции, необходимо назначать с осторожностью.
Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например в/в урография, в/в холангиография, компьютерная томография с введением контрастных веществ). Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода может вызвать острое нарушение функции почек, в частности у пациентов, принимавших на время исследования метформин, отмечали случаи развития лактатацидоза. В таких случаях прием Янумета временно прекращают накануне исследования и в течение 48 ч после, возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.
Гипоксические состояния. Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, могут спровоцировать развитие лактатацидоза и надпочечниковую недостаточность с азотемией. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения препаратом Янумет, прием препарата следует немедленно прекратить.
Хирургические вмешательства. Прием препарата Янумет следует прекратить за 48 ч до проведения любого хирургического вмешательства (за исключением небольших хирургических манипуляций, не требующих ограничения питьевого режима и диеты), проведения спинальной или эпидуральной анестезии, до восстановления обычного режим приема пищи, при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек.
Употребление алкоголя. Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм молочной кислоты. Пациента нужно предупредить, что следует избегать употребления алкогольсодержащих напитков в период лечения препаратом Янумет.
Нарушение функции печени. Поскольку известны случаи развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции печени, назначать Янумет пациентам с симптомами заболевания печени не рекомендуется.
Уровни витамина B₁₂. Может наблюдаться снижение нормальной плазменной концентрации витамина B₁₂ без развития клинических симптомов дефицита. Снижение содержания витамина B₁₂ (вследствие снижения кишечного всасывания) в редких случаях может осложниться анемией. Однако после отмены Янумета или после назначения витаминотерапии концентрация витамина B₁₂ быстро восстанавливается до нормы. При лечении препаратом Янумет рекомендуется ежегодно выполнять контрольный анализ крови, любые отклонения подлежат адекватной интерпретации и коррекции.
Лицам, склонным к развитию дефицита B₁₂ (вследствие ограниченного потребления или сниженного всасывания витамина B₁₂ или кальция), рекомендуется определять концентрацию витамина B₁₂ в плазме крови с интервалами в 2–3 года.
Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым сахарным диабетом II типа
Если у пациента с ранее адекватно контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме препарата Янумет появляются лабораторные отклонения или клинические симптомы заболевания, особенно неустановленные и те, которые не поддаются четкой идентификации, необходимо немедленно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактатацидоз согласно результатам клинического анализа крови на электролиты и кетоны, уровня глюкозы, а также (по показаниям) рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием препарата Янумет отменяется и назначаются мероприятия по коррекции ацидоза.
Потеря контроля над гликемией. В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у стабильного пациента возможна временная потеря контроля над гликемией. В такие периоды допустима временная замена препарата Янумет на инсулин, а после снижения острого эпизода пациент может восстановить прежнее лечение препаратом.
Период беременности и кормления грудью. Янумет, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендуется применять в период беременности.
Экспериментальные исследования по определению проникновения компонентов комбинированного препарата Янумет в грудное молоко не проводили, поэтому препарат не следует назначать в период кормления грудью.
Как правило, в период беременности и кормления грудью применяют только инсулин.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Янумет у детей не изучали, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной категории.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Исследования не проводились, но следует учитывать, что при применении ситаглиптина отмечали головокружение и сонливость, поэтому следует быть осторожным при управлении транспортными средствами или механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

ситаглиптин и метформин
Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождалось значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом II типа.
Исследование влияния взаимодействия с другими лекарственными средствами на фармакокинетику препарата Янумет не проводили, однако было проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата.
Ситаглиптин
В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформин, розиглитазон, глибенкламид, симвастатин, варфарин, пероральные контрацептивы. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP 3A4, 2C8 или 2C9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не угнетает изоферменты CYP 2D6, 1A2, 2C19 и 2Y6 и не индуцирует CYP 3A4.
Сопутствующая терапия нижеперечисленными препаратами, которую часто применяли больные сахарным диабетом II типа, не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина: гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрель), антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВП (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные средства (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (сильденафил).
Отмечали незначительное увеличение AUC (11%), а также средней С_max (18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за состоянием пациента. Отмечали увеличение AUC и С_max ситаглиптина на 29 и 68% соответственно при одновременном однократном пероральном приеме препарата Янувия (ситаглиптин) в дозе 100 мг и однократном пероральном приеме циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не были клинически значимыми.
Метформин
Глибурид. Любых изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина не отмечено. Изменения значений AUC и C_max глибурида были высоковариабельными. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида выявленным фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.
Фуросемид. Отмечено изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивает значение C_max метформина в плазме крови на 22%, AUC метформина — на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс. Значение C_max и AUC фуросемида, в свою очередь, снижаются на 31 и 12% соответственно, а Т_½ снижается на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о взаимодействии с другими лекарственными средствами двух препаратов при длительном одновременном применении нет.
Нифедипин. В исследованиях взаимодействия с другими лекарственными средствами нифедипина и метформина после однократного приема препаратов выявляли увеличение плазменной C_max и AUC метформина на 20 и 9% соответственно, а также увеличение количества выделенного с мочой метформина. T_max и Т_½ метформина не изменились. В результате — увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимальное.
Препараты, выводящиеся путем канальцевой секреции. Циметидин, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин, которые выводятся путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за общую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию отмечали при одновременном приеме метформина и циметидина в исследованиях при однократном и многократном применении, с 60% повышением концентрации C_max метформина в плазме крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме крови. В исследовании однократных доз Т_½ метформина не менялся. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные взаимодействия с лекарственными средствами имеют, в основном, теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Янумет и/или вышеуказанных препаратов, которые экскретируются с помощью проксимальных почечных канальцев в случае их одновременного приема.
Другие препараты. Некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут влиять на контроль гликемии. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС (системного и местного действия), агонисты β₂-адренорецепторов, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, который применяет препарат Янумет, необходимо постоянное наблюдение за параметрами гликемического контроля.
Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы крови. Если необходимо, дозу гипогликемизирующего препарата следует корректировать в течение одновременного применения с другими препаратами.
При одновременном приеме метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не отмечали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.
Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы крови, следовательно, маловероятны взаимодействия метформина с лекарственными препаратами, которые активно связываются с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

нет данных о передозировке препаратом Янумет.
Ситаглиптин
У здоровых добровольцев разовые дозы до 800 мг, как правило, переносились хорошо. При применении в клиническом исследовании дозы 800 мг выявлено незначительное удлинение интервала Q–Tc, который не рассматривался как клинически значимый. Нет опыта применения препарата в дозах, превышающих 800 мг. В исследованиях не отмечено побочных реакций, связанных с дозой препарата, при применении 600 мг/сут в течение 10 дней и 400 мг в течение 28 дней.
Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований, в течение 3–4-часового сеанса гемодиализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Метформин
Отмечены случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г. Гипогликемию выявляли примерно в 10% всех случаев передозировки, однако причинная связь с передозировкой метформина установлена не была. О развитии лактацидоза сообщалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина. Необходимо экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку.
В случае передозировки препарата Янумет необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление из ЖКТ остатка препарата, который еще не абсорбировался, контроль показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, гемодиализ, а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.