Занидип - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗАНІДІП^®

(ZANIDIP^®)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 10 мг лерканідипіну гідрохлориду (еквівалентно 9,4 мг лерканідипіну) або 20 мг лерканідипіну гідрохлориду (еквівалентно 18,8 мг лерканідипіну);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон К30, магнію стеарат;

оболонка для таблетки з дозуванням 10 мг: Опадри OY-SR-6497 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, заліза оксид жовтий (Е 172));

оболонка для таблетки з дозуванням 20 мг: Опадри 02F25077 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, заліза оксид червоний (Е 172));

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, що містять 10 мг лерканідипіну гідрохлориду – таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з насічкою з одного боку;

таблетки, що містять 20 мг лерканідипіну гідрохлориду – таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, круглі, двоопуклі, з насічкою з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на судини. Код АТХ С08С А13.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лерканідипін – це антагоніст кальцію дигідропіридинової групи. Інгібує трансмембранний потік кальцію всередину кардіоміоцитів та гладком’язових клітин судин. Механізм антигіпертензивної дії лерканідипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладенькі м’язи судин, за рахунок чого зменшується загальний судинний периферичний опір. Незважаючи на короткий період напіввиведення з плазми крові, лерканідипін чинить пролонговану антигіпертензивну дію за рахунок його високого коефіцієнта мембранного розподілу. Завдяки високій судинній селективності препарат не чинить негативної інотропної дії. Гостра артеріальна гіпотензія з рефлекторною тахікардією виникає рідко завдяки поступовому розвитку вазодилатації при прийомі лерканідипіну.

Результати неконтрольованого, але рандомізованого дослідження препарату у пацієнтів з тяжкою артеріальною гіпертензією (середнє ± стандартне відхилення рівня діастолічного артеріального тиску 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) продемонстрували нормалізацію артеріального тиску у 40 % пацієнтів, які приймали препарат 20 мг 1 раз на добу та 56 % – у тих, хто приймав 10 мг 2 рази на добу. У подвійному сліпому рандомізованому плацебоконтрольованому дослідженні впливу лерканідипіну на систолічний тиск було засвідчене ефективне зниження систолічного артеріального тиску з 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.

Фармакокінетика.

Лерканідипін повністю всмоктується після прийому внутрішньо у дозі 10-20 мг, і максимальні концентрації у плазмі крові реєструються приблизно через 1,5-3 години.

Внаслідок високого метаболізму при первинному проходженні через печінку абсолютна біодоступність лерканідипіну, прийнятого пацієнтом після їди, становить приблизно 10 %, хоча вона зменшувалася до ⅓ цього значення, якщо препарат застосовували здорові добровольці натще. Якщо препарат приймати не пізніше ніж через 2 години після вживання дуже жирної їжі, його біодоступність збільшується у 4 рази. Тому лерканідипін слід приймати до вживання їжі.

Розподіл з плазми крові у тканини та органи є швидким та обширним. Ступінь зв’язування лерканідипіну з білками сироватки перевищує 98 %. Вільна фракція препарату може збільшуватися у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок та печінки, оскільки при цьому зменшується рівень білка у плазмі крові.

Лерканідипін екстенсивно метаболізується ізоферментом CYP3А4. Він переважно перетворюється у неактивні метаболіти, приблизно 50 % прийнятої дози виводиться із сечею. Елімінація проходить в основному шляхом біотрансформації. Середній період напіввиведення становить 8-10 годин, а терапевтична дія триває 24 години внаслідок високого ступеня зв’язування лерканідипіну з ліпідами клітинних мембран. При повторному застосуванні кумуляція не спостерігалась.

При пероральному застосуванні лерканідипіну його концентрація у плазмі крові не є прямо пропорційною до прийнятої дози (нелінійна кінетика). Після прийому 10 мг, 20 мг і 40 мг максимальні концентрації у плазмі крові, які спостерігалися, мали співвідношення 1:3:8, а площі під кривими залежності концентрації у плазмі крові від часу мали співвідношення 1:4:18, що вказує на поступове насичення метаболізму при першому проходженні. Таким чином, біодоступність лерканідипіну збільшується з підвищенням дози.

Було показано, що фармакокінетика лерканідипіну у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з дисфункцією нирок або печінки слабкого або середнього ступеня тяжкості схожа на таку, що спостерігається у загальній групі пацієнтів. У хворих із тяжким ступенем дисфункції нирок або у діалізозалежних хворих концентрації лікарських засобів були більш високими (приблизно 70 %). У хворих із середнім або тяжким ступенем порушення функції печінки системна біодоступність лерканідипіну, імовірно, збільшується, оскільки він метаболізується головним чином у печінці.

Клінічні характеристики.

Показання. Есенціальна гіпертензія легкого або помірного ступеня тяжкості.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до лерканідипіну чи інших дигідропіридинів або до будь-якого компонента препарату;

- жінкам репродуктивного віку, якщо вони мають бажання завагітніти та не застосовують ефективну контрацепцію;

- обструкція судин, що виходять з лівого шлуночка;

- нелікована застійна серцева недостатність;

- нестабільна стенокардія;

- тяжка дисфункція печінки та нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

- після інфаркту міокарда протягом 1 місяця;

- одночасне застосування з інгібіторами CYP 3А4, циклоспорином, грейпфрутовим соком.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лерканідипін метаболізується під дією ферменту CYP 3A4, тому інгібітори та індуктори цього ферменту, які приймають одночасно з лерканідипіном, можуть впливати на метаболізм та виведення лерканідипіну. Слід уникати одночасного застосування лерканідипіну з інгібіторами CYP 3A4 (з кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром, еритроміцином або тролеандоміцином), оскільки це призводить до підвищення рівня лерканідипіну у плазмі крові.

Протипоказане одночасне застосування циклоспорину та лерканідипіну, оскільки це призводить до підвищення рівня обох речовин у плазмі крові.

Не слід приймати одночасно лерканідипін та грейпфрутовий сік, оскільки це призводить до пригнічення метаболізму лерканідипіну, як і інших дигідропіридинів, і спричиняє підвищення гіпотензивної дії.

При одночасному застосуванні 20 мг лерканідипіну та мідазоламу у літньому віці підвищується всмоктування лерканідипіну; концентрація мідазоламу не змінюється.

Слід бути обережним при одночасному призначенні Занідіпу^® з іншими субстратами CYP 3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічними препаратами ІІІ класу, такими як аміодарон, хінідин.

Індуктори CY3A4, наприклад, протисудомні засоби (карбамазепін, фенітоїн) або рифампіцин знижують рівень лерканідипіну у плазмі крові, і у зв’язку з цим його антигіпертензивна дія знижується. У цих випадках рекомендовано частіший контроль рівня АТ.

Одночасне застосування Занідіпу^® з метопрололом, b-блокатором, який виводиться переважно через печінку, призводить до зменшення біодоступності Занідіпу^® на 50 %, тому може бути потрібна корекція дози препарату. Біодоступність метопрололу не змінюється. Цей ефект може виникати внаслідок зменшення печінкового кровотоку, що спричиняється b-блокаторами, тому може зустрічатися з іншими препаратами цієї групи. Отже, Занідіп^® можна призначати з b-адреноблокаторами, але при цьому може бути потрібне коригування дози.

Одночасне застосування з флуоксетином (інгібітором СYP 2D6 і СYP 3A4 ) у літньому віці не виявило клінічно значущої модифікації фармакокінетики Занідіпу^®.

Одночасний прийом циметидину по 800 мг на добу не спричиняє значних змін концентрації Занідіпу^® у плазмі крові, але слід бути обережним при застосуванні більш високих доз, бо може збільшитися біодоступність і антигіпертензивний ефект лерканідипіну.

Одночасне застосування 20 мг лерканідипіну хворим, які постійно приймають b-метилдигоксин, показало відсутність фармакокінетичної взаємодії. Одночасне застосування з дигоксином показало підвищення Сmax дигоксину, але не в AUC (площа під кривою). Хворих, яким одночасно призначений дигоксин, слід ретельніше контролювати щодо ознак інтоксикації дигоксином.

Коли Занідіп^® у дозі 20 мг одночасно приймати з 40 мг симвастатину, показник AUC для лерканідипіну змінювався незначною мірою, тоді як показник AUC для симвастатину збільшувався на 56 % і цей же показник для його активного метаболіту b-гідроксикислоти – на 28 %. Малоймовірно, що такі зміни є клінічно значущими. Не очікується взаємодії між цими препаратами, якщо лерканідипін призначати зранку, а симвастатин ввечері, як вказано для цього препарату. Дослідження довели, що при одночасному застосуванні Занідіпу^® у дозі 20 мг натще та варфарину зміни фармакокінетики останнього не спостерігалося.

Занідіп^® можна застосовувати одночасно з діуретиками та інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту.

Під час прийому Занідіпу^® слід уникати вживання алкоголю, оскільки це може призвести до посилення вазодилатуючого ефекту.

Особливості застосування.

Занідіп^® не чинить несприятливого впливу на рівень глюкози у крові або рівень ліпідів у сироватці крові.

Занідіп^® можна застосовувати хворим літнього віку, але слід виявити обережність на початку лікування.

Занідіп^® слід з обережністю застосовувати для лікування хворих з нирковою або печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня. Зазвичай толерантне титрування дози добре переноситься пацієнтами цих субгруп, але підвищення дози до 20 мг потребує більшої уваги та обережності.

При порушенні функцій печінки можливе підвищення антигіпертензивного ефекту препарату, що потребує корекції дози.

Слід уникати одночасного вживання алкоголю, оскільки він може посилити вазодилатуючий ефект антигіпертензивних лікарських засобів.

1 таблетка Занідіпу^® з дозуванням 10 мг містить 30 мг лактози, 1 таблетка з дозуванням 20 мг містить 60 мг лактози, тому не слід застосовувати цей препарат при дефіциті лактази Лаппа, при галактоземії або при синдромі мальабсорбції глюкози/галактози.

Індуктори CY3A4 (карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин) знижують рівень лерканідипіну у плазмі крові, у зв’язку з цим його ефективність може бути нижче очікуваної.

При лікуванні пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла (якщо не імплантований кардіостимулятор) слід бути обережними. З обережністю призначати при дисфункції лівого шлуночка серця, хоча гемодинамічно контрольовані дослідження не виявили погіршення шлуночкової функції.

Деякі дигідропіридини короткочасної дії асоціюються з підвищеним серцево-судинним ризиком при лікуванні хворих з ішемічною хворобою серця. Занідіп^® є препаратом довготривалої дії, проте таким хворим препарат слід застосовувати з обережністю.

Анестезіолог повинен бути проінформований про те, що хворий приймає лерканідипін.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Наявні дані свідчать, що лерканідипін не виявляв тератогенного ефекту на тварин та не впливав на їх репродуктивну функцію. Однак через відсутність досвіду клінічного застосування у період вагітності або годування груддю та даних щодо тератогенного впливу інших дигідропіридинів у дослідах на тваринах препарат не рекомендовано застосовувати у період вагітності або жінкам репродуктивного віку, якщо вони мають бажання завагітніти та не застосовують ефективну контрацепцію.

Не виключений ризик проникнення лерканідипіну чи його метаболітів у грудне молоко.

Зважаючи на вищенаведену інформацію препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Малоймовірний вплив препарату на здатність керувати транспортним засобом або обслуговувати машини. Проте слід зважити на можливий розвиток запаморочення, слабкості, підвищеної втомлюваності, рідко – сонливості. При цих станах керування автотранспортом чи іншими механізмами протипоказане.

Спосіб застосування та дози.

Дорослим. Застосовувати внутрішньо. Рекомендована доза становить 10 мг 1 раз на добу, бажано вранці, не менше ніж за 15 хвилин до прийому їжі. Залежно від індивідуальної чутливості пацієнта дозу можна підвищити до 20 мг.

Підбір дози має бути поступовим, оскільки максимальна антигіпертензивна дія розвивається після 2 тижнів лікування.

Згідно з дослідженням залежності «доза-ефект» малоймовірно, що при підвищенні дози вище 20 мг на добу ефективність лікарського засобу збільшиться, у той самий час ризик зростання побічних ефектів збільшується.

Може бути запропоновано додавання Занідипу у схеми лікування з b-адреноблокаторами або діуретиками (гідрохлортіазид), або інгібіторами АПФ (каптоприл або еналаприл), пацієнтам, тиск яких адекватно не контролювався при монотерапії вказаними препаратами.

Діти.

Застосування препарату дітям не рекомендовано у зв’язку з відсутністю клінічного досвіду.

Передозування.

Протягом періоду післяреєстраційного застосування повідомлялося про деякі випадки передозування (від 40 мг до 800 мг, у тому числі спроба суїциду).

Симптоми. За аналогією з іншими дигідропіридинами, при передозуванні слід очікувати виникнення надмірної периферичної вазодилатації і помітної артеріальної гіпотензії та рефлекторної тахікардії.

Лікування. При тяжкій артеріальній гіпотензії, брадикардії та втраті свідомості необхідно призначати кардіоваскулярні препарати; при брадикардії необхідно ввести внутрішньовенно атропін. З точки зору подовженої фармакологічної дії лерканідипіну, у випадку передозування є необхідним нагляд за станом гемодинаміки таких пацієнтів щонайменше протягом 24 годин. Інформації щодо застосування діалізу немає. Беручи до уваги високу ліпофільність препарату, найбільш імовірно, що рівень у плазмі крові не є репрезентативним для визначення періоду ризику, і діаліз може бути неефективним.

Побічні реакції.

Побічні реакції спостерігалися приблизно в 1,8 % пацієнтів.

У нижченаведеній таблиці згідно з класифікацією MedDRA наведені побічні реакції, які, можливо, пов’язані із застосуванням препарату. Дані розташовані відповідно до частоти виникнення реакцій (нечасто, рідко, дуже рідко), у кожній групі реакції зазначені в порядку зниження проявів.

Згідно з даними клінічних досліджень, реакції, що зустрічалися найчастіше, це головний біль, запаморочення, периферичні набряки, тахікардія, посилене серцебиття, припливи, кожна з яких спостерігалася менше ніж у 1 % пацієнтів.

Протягом періоду післяреєстраційного застосування повідомлялося про поодинокі небажані реакції (< 1/10000 пацієнтів): гіпертрофічний гінгівіт, оборотне збільшення рівня печінкових трансаміназ у сироватці крові, артеріальна гіпотензія, збільшення частоти сечовиділення, біль у грудях. Застосування деяких дигідропіридинів може іноді призводити до прекордіального болю або стенокардії, у виняткових випадках у пацієнтів зі стенокардією може збільшитися частота, тривалість або тяжкість нападів, можуть відзначатися ізольовані випадки інфаркту міокарда.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки, що містять 10 мг лерканідипіну гідрохлориду.

14 або 28, або 56, або 98 таблеток у блістерах у картонній коробці.

Таблетки, що містять 20 мг лерканідипіну гідрохлориду.

14 або 28, або 56, або 98 таблеток у блістерах у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Рекордаті Індастріа Хіміка е Фармасевтіка С.п.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Віа М. Чівіталі 1, 20148 Мілан, Італія.

Заявник. Рекордаті Аіленд Лтд.

Місцезнаходження заявника. Рехінз Іст, Рінгескідді, Ко. Корк, Ірландія.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 10 мг блистер, № 7, № 14, № 28, № 30, № 35, № 42, № 50, № 56, № 90, № 98, № 100

табл. п/о 20 мг блистер, № 7, № 14, № 28, № 30, № 35, № 42, № 50, № 56, № 90, № 98, № 100

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Лерканидипин — это антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный поток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего снижается ОПСС. Несмотря на короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает негативного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.
Результаты неконтролируемого, но рандомизированного исследования препарата у пациентов с тяжелой АГ (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического АД 114,5±3,7 мм рт. ст.) продемонстрировали нормализацию АД у 40% пациентов, которые принимали препарат по 20 мг 1 раз в сутки и 56% — у тех, кто принимал 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании влияния лерканидипина на систолическое АД было зафиксировано эффективное его снижение с 172,6±5,6 мм рт. ст. до 140,2±8,7 мм рт. ст.
Фармакокинетика
Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь в дозе 10–20 мг, С_max в плазме крови регистрируют приблизительно через 1,5–3 ч.
Вследствие высокого метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого пациентом после еды, составляет около 10%, хотя она уменьшалась до ¹/₃ этого значения, если препарат применялся здоровыми добровольцами натощак. Если препарат принимать не позже чем через 2 ч после приема очень жирной пищи, его биодоступность повышается в 4 раза. Поэтому лерканидипин необходимо принимать во время еды.
Распределение из плазмы крови в ткани и органы — быстрое и обширное. Степень связывания лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%. Свободная фракция препарата может увеличиваться у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, поскольку при этом снижается уровень белка в плазме крови.
Лерканидипин экстенсивно метаболизируется изоферментом CYP 3A4. Он преимущественно превращается в неактивные метаболиты, около 50% принятой дозы выводится с мочой. Элиминация происходит, в основном, путем биотрансформации. Средний период полувыведения составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие длится 24 ч вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляции не отмечено.
При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной к принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 и 40 мг С_max в плазме крови имело соотношение 1:3:8, а AUC, соответственно, 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении через печень. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.
Было установлено, что фармакокинетика лерканидипина у пожилых пациентов и у больных с нарушением функции почек или печени легкой или средней тяжести одинакова с таковой общей группы пациентов. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у больных, зависимых от диализа, концентрация препарата была более высокой (около 70%). У больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

ПОКАЗАНИЯ:

эссенциальная АГ легкой или средней тяжести.

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендованная доза для взрослых — 10 мг 1 раз в сутки, не менее чем за 15 мин до еды. Максимальное антигипертензивное действие развивается после 2 нед лечения. Лечение начинают с дозы 10 мг, но доза может быть повышена до 20 мг в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента, но не ранее чем через 2 нед от начала лечения. Согласно исследованию развитие зависимости доза — эффект маловероятно. Также маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с повышением дозы более 20 мг в сутки, но в то же время возможно повышение побочных эффектов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к лерканидипину или другим дигидропиридинам или к любому компоненту препарата;
женщинам детородного возраста, если они планируют беременность и не применяют эффективную контрацепцию; обструкция сосудов, выходящих из левого желудочка; нелеченная застойная сердечная недостаточность; нестабильная стенокардия; тяжелые нарушения функции печени и почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); после инфаркта миокарда на протяжении 1 мес; одновременное применение с ингибиторами CYP 3A4, циклоспорином, грейпфрутовым соком; период беременности и кормления грудью; возраст до 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в таблице, согласно классификации Meddra, представлены побочные действия и их частота (нечасто, редко, очень редко), которые, возможно, связаны с применением препарата. Каждая из указанных побочных реакций (по данным, полученным из контролируемых клинических исследований) отмечена менее чем у 1% пациентов. Среди реакций чаще выявляли: головную боль, головокружение, периферические отеки, тахикардию, усиленное сердцебиение, приливы крови к лицу.

В период пострегистрационного применения были зарегистрированы единичные (<1/10 000 пациентов) нежелательные реакции: гипертрофический гингивит, обратимое увеличение уровня печеночных трансаминаз в плазме крови, артериальная гипотензия, увеличение частоты мочеиспускания, боль в груди.
Применение некоторых дигидропиридинов может иногда приводить к прекардиальной боли или стенокардии, в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может повыситься частота, продолжительность или тяжесть приступов, могут отмечать изолированные случаи инфаркта миокарда.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Занидип не оказывает неблагоприятного влияния на уровень глюкозы или уровень липидов в плазме крови.
Занидип применяют у больных пожилого возраста, но надо соблюдать осторожность в начале лечения.
Занидип необходимо применять с осторожностью при лечении больных с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней тяжести. По обыкновению толерантное титрование дозы хорошо переносится пациентами в этих субгруппах, но повышение дозы до 20 мг требует осторожности.
При нарушении функций печени возможно повышение антигипертензивного эффекта препарата, что требует коррекции дозы.
Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, поскольку он может усилить вазодилататорный эффект антигипертензивных препаратов.
В одной таблетке Занидипа 10 мг содержится 30 мг лактозы, в одной таблетке 20 мг содержится 60 мг лактозы, поэтому не следует применять этот препарат при дефиците лактазы Лаппа, при галактоземии или при синдроме мальабсорбции глюкозы/галактозы.
Индукторы CYP 3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин) снижают уровень лерканидипина в плазме крови, в связи с этим его эффективность может быть ниже ожидаемой.
При лечении пациентов с синдромом слабости синусного узла (если не имплантирован кардиостимулятор) следует соблюдать осторожность. С осторожностью необходимо назначать при дисфункции левого желудочка сердца, хотя контролируемые исследования гемодинамики не выявили ухудшения желудочковой функции.
Некоторые дигидропиридины кратковременного действия ассоциируются с повышенным сердечно–сосудистым риском при лечении больных с ИБС. Занидип является препаратом длительного действия, однако у таких больных препарат применяют с осторожностью.
Анестезиолог должен быть проинформирован о том, что больной принимает лерканидипин.
Применение в период беременности и кормления грудью. Опыт клинического применения в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поскольку другие дигидропиридины оказывали тератогенный эффект в опытах на животных, препарат не рекомендовано применять на протяжении беременности или у женщин детородного возраста, если они планируют беременность и не применяют эффективную контрацепцию. В связи с высокой липофильностью лерканидипина возможно его проникновение в грудное молоко, поэтому препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью.
Дети. Применение препарата у лиц в возрасте до 18 лет не рекомендовано в связи с отсутствием клинического опыта.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортными средствами или работе с другими механизмами. Клинический опыт свидетельствует, что ухудшение способности управлять транспортным средством или работать с другими механизмами маловероятно. Однако необходимо учесть возможное развитие сонливости, головокружение, слабости, повышенной утомляемости. При этих состояниях управление транспортными средствами или механизмами противопоказано.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP 3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, которые принимают одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Необходимо избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP 3A4 (с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином или тролеандомицином), поскольку это приводит к повышению уровня лерканидипина в плазме крови.
Противопоказано одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, поскольку это приводит к повышению уровня обоих веществ в плазме крови.
Не следует принимать одновременно лерканидипин и грейпфрутовый сок, поскольку это приводит к угнетению метаболизма лерканидипина, как и других дигидропиридинов, и вызывает повышение гипотензивного действия.
При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама в пожилом возрасте повышается всасывание лерканидипина; концентрация мидазолама не меняется.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Занидипа с другими субстратами CYP 3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмическими препаратами ІІІ класса, такими как амиодарон, хинидин.
Индукторы CYP 3A4, например, противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин), или рифампицин снижают уровень лерканидипина в плазме крови, и в связи с этим его антигипертензивное действие снижается. В этих случаях рекомендуется частый контроль уровня АД.
Одновременное применение Занидипа с метопрололом, блокатором β–адренорецепторов, который выводится преимущественно через печень, приводит к снижению биодоступности Занидипа на 50%, поэтому может быть необходима коррекция дозы препарата. Биодоступность метопролола не меняется. Этот эффект может возникать вследствие уменьшения печеночного кровотока, который вызывается блокаторами β–адренорецепторов, поэтому может проявляться при применении с другими препаратами этой группы. Следовательно, Занидип можно назначать с блокаторами β–адренорецепторов, но при этом возможно корректирование дозы.
Одновременное применение с флуоксетином (ингибитором CYP 2D6 и CYP 3A4) у пациентов пожилого возраста не оказало клинически значимой модификации фармакокинетики Занидипа.
Одновременный прием циметидина по 800 мг в сутки не вызывает значительных изменений концентрации Занидипа в плазме крови, но надо быть осторожным при применении в более высоких дозах, потому что могут увеличиться биодоступность и антигипертензивный эффект лерканидипина.
Одновременное применение 20 мг лерканидипина больным, которые постоянно принимают b–метилдигоксин, показало отсутствие фармакокинетического взаимодействия. Одновременное применение с дигоксином показало повышение C_max дигоксина, но не в AUC. Больных, которым одновременно назначают дигоксин, необходимо тщательнее контролировать относительно признаков интоксикации дигоксином.
Когда Занидип в дозе 20 мг одновременно принимают с 40 мг симвастатина, показатель AUC для лерканидипина изменялся незначительно, тогда как показатель AUC для симвастатина увеличивался на 56% и таковой для его активного метаболита b–гидроксикислоты — на 28%. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин назначать утром, а симвастатин — вечером, как указано для этого препарата. Исследования продемонстрировали, что при одновременном применении Занидипа в дозе 20 мг натощак и варфарина изменения фармакокинетики последнего не выявлено.
Занидип безопасно применяется одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ.
Во время приема Занидипа необходимо избегать употребления алкоголя, поскольку это может привести к усилению вазодилататорного эффекта.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

по опыту пострегистрационного применения зарегистрировано три случая передозировки лерканидипина с целью суицида.
В первом случае (принято 150 мг лерканидипина и неизвестное количество алкоголя) развивалась сонливость. Было назначено промывание желудка и применение активированного угля.
Во втором случае (принято 280 мг лерканидипина и 5,6 мг моноксидина) отмечали кардиогенный шок с тяжелой ишемией миокарда и легкой почечной недостаточностью. Были назначены катехоламины в высоких дозах, фуросемид, дигиталис и парентеральные плазмозаменители. В третьем случае (принято 800 мг лерканидипина) отмечали рвоту и артериальную гипотензию. Был назначен активированный уголь, слабительные средства, допамин в/в.
Во всех случаях пациенты выздоровели.
По аналогии с другими дигидропиридинами, при передозировке необходимо ожидать возникновения чрезмерной периферической вазодилатации и существенной артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии. При тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии и потере сознания необходимо назначать кардиоваскулярные препараты; при брадикардии необходимо ввести в/в атропин. С точки зрения длительного фармакологического действия лерканидипина, в случае передозировки существует необходимость наблюдения за состоянием гемодинамики таких пациентов на протяжении не менее 24 ч. Информации относительно применения диализа нет. Принимая во внимание высокую липофильность препарата, наиболее вероятно, что уровень в плазме крови не является репрезентативным для определения периода риска, и диализ может быть неэффективным.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °C.