Зелдокс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗЕЛДОКС^®

(ZELDOX^®)

Склад:

діюча речовина: ziprasidone;

1 капсула містить зипразидону гідро хлориду моногідрату   еквівалентно 40 мг,   60 мг або 80 мг зипразидону;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль преже латинізований кукурудзяний, магнію стеарат.

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Похідні індолу.

Код АТС N05A Е 04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування шизофренії та інших психотичних розладів, а також для підтримки клінічних покращень та попередження рецидивів під час тривалого лікування.

Зипразидон також показаний для лікування маніакальних або змішаних нападів, пов’язаних з біполярними розладами з/без ознак психозу.

Протипоказання.

Зелдокс^® протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до зипразидону або до будь-якої з допоміжних речовин; із подовженням інтервалу Q-T і уродженим подовженим інтервалом Q-T включно; хворим з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда; з декомпенсованою серцевою недостатністю; аритміями, що лікуються анти аритмічними засобами ІА та ІІІ класів. Супутній прийом препаратів, що подовжують інтервал QT : анти аритмічні засоби групи IA та  III класів, триоксид арсенію, галофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрон мезилат, мефлохін, сертиндол або цизаприд.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю, дітям до 18 років.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального прийому.

Дорослі

Шизофренія та біполярна манія.

Рекомендована початкова доза при лікуванні гострих станів становить 40 мг двічі на добу, під час їди. Добова доза може відповідно коригуватися, враховуючи індивідуальні клінічні особливості, до 80 мг двічі на добу. Якщо необхідно, максимально рекомендовану дозу можна призначати не раніше 3-го дня лікування.

Дуже важливо не перевищувати максимальну дозу препарату, оскільки профіль безпеки препарату для доз вищих 160 мг/день не підтверджений, а прийом зипразидону дозозалежно асоційований із подовженням інтервалу QT.  

Під час підтримуючої терапії шизофренії, пацієнту необхідно призначити найнижчу ефективну дозу; у багатьох випадках дозування по 20 мг два рази на день може бути достатнім.

Люди літнього віку

Для літніх людей (старше 65 років) будь-яка корекція дози не потрібна.

Застосування при порушеннях функції нирок

При порушенні функції нирок будь-яка корекція дози не потрібна.

Застосування при порушеннях функції печінки

Для лікування хворих із недостатньою функцією печінки легкого та середнього ступеня слід застосовувати менші дози. У хворих із недостатньою функцією печінки тяжкого ступеня досвід застосування Зелдоксу^® недостатній, тому пацієнтам цієї групи препарат слід призначати з обережністю.

Побічні реакції.

В клінічних дослідженнях з приводу шизофренії найбільш частими побічними реакціями були седація та акатизія. У дослідженнях з приводу біполярної манії найбільш частими побічними реакціями були седація, акатизія, екстра пірамідні порушення та запаморочення.

Наведені нижче побічні реакції ґрунтуються на комбінованих короткотривалих            (4-6 тижнів) дослідженнях з приводу шизофренії з фіксованою дозою, та короткотривалих (3 тижні) дослідженнях з приводу біполярної манії зі змінною дозою, що мали вірогідний або можливий причинний зв’язок з лікуванням зипразидоном та виникали з частотою, вищою ніж у групі плацебо.

Побічні реакції наведені у відповідності із класом та частотою (дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто ( >1/1000, <1/100) та рідко (<1/1000).

Наведені нижче побічні реакції також можуть бути асоційованими із супутніми захворюваннями та/або з прийомом інших препаратів.

Інфекції та інвазії.

Рідко: риніт.  

Розлади трофіки та метаболізму.

Нечасто: підвищення апетиту

Рідко: гіпокальціємія.

Психічні розлади.

Часті: занепокоєння.

Нечасті: ажитація, тривожні розлади, стиснення у горлі, нічні жахи.

Рідко: панічні атаки, депресивні симптоми, брадифренія, плоский аффект, аноргазмія.

Розлади нервової системи.

Часті: дистонія, акатизія, екстра пірамідні порушення, паркінсонізм (включаючи симптом зубчастого колеса, брадикінезію, гіпокінезію), тремор, запаморочення, седація, сомноленція, головний біль.

Нечасті: генералізовані тоніко-клонічні судоми, пізня дискінезія, дискінезія, марення, атаксія, дизартрія, спазм погляду, порушення уваги, гіперсомнія, гіпоестезія, парастезія, летаргія.

Рідко: кривошия, парези, акінезія, гіпертонія, синдром занепокоєних ніг.

Розлади крові та лімфатичної системи.

Рідко: лімфопенія.

З боку серця.

Нечасто: серцебиття, тахікардія.

З боку очей.

Часті: порушення зору.

Нечасті: фотофобія.

Рідко: амбліопія, візуальні порушення, свербіж очей, сухість очей.

З боку органа слуху та лабіринту.

Нечасті: вертиго, дзвін у вухах.

Рідко: біль у вухах.

З боку судин.

Нечасті: гіпертензивні кризи, артеріальна гіпертензія, ортостатична артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпотензія.

Рідко: систолічна гіпертензія, діастолічна гіпертензія, лабільність артеріального тиску.

З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння.

Нечасті: диспное, біль у горлі.

Рідко: гикавка.

З боку шлунково – кишкового тракту.

Часті: нудота, блювання, закрепи, диспепсія, сухість у роті, гіперсекреція слини.

Нечасті: діарея, дисфагія, гастрит, гастроінтестинальний дискомфорт, набряк язика, посмикування язика, метеоризм.

Рідко: гастроезофагеальний рефлюкс, послаблення стулу.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасті: кропив’янка, висип, макуло-папулярний висип, акне.

Рідко: псоріаз, алергічний дерматит, алопеція, набряк обличчя, еритема, папулярний висип, подразнення шкіри.

З боку кістково-м′ язової системи та сполучної тканини.

Часті: кістково-м′ язова ригідність.

Нечасті:   кістково-м′ язовий дискомфорт, м’язові спазми, біль у кінцівках, скутість суглобів.

Рідко: тризм.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Рідко: нетримання сечі, дизурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: еректильна дисфункція, посилення ерекції, галакторея, гінекомастія.

Загальні розлади та розлади в місці введення.

Часті: астенія, втома.

Нечасті: дискомфорт у грудях, аномалії ходи, біль, спрага.

Рідко: пірексія, відчуття жару.

Результати досліджень.

Нечасті: підвищення печінкових ферментів.

Рідко: пролонгація скоригованого інтервалу QT на електрокардіограмі, аномальні показники печінкових функціональних проб, підвищення лактатдегідрогенази крові, підвищення вмісту еозинофілів.  

У короткотривалих та довготривалих клінічних дослідженнях зипразидону з приводу шизофренії та біполярної манії, тоніко-клонічні судоми та гіпотензія виникали нечасто,   менш, ніж у 1 % пацієнтів.

Зипразидон викликає легке або середньої тяжкості дозозалежне подовження інтервалу QT. В клінічних дослідженнях з приводу шизофренії, спостерігалося подовження інтервалу QT від 30 до 60 мсек у 12,3 % (976/7941) записах ЕКГ пацієнтів з групи зипразидону та 7,5 % (73/975) записах ЕКГ пацієнтів з групи плацебо. Пролонгація      QT > 60 мсек   спостерігалася у 1,6 % (128/7941) та 1,2 % (12/975) записів від пацієнтів з групи зипразидону та плацебо відповідно. Частота пролонгації інтервалу QT більше 500 мсек була 3 серед 3266 (0,1 %) у групі пацієнтів, що лікувалися зипразидоном та     1 серед 538 (0,2 %) серед пацієнтів, що лікувалися плацебо. Подібні дані отримані у клінічних дослідженнях з приводу біполярної манії.  

В довготривалих клінічних дослідженнях з приводу підтримувальної терапії шизофренії, рівень пролактину у пацієнтів, що лікувалися зипразидоном, іноді був підвищений, проте у більшості пацієнтів повертався до нормальних рівнів без припинення терапії. До того ж потенціальні клінічні прояви у вигляді гінекомастії та збільшення молочних залоз були рідкими.    

У пост маркетингових дослідженнях спостерігалися такі побічні реакції:

розлади імунної системи: алергічні реакції;

психічні розлади: безсоння, манія/гіпоманія;

розлади нервової системи: параліч лицьового нерва, злоякісний нейролептичний синдром, серотонін овий синдром (окремо або у комбінації з серотонінергічними лікарськими препаратами), пізня дискінезія;

серцеві розлади: тахікардія, вентрикулярна тахікардія (Torsades des pointes);

судинні розлади: ортостатична артеріальна гіпотензія, синкопе;

шлунково-кишкові розлади: дисфагія, набряк язика;

розлади шкіри та підшкірних тканин: ангіоедема, висип;

розлади нирок та сечовидільної системи: енурез, нетримання сечі;

розлади статевої системи та молочних залоз: галакторея, пріапізм.

Передозування.

Дані щодо передозування Зелдоксу^® обмежені. Найбільша застосовувана доза становила 12 800 мг. У цьому випадку спостерігалися екстра пірамідні симптоми та інтервал QT 446 мсек (без кардіологічних ускладнень). Загалом у випадках передозування найбільш частими симптомами є екстра пірамідні симптоми, сонливість, тремор та занепокоєння.

Специфічного антидоту Зелдоксу^® не існує. У випадках передозування Зелдоксу^® слід забезпечити доступ свіжого повітря та адекватну вентиляцію і оксигенацію. Рекомендується промивання шлунка (після інтубації у непритомних пацієнтів) і призначення активованого вугілля одночасно з проносними засобами. Можливість розвитку притуплення відчуттів, судом або дистонічних реакцій голови та шиї при передозуванні зумовлює ризик аспірації під час блювання. Потрібен терміновий моніторинг функції серцево-судинної системи, що включає тривалий електрокардіографічний моніторинг з метою виявлення можливих аритмій. Враховуючи широке зв’язування Зелдоксу^® з протеїнами плазми, малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним при передозуванні. Ретельний контроль стану хворого має тривати до ліквідації проявів передозування.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Досліджень у вагітних не проводили. Жінкам репродуктивного віку при застосуванні Зелдоксу^® слід застосовувати відповідний метод контрацепції. Оскільки дані щодо ефектів Зелдоксу^® у людини обмежені, його застосування під час вагітності не рекомендується.

Невідомо, чи виділяється Зелдокс^® із грудним молоком. Слід відмовитися від годування груддю під час застосування Зелдоксу^®.

Діти.

Безпека та ефективність препарату у дітей до 18 років не встановлена.

Особливості застосування.

Інтервал Q-T

Зелдокс^® викликає незначне або помірне подовження інтервалу Q-T.

У пре маркетингових клінічних дослідженнях частота пролонгації QT–інтервалу більше 500 мсек складала 3 на 3266 (0.1 %) у групі пацієнтів, які лікувалися зипразидоном і 1 на 538 (0,2 %) у групі плацебо.

Застосування деяких медикаментів, що здатні подовжувати інтервал Q-T, включно з анти аритмічними засобами класу ІА та ІІІ, зрідка може супроводжуватися випадками тріпотіння-мерехтіння передсердь і небезпечної для життя аритмії.

У пост маркетинговому періоді спостерігалися поодинокі випадки виникнення вентрикулярної тахікардії (Torsades des pointes) у пацієнтів із множинними факторами ризику, що приймали зипразидон. Проте причинний зв'язок між цим ускладненням і прийомом зипразидону не встановлений. Тому Зелдокс^® слід з обережністю призначати пацієнтам, які мають фактори ризику, такі як брадикардія, порушення електролітного балансу, одночасне застосування інших препаратів, що подовжують інтервал Q-T (при цьому збільшується ймовірність виникнення названих аритмій).

У випадках, коли відомості про виникнення аритмій є в анамнезі чи прояви аритмії виникають під час лікування Зелдоксом^®, слід ретельно дослідити стан та функцію серця. Якщо інтервал Q-T перевищує 0,5 секунд, рекомендовано припинити лікування.

Злоякісний нейролептичний синдром

Існують повідомлення про виникнення злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС), фатального ускладнення, пов’язаного з застосуванням антипсихотичних препаратів, включаючи зипразидон.   Якщо у пацієнта з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про розвиток ЗНС, або тримається висока температура, причини якої невідомі, без додаткових ознак ЗНС, слід припинити застосування усіх антипсихотичних препаратів.

Пізня дискінезія

Як і решта антипсихотичних засобів, Зелдокс^® потенційно може бути причиною розвитку пізньої дискінезії та інших пізніх екстра пірамідних синдромів при тривалому застосуванні. При появі ознак і симптомів пізньої дискінезії необхідно зменшити дозу Зелдоксу^® або припинити лікування.

Судоми

Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, при лікуванні зипразидоном хворих із судомами в анамнезі необхідно бути обережними.

Підвищений рівень смертності у пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією

У пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним із деменцією, існує підвищений ризик смертності при лікуванні деякими антипсихотичними препаратами порівняно з плацебо. Результати дослідження застосування зипразидону для лікування пацієнтів літнього віку з деменцію, є недостатніми для того, щоб зробити висновки про наявність або відсутність підвищеного ризику смертності при лікуванні зипразидоном порівняно з плацебо у даній категорії пацієнтів. Зипразидон не одержав схвалення для лікування пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним із деменцією.

Препарат містить лактозу в якості неактивної речовини, тому пацієнти із рідкими спадковими порушеннями толерантності до галактози, недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози та галактози не повинні приймати цей препарат.  

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Зипразидон може спричинювати сонливість, запаморочення і може впливати на здатність керувати автомобілем та роботу з іншими механізмами. Слід попереджати пацієнтів про можливу загрозу при керуванні небезпечним обладнанням, у тому числі автомобілями.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Взаємодія з анти аритмічними засобами ІА та ІІІ класів та іншими засобами, що подовжують інтервал Q-T, описана в розділі «Особливості застосування. Інтервал      Q-T».

Вплив зипразидону на інші засоби

У дослідженні з використанням мікросом печінки людини не виявлено інгібуючої дії зипразидону на CYP1A2, CYP2C9 або CYP2C19. Концентрація зипразидону необхідна для того, щоб спричинити інгібіцію CYP2D6 та CYP3A4 in vitro, щонайменше у 1000 разів вище, ніж вільна концентрація, яка може зустрічатися in vivo.

Декстрометорфан

Препарат не змінює метаболізму декстрометорфану до його основного метаболіту декстрофану, який здійснюється за допомогою CYP2D6.

Оральні контрацептиви

Застосування Зелдоксу^® не спричиняє суттєвих змін у фармакокінетиці естрогенів (етинілест радіолу, субстрату CYP3A4) або компонентів прогестерону.

Літій

Спільне застосування зипразидону з літієм не впливає на фармакокінетику останнього.

Нейротропні засоби/алкоголь

Враховуючи те, що основним місцем дії Зелдоксу^® є центральна нервова система, треба бути обережним при його використанні разом з іншими нейротропними засобами, що діють на допамінергічну та серотонінергічну системи, та з алкоголем.

Зв’язування з протеїнами

Зипразидон зв’язується з протеїнами плазми. При вивченні in vitro було встановлено, що зв’язування зипразидону з протеїнами плазми не змінювалося під впливом варфарину чи пропранололу (медикаменти, що мають виражену здатність зв’язуватися з протеїнами плазми), так само як і зипразидон не впливав на зв’язування з протеїнами цих двох препаратів. Отже, можливість медикаментозної взаємодії з зипразидоном шляхом заміщення є малоймовірною.

Вплив інших засобів на зипразидон

Кетоконазол

Інгібітор CYP3A4 кетоконазол (400 мг на добу) підвищує концентрації Зелдоксу^® (AUC і С_max) на 35 %.

Карбамазепін

Застосування карбамазепіну (індуктор CYP3A4) по 200 мг 2 рази на день спричинює зменшення концентрацій зипразидону на 36 %.

Циметидин

Циметидин, неспецифічний інгібітор CYP, суттєво не змінював фармакокінетику зипразидону.

Антациди

Застосування антацидів, що містять алюміній та магній, не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику Зелдоксу^®.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Зелдокс^® має велику спорідненість з дофаміновими рецепторами типу 2 (D₂) та суттєво більшу спорідненість із серотонін овими рецепторами типу 2_А(5НТ_2А). Зелдокс^® також взаємодіє із серотонін овими 5НТ_2С–, 5НТ_1D– та 5НТ_1A–рецепторами, причому його спорідненість з цими рецепторами така ж сама або перевищує спорідненість із дофаміновими D₂-рецепторами. Зелдокс^® має помірну спорідненість із нейрональними системами транспорту серотоніну або норадреналіну, також має помірну спорідненість з гістаміновими Н₁-рецепторами та альфа₁-адренорецепторами. Антагонізм між цими рецепторами може виявлятися сонливістю та ортостатичною гіпотензією. Зелдокс^® виявляв незначну спорідненість із мускариновими М₁-холінорецепторами. Антагонізм між цими рецепторами може виявлятися порушеннями пам’яті.

Зелдокс^® виявляє властивості антагоніста відносно серотонін ових 2_А(5НТ_2А)- та дофамінових 2(D₂)-рецепторів. Це передбачає, що антипсихотична активність препарату частково опосередкована поєднанням цих антагоністичних впливів.   Зелдокс^® також є потужним антагоністом 5НТ_2С- та 5НТ_1D-рецепторів і потужним агоністом 5НТ_1А-рецепторів та інгібітором зворотного нейронального захоплення норадреналіну та серотоніну.

Через 12 годин після одноразового введення дози 40 мг спостерігається блокада більш ніж 80 % серотонін ових рецепторів типу 2_А та більш ніж 50 % дофамінових рецепторів типу D₂, за даними позитронно-емісійної томографії (ПЕТ).

У межах подвійного сліпого порівняльного дослідження вимірювали метаболічні параметри, у тому числі масу тіла, рівні загального холестерину натщесерце, три гліцеридів, інсуліну та індекс інсулін резистентності (ІR). У пацієнтів, які одержували лікування зипразидоном, не спостерігалося ніяких суттєвих змін метаболічних показників порівняно з початком дослідження.

Фармакокінетика.

При багаторазовому пероральному застосуванні Зелдоксу^® разом із їжею пік сироваткової концентрації, як правило, спостерігається між 6 та 8 годиною після його прийому. Зелдокс^® демонструє лінійну кінетику в межах терапевтичних доз від 40 до 80 мг у суб’єктів, які приймали їжу. Після прийому їжі абсолютна біодоступність дози 20 мг становить 60 %. Абсорбція Зелдоксу^® знижується на 50 % при його прийомі натщесерце.

Прийом Зелдоксу^® двічі на день забезпечує досягнення стійкого рівня, починаючи вже з третього дня.

Величина середнього часу напів виведення Зелдоксу^® становить 6,6 години. Зипразидон зв’язується з протеїнами плазми (> 99 %), і цей ефект не залежить від концентрації.

Зелдокс^® майже повністю метаболізується після прийому внутрішньо, лише незначна кількість виводиться із сечею (< 1 %) або фекаліями (< 4 %) у незміненому стані. Зелдокс^® первинно метаболізується трьома шляхами з утворенням чотирьох основних циркулюючих метаболітів: бензизотіазолу піперазину (БІТП) сульфоксиду, БІТП сульфону, зипразидону сульфоксиду та S-метилдигідрозипразидону. Приблизно 20 % дози виводиться із сечею та приблизно 66 % - з фекаліями. Незмінений Зелдокс^® становить приблизно 44 % загального вмісту зипразидонозалежних сполук у сироватці.

Дослідження іn vitro демонструють, що CYP3A4 являє собою основний цитохром P450, що каталізує оксидативний метаболізм зипразидону. S-метилдигідрозипразидон утворюється в два етапи за допомогою каталізації альдегідоксидазою та тіолметилтрансфер азою.

Зипразидон, S-метилдигідрозипразидон та сульфоксид зипразидону в тестах in vitro демонструють властивості, які можуть свідчити про дію, що подовжує інтервал QT.    S-метилдигідрозипразидон в основному виводиться за допомогою фекалій та метаболізму, прискореного СYP3A4. Сульфоксид виводиться за допомогою ниркової екстракції та вторинного метаболізму, каталізованого CYP3A4.

У ході дослідження фази І інгібітор CYP3A4 кетоконазол (400 мг/день) збільшував концентрації зипразидону в сироватці на < 40 %. Концентрація у сироватці S-метил-дигідрозипразидону при очікуваному Т_max зипразидону була підвищена на 55 % протягом застосування кетоконазолу. Додаткового подовження інтервалу QT не спостерігалося.

Фармакокінетичний скринінг не виявив будь-якої суттєвої різниці фармакокінетичних параметрів між особами, які палять і не палять.

Також не виявлено будь-яких вікових або статевих особливостей фармакокінетики Зелдоксу^®.

При пероральному прийомі Зелдоксу^® не помічено різниці у фармакокінетиці препарату у хворих із помірним і тяжким порушенням функції нирок. Дотепер невідомо, чи збільшується сироваткова концентрація метаболітів у таких пацієнтів.

При легких і середніх формах печінкової недостатності (Чайльд-П’ю А або В) внаслідок цирозу сироваткові концентрації після перорального прийому підвищувалися на 30 %, а термін напів виведення був на 2 години довший, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки.

До клінічні дані з безпеки.

До клінічні дані з безпеки зипразидону не виявили ніяких особливих факторів ризику для людей на підставі звичайних досліджень із фармакологічної безпеки, генотоксичності та канцерогенного потенціалу. У репродуктивних дослідженнях, проведених на щурах та кролях, зипразидон не виявив тератогенного впливу. Негативний вплив на фертильність та збільшення кількості мертвонароджених плодів, зменшення маси тіла народжуваних плодів, а також уповільнений функціональний розвиток спостерігалися в дозах, які були токсичними для материнського організму (напр., седативний ефект та зменшення приросту маси тіла). Збільшена перинатальна смертність та уповільнений функціональний розвиток новонароджених спостерігалися при концентраціях препарату в плазмі материнських організмів, що були подібними до максимальних концентрацій у людей, які одержували терапевтичні дози.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок у твердих желатинових капсулах: № 4 блакитного кольору із затискачем та маркуванням чорними чорнилами «Pfizer» на кришці і «ZDX 40» на корпусі для 40 мг; №3 білого кольору із затискачем та маркуванням чорними чорнилами «Pfizer» на кришці і «ZDX 60» на корпусі для 60 мг; №2 блакитного та білого кольорів із затискачем та маркуванням чорними чорнилами «Pfizer» на кришці і «ZDX 80» на корпусі для 80 мг.

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у темному, сухому, недоступному для дітей місці при температурі не вище

25 º С.

Упаковка.

По 10 капсул у блістер них упаковках з ПВХ та алюмінієвої фольги, по 3 блістерні упаковки в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Німеччина.

Місцезнаходження.

Heinrich Mack Str.35, 89257 Illertissen, Germany.

 

ЗЕЛДОКС® (ZELDOX®)
ziprasidone
Представительство: ПФАЙЗЕР ИНТЕРНЭШНЛ Эл Эл Си	7 шт. - блистеры (8) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные. 14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные. 14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные. Капсулы твердые желатиновые, №4, с "замком", голубым корпусом и голубой крышечкой, с надписью "ZDX 40" и надписью "Pfizer" на крышечке; содержимое капсул - легко сыпучий порошок почти белого с розовым оттенком цвета.   1 капс. зипрасидон (в форме гидрохлорида моногидрата) 40 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат. 7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. 7 шт. - блистеры (8) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные. 14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные. 14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные. Капсулы твердые желатиновые, №3, с "замком", белым корпусом и белой крышечкой, с надписью "ZDX 60" и надписью "Pfizer" на крышечке; содержимое капсул - легко сыпучий порошок почти белого с розовым оттенком цвета.   1 капс. зипрасидон (в форме гидрохлорида моногидрата) 60 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат. 7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. 7 шт. - блистеры (8) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные. 14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные. 14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные. Капсулы твердые желатиновые, №2, с "замком", белым корпусом и голубой крышечкой, с надписью "ZDX 80" и надписью "Pfizer" на крышечке; содержимое капсул - легко сыпучий порошок почти белого с розовым оттенком цвета.   1 капс. зипрасидон (в форме гидрохлорида моногидрата) 80 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат. 7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. 7 шт. - блистеры (8) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные. 14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные. 14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Нейролептик Регистрационные №№: капс. 20 мг: 14, 20, 30, 50, 56, 60 или 100 шт. - П №015391/01, 14.04.04 капс. 40 мг: 14, 20, 30, 50, 56, 60 или 100 шт. - П №015391/01, 14.04.04 капс. 60 мг: 14, 20, 30, 50, 56, 60 или 100 шт. - П №015391/01, 14.04.04 капс. 80 мг: 14, 20, 30, 50, 56, 60 или 100 шт. - П №015391/01, 14.04.04
Фармакологическое действие Антипсихотический препарат (нейролептик). Исследования связывания с рецепторами Обладает высоким сродством к допаминовым D2-рецепторам и значительно более выраженным сродством к серотониновым 5HT2A-рецепторам. Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5HT2С-, 5HTID-, 5HT1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D2-рецепторам или превышает его. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным переносчикам серотонина и норадреналина, а также к гистаминовым H1-рецепторам и α1-адренорецепторам. Антагонизм к этим рецепторам связывают соответственно с сонливостью и ортостатической гипотензией. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми M1-рецепторами, проявление антагонизма к которым связывают с ухудшением памяти. Исследования функции рецепторов Зипрасидон является антагонистом как серотониновых 5HT2A-рецепторов, так и допаминовых D2-рецепторов. Антипсихотическая активность препарата, по-видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов. Зипрасидон является мощным антагонистом 5HT2С-, 5HTID-, 5HT1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическая активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Блокада 5HT1A- рецепторов обусловливает анксиолитический эффект зипрасидона. Мощный антагонизм к 5НТ2С-рецепторам определяет антипсихотическую активность. Исследования с применением ПЭТ у людей По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) степень блокады серотониновых 5HT2A-рецепторов через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составила 80%, а допаминовых D2-рецепторов - приблизительно 50%. Фармакокинетика Фармакокинетика зипрасидона линейная при приеме препарата в дозах от 40 до 80 мг 2 раза/сут. Всасывание При приеме зипрасидона внутрь во время еды Cmax достигается в течение 6-8 ч. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме после еды составляет 60%, при приеме натощак всасывание зипрасидона снижается на 50%. Распределение При приеме препарата 2 раза/сут равновесное состояние достигается в течение 3 дней. Продолжительность удерживания равновесного состояния зависит от дозы. Vd в равновесном состоянии - 1.5 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 99% и не зависит от концентрации. Метаболизм и выведение При приеме внутрь зипрасидон в значительной степени метаболизируется, в неизмененном виде с мочой и калом выводится небольшая часть дозы (<1% и <4% соответственно). В равновесном состоянии T1/2 составляет 6.6 ч, клиренс зипрасидона при в/в введении - 7.5 мл/мин/кг. Полагают, что существует 3 пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию четырех основных метаболитов - бензизотиазолпиперазин (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и S-метилдигидрозипрасидона. Примерно 20% выводится с мочой и примерно 66% - с калом. Доля неизмененного зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44%. CYP3А4 катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилгидрозипрасидон образуется в результате двух реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиометилтрансферазой. Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидон сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала QT. S-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом с калом, а также подвергается дальнейшему метаболизму с участием CYP3A4, зипрасидон сульфоксид выводится почками и также метаболизируется с участием CYP3А4. Фармакокинетика в особых клинических случаях Назначение кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитора CYP3А4) приводит к увеличению концентрации зипрасидона в сыворотке крови приблизительно на 40%. Концентрация S-метилдигидрозипрасидона в сыворотке увеличивается на 55% во время приема кетоконазола. Дополнительного удлинения интервала QTc не отмечено. Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола, курения при приеме внутрь не отмечено. Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона при приеме внутрь у пациентов с тяжелыми и умеренными нарушениями функции почек не выявлено. Неизвестно, повышаются ли у таких пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) на фоне цирроза концентрации зипрасидона в сыворотке крови были на 30% выше, чем у здоровых пациентов, а терминальный T1/2 примерно на 2 ч больше. Показания - профилактика и лечение шизофрении и других психических расстройств. Препарат эффективен в терапии продуктивных и негативных симптомов, а также аффективных расстройств (у больных, получавших зипрасидон в дозе 60 мг и 80 мг 2 раза/сут отмечено статистически достоверное улучшение по шкале MADRS /р<0.05/ по сравнению с плацебо) при шизофрении. Режим дозирования Препарат принимают внутрь во время еды. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 40 мг 2 раза/сут. В последующем дозу подбирают с учетом клинического состояния. При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней. Максимальная суточная доза составляет 160 мг (по 80 мг 2 раза/сут). Коррекции режима дозирования у лиц пожилого возраста, у курящих пациентов и при нарушении функции почек не требуется. У пациентов с легкими или умеренно выраженными нарушениями функции печени целесообразно снизить дозу препарата. Опыт применения зипрасидона у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому у этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью. Побочное действие Нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических испытаний, встречавшиеся менее чем у 1% пациентов, принимавших зипрасидон. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астения, головная боль, экстрапирамидный синдром, бессонница или сонливость, тремор, нечеткость зрения, психомоторное возбуждение, акатизия, головокружение, дистонические реакции. Крайне редко появлялись судороги (менее чем у 1% больных, получавших зипрасидон). Индекс нарушения движений (Movement Disorder Burden Score), отражающий выраженность экстрапирамидных симптомов при применении зипрасидона, значительно ниже (р<0.05), чем при применении галоперидола или рисперидона. Сопоставимые изменения наблюдались при применении шкалы оценки акатизии (Simpson Angus and Barnes akathisia scales). Кроме того, при лечении галоперидолом и рисперидоном была выше частота акатизии и применения антихолинергических средств, чем при лечении зипрасидоном. При длительном применении зипрасидона, как и других антипсихотических средств, существует риск развития дискинезий и других отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): в клинических исследованиях случаев ЗНС у пациентов, получавших зипрасидон, не зарегистрировано. При применении других антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально очень опасным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, изменение психического статуса и подтверждения функциональной нестабильности (аритмия, изменение АД, тахикардия, профузное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. При появлении симптомов, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно высокой температуры тела, не сопровождаемой возникновением остальных симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон. Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, диспепсия, повышенное слюноотделение, тошнота, рвота. Прочие: на фоне поддерживающей терапии зипрасидоном иногда наблюдалось повышение уровня пролактина (в большинстве случаев нормализовался без прекращения лечения), артериальная гипертензия. Сообщалось о повышении массы тела у 0.4% пациентов (в среднем на 0.5 кг). Нежелательные явления, отмечавшиеся в постмаркетинговых испытаниях зипрасидона: постуральная гипотензия, тахикардия, бессонница, кожная сыпь. Противопоказания - удлинение интервала QT (в т.ч. врожденный синдром удлиненного интервала QT); - недавно перенесенный острый инфаркт миокарда; - декомпенсированная сердечная недостаточность; - аритмии, требующие приема антиаритмических средств IA и III класса; - беременность; - лактация (грудное вскармливание); - повышенная чувствительность к зипрасидону или любому неактивному компоненту препарата. Беременность и лактация Применение Зелдокса при беременности противопоказано, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции в период применения Зелдокса в связи с отсутствием клинических данных о безопасности его применения при беременности. При необходимости применения Зелдокса в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Особые указания Зипрасидон вызывает небольшое удлинение интервала QT, поэтому Зелдокс следует с осторожностью назначать пациентам с брадикардией, электролитными нарушениями, т.к. это может привести к удлинению интервала QT или развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии. Если интервал QT превышает 500 мсек, рекомендуется отменить Зелдокс. При применении Зелдокса у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные состояния, следует соблюдать осторожность. Использование в педиатрии Эффективность и безопасность применения зипрасидона у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность. Пациенты должны быть предупреждены о возможном возникновении сонливости на фоне приема Зелдокса. Передозировка Сведения о передозировке зипрасидона ограничены. Симптомы: в предрегистрационных клинических испытаниях при приеме препарата внутрь в максимальной подтвержденной дозе (3240 мг) у пациента проявилось седативное действие препарата, замедление речи и преходящая артериальная гипертензия (АД 200/95 мм рт. ст.). Клинически значимых изменений сердечного ритма или функциональных изменений не отмечалось. Лечение: при подозрении на передозировку необходимо учитывать возможную роль сопутствующей терапии. Специфического антидота зипрасидона нет. При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию и оксигенацию легких. Возможно промывание желудка (после интубации, если больной находится без сознания) и введение активированного угля в сочетании со слабительными препаратами. Возможные судороги или дистоническая реакция мышц головы и шеи после передозировки могут создать угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. Учитывая, что зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ в случае передозировки малоэффективен. Лекарственное взаимодействие При совместном применении зипрасидона и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT (включая антиаримические препараты IA и III класса), повышается риск развития удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии (эта комбинация противопоказана). При совместном применении зипрасидона с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, возможно взаимное усиление этого действия (такая комбинация требует осторожности). Зипрасидон не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты системы цитохрома P450 1A2, 2C9 или 2C19. Концентрации зипрасидона, вызывающие ингибирование CYP2D6 и CYP3A4 in vitro no крайней мере в 1000 paз превышали концентрацию препарата, которая могла бы ожидаться in vivo. Это указывает на отсутствие вероятности клинически значимого взаимодействия между зипрасидоном и лекарственными средствами, метаболизирующимися этими изоферментами. В соответствии с результатами исследований in vitro и данными клинических испытаний на здоровых добровольцах было показано, что зипрасидон не оказывал опосредованного через CYP2D6 влияния на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрофана. Зипрасидон при совместном применении с пероральными гормональными контрацептивами не вызывал значимых изменений фармакокинетики эстрогена, или этинилэстрадиола (являющегося субстратом CYP3A4), или прогестероносодержащих компонентов. Зипрасидон не влияет на фармакокинетику лития при совместном применении. Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. В исследованиях in vitro варфарин и пропранолол (лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками) не оказывали влияния на связывание зипрасидона белками плазмы и зипрасидон не влиял на связывание этих препаратов с белками плазмы. Таким образом, возможность взаимодействия лекарственных средств с зипрасидоном вследствие вытеснения из связи с белками плазмы представляется маловероятной. Зипрасидон метаболизируется альдегидоксидазой и, в меньшей степени, CYP3А4. Клинически значимые ингибиторы или индукторы альдегидоксидазы неизвестны. Совместное применение с кетоконазолом (400 мг/сут) как с потенциальным ингибитором CYP3A4 приводило к увеличению приблизительно на 35% AUC и Сmax зипрасидона, что вряд ли имеет клиническое значение. Совместное применение с карбамазепином (200 мг 2 раза/сут), как индуктора CYP3A4, приводило, в свою очередь, к уменьшению AUC и Сmax зипрасидона на 36%, что вряд ли имеет клиническое значение. При сочетанном применении циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона. Одновременное применение антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияло на фармакокинетику зипрасидона. В ходе клинических исследований не установлено клинически значимого влияния одновременного применения пропранолола и лоразепама на фармакокинетические показатели и концентрацию зипрасидона в сыворотке крови. Условия и сроки хранения Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 4 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.