ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗЕНАПАКС

(ZENAPAX)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: даклізумаб;

основні фізико-хімічні властивості: прозора або злегка опалесцююча, безбарвна або світло-жовтого кольору рідина, без видимих домішок;

склад: 5 мл препарату містить 25 мг даклізумабу;

допоміжні речовини: полісорбат 80, натрію хлорид, натрію фосфат одноосновний (натріюгідро фосфат), натрію фосфат двоосновний (натрію дигідро фосфат), кислота хлористоводнева, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А 08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Даклізумаб – рекомбіновані гуманізовані антитіла IgG1(анти-Тас), що діють як антагоністи рецепторів до інтерлейкину-2 (ІЛ-2). Даклізумаб з високою специфічністю зв’язується з альфа-субодиницею (Тас) високо афінного рецепторного комплексу ІЛ-2 (який екс пресується на активованихТ-клітинах) і пригнічує зв’язування і біологічну активність ІЛ-2. ПризначенняЗенапаксу пригнічує опосередковану ІЛ-2 активацію лімфоцитів - вкрай важливу ланку патогенезу імунної реакції, що лежить в основі відторгнення трансплантату.

У рекомендованих дозах даклізумаб насичує рецепторну субодиницю Тас натермін близько 90 днів. При цьому не виявляється ніяких антитіл, які б змінювали ефективність, безпеку, сироваткові концентрації даклізумабу абоякі-небудь інші клінічно значущі параметри.

Виражених змін числа циркулюючих лімфоцитів або фенотипів клітин, за винятком цілком очікуваного транзиторного зменшення Тас-позитивних клітин, не виявляється.

Зенапакс достовірно знижує частоту підтвердженого гістологічно гострого відторгнення ниркового алотрансплантату протягом 6 місяців після пересадки. Збільшення частоти відторгнення після відміни препарату (“ребаунд-синдрому”) не відзначалося.

Виживаність хворих, що одержували Зенапакс, через 6 і 12 місяців після трансплантації істотно зростала у порівнянні з такою ж у групі, що одержувалаплацебо.

При лікуванні Зенапаксом антилімфоцитарна терапія з приводу гострого відторгнення трансплантату потрібна була меншому числу хворих, чим при введенніплацебо.

Фармакокінетика. У хворих, які перенесли алогенну пересадку нирки та застосовували Зенапакс у дозі 1 мг/кг через кожні 14 днів (усього 5 інфузій), при останньому (п’ятому по рахунку) введенні препарату відзначалося підвищення середніх максимальних концентрацій у сироватці (± стандартне відхилення) (32 ±22 мкг/мл) у порівнянні з такими ж після першого введення (21 ± 14 мкг/мл). Мінімальні концентрації в сироватці (середнє ± стандартне відхилення) перед п’ятимвведенням препарату склали 7.6 ± 4.0 мкг/мл.

Для повного насичення рецепторів до ІЛ-2 необхідні сироваткові концентрації препарату від 0,5 до 0,9 мкг/мл, а для пригнічення опосередкованоїІЛ-2 біологічної активності – від 5 до 10 мкг/мл. Рекомендований режим дозування препарату (по 1 мг/кг через кожні 14 днів) дозволяє досягти сироваткових концентрацій, що забезпечують насичення альфа-рецепторів до ІЛ-2протягом більше 90 днів після трансплантації, тобто найважливішого відрізкапост трансплантаційного періоду.

Період напів виведення даклізумабу у хворих з нирковим алотрансплантатом коливається від 270 до 919 годин (середній - 480 годин), що еквівалентно періодові напів виведення Ig людини. Це обумовлено гуманізацією білка, тобто комбінацією, що визначає компліментарність регіонів мишачих анти-Тас антитіл з рамковими і константними ділянками IgG1 людини.

На системний кліренс даклізумабу впливає маса тіла, вік, стать, раса і наявність протеінурії. Установ лений вплив маси тіла на системний кліренс препарату свідчить на користь його дозування за принципом “мг на кг маси тіла”. Рекомендований режим дозування забезпечує експозицію препарату у межах 30% від стандартної експозиції в групах хворих із самими різними демографічними характеристиками.

У хворих з нирковим трансплантатом корегувати дозу Зенапаксу залежно від інших виявлених факторів (статі, протеінурії, раси і віку) не потрібно.

Фармакокінетика в особливих випадках.

Діти. У хворих, які одержували Зенапакс у дозі 1 мг/кг через кожні 14днів (усього 5 інфузій), при першому введенні препарату відзначалася середняконцентраця у сироватці (± стандартне відхилення) 16 ± 12 мкг/мл та при п’ятомувведенні – 21 ± 14 мкг/мл. Мінімальні концентрації в сироватці (середнє ±стандартне відхилення) перед п’ятим введенням препарату склали 5,0 ± 2,7мкг/мл. Тас-субодиниці рецепторів до ІЛ-2 насичувались відразу ж після першого введення препарату в дозі 1,0 мг/кг та залишались в стані насичення не менше 3перших місяців після трансплантації. Насичення Тас-субодиниць рецептора до ІЛ-2було таким же, як і у дорослих хворих при тому ж режимі дозування.

Показання для застосування.

Профілактика гострого відторгнення органа у хворих, що перенесли трансплантацію нирки (у складі імуносупресивної терапії разом з циклоспориномта кортикостероїдами).

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза Зенапаксу для дорослих та дітей складає 1 мг/кг маситіла. Розчин Зенапаксу в обсязі, що містить потрібну дозу, доводиться до 50 мл стерильним 0.9% розчином натрію хлориду і вводиться внутрішньо венно протягом 15хвилин. Препарат можна вводити в периферичну або центральну вену.

Перше введення Зенапаксу повинно здійснюватися за 24 години до трансплантації. Друга і кожна наступна доза препарату вводяться з інтервалами 14 днів, загалом - 5 доз. Час введення наступних доз не повинне відхилятися від запланованого більш ніж на один день у той чи інший бік.

Особливі вказівки по дозуванню.

Досвід застосування Зенапаксу у хворих літнього віку (старше 65 років) обмежений через невелику кількість пересадок, що їх було виконано пацієнтам цієї вікової групи.

Корекції дози у хворих з тяжкою нирковою недостатністю не потрібна.

Даних по дозуванню у хворих з тяжким ураженням печінки немає.

Особливі вказівки по використанню препарату.

Зенапакс не призначений для введення в нерозведеному вигляді. Передвнутрішньо венним введенням препарат слід розвести до 50 мл стерильним розчином 0,9% натрію хлориду. Змішуючи розчини, не можна зтрушувати флакон, щоб не булопіноутворення; для розчинення його необхідно обережно перевертати. Необхідно вжити заходів по забезпеченню стерильності приготовленого розведеного розчину, бо препарат не містить антимікробних концервантів чи бактеріостатиків.

Перед введенням парентеральні препарати слід обстежити на наявність механічних домішок чи зміни забарвлення.

Після приготування розчину його потрібно ввести не пізніше, ніж через 4год. Якщо розчин потрібно зберігати довше, це слід робити у холодильнику при температурі 2 – 8 °С, але не більше 24 год.

Добавляти до приготовленого розчину Зенапаксу інші препарати або вводити їх одночасно через одну і ту ж інфузійну систему не можна.

Побічна дія.

Зенапакс не має вираженої токсичності. Профіль токсичності інших імунодепресантів (циклоспорин і кортикостероїди, в тому ж числі у комплексі з азатіоприном або мофетилумікофенолатом) при одночасному прийомі Зенапаксу такий же, як і при одночасному призначенні плацебо. Дані по безпечності застосування Зенапаксу у порівнянні зплацебо та на фоні прийому циклоспорину і кортикостероїдів наведені нижче.

Небажані явища відзначалися у 95% хворих із групи плацебо та у 96% хворих із групи, що одержувала Зенапакс. Небажані явища, що стали причиною вибування з дослідження у 8,5% хворих із групи плацебо і у 8,6% хворих з групи, що отримували Зенапакс.

Тяжкі небажані явища були зареєстровані у 44% хворих у групі плацебо тау 40% хворих у групі Зенапаксу.

Смертельні випадки в перші 6 місяців після трансплантації мали місце у 3,41% хворих, що одержували плацебо, та у 0,6% хворих, що одержували Зенапакс. Смертність через 12 місяців склала 4.4% у групі плацебо та 1.5% у групіЗенапаксу.

Найбільш розповсюдженими небажаними явищами були порушення з боку шлунково-кишкового тракту, що з однаковою частотою відзначалися як у групіЗенапаксу (67%), так і в групі плацебо (68%).

Нижче наведені явища, що спостерігались у ≥ 5% хворих при лікуванні Зенапаксом.

Шлунково-кишковий тракт. Закрепи, нудота, діарея, блювання, абдомінальний біль, диспепсія, метеоризм, біль в епігастральній ділянці.

Центральна та периферична нервова системи. Тремор, головний біль, запаморочення, безсоння.

Сечовивідні шляхи. Олігоурія, дизурія, некроз канальців нирок.

Організм в цілому. Біль в грудній клітці, гарячка, слабкість, набряки.

Серцево-судинна система. Підвищення або зниження артеріального тиску, тахікардія, кровотечі, тромбоз.

Органи дихання. Задишка, набряк легень, кашель.

Шкіра. Погане за живлення ран, акне.

Опорно-руховий апарат. Біль в кістках та м’язах, біль в поперековому відділі хребта.

Система кровотворення та лімфатична система. Лімфоцеле.

Небажані ефекти, що спостерігались у 2 – 5% хворих, що отримували лікування Зенапаксом.

Шлунково-кишковий тракт. Метеоризм, гастрит, геморой.

Порушення обміну речовин та харчування. Затримка рідини, цукровий діабет, зневоднення.

Сечовивідні шляхи. Ураження нирок, гідронефроз, кровотечі із сечових шляхів, ниркова недостатність, затримка сечі.

Організм в цілому. Гарячка, слабкість, анафілактоїдні реакції.

Центральна та периферична нервова системи. Судоми нижніх кінцівок, парестезії, депресія.

Органи дихання. Ателектаз, застійні явища в легенях, фарингіт, риніт, гіпоксія, плевральний випіт.

Шкіра та її придатки. Свербіж, гірсутизм, висип, пітливість, реакції вмісці ін’єкції.

Опорно-руховий апарат. Біль в суглобах.

Органи відчуття. Порушення зору.

Злоякісні новоутворення. Через рік частота злоякісних новоутворень вгрупі плацебо була 2,7%, в групі Зенапаксу – 1,5%. Включення Зенапаксу в схему терапії не збільшувало число після трансплантаційних лімфом, частота яких складала менше 1% як в групі плацебо, так і в групі Зенапакса.

Гіперглікемія. Відхилення в загальному і біохімічному аналізі крові при використанні плацебо і Зенапаксу спостерігались з однаковою частотою, за виключенням рівня глікемії натще серце (вимірювалось у невеликої кількості хворих). Підвищення концентрації глюкози в крові спостерігалось у 16% (10 із 64) хворих на плацебо і у 32% (28 із 88) на Зенапакс. Більшість випадків гіперглікемії виникало або в перший день після трансплантації, коли пацієнти отримували великі дози кортикостероїдів, або у хворих з цукровим діабетом.

Інфекційна захворюваність Загальна частота інфекцій, в тому числі вірусних, грибкових, бактеріємії та септицемії, а також пневмонії, при використанніЗенапаксу було не більше, ніж при плацебо. Цитомегаловірусна інфекція розвилася у 16% пацієнтів, що одержували плацебо, та у 13% хворих, що одержувалиЗенапакс. Проте виключення склали гнійно-запальні захворювання підшкірно-жирової клітковини та ранові інфекції, які спостерігались у 4,1% хворих в групах плацебо і у 8,4% хворих в групах Зенапаксу. Через 1 рік після пересадки від інфекційних захворювань загинуло 7 хворих, що отримували плацебота лише 1 пацієнт, що отримував Зенапакс.

Діти. Самими частими небажаними ефектами були артеріальна гіпертензія, після операційний біль, гарячка, діарея, блювання, свербіж.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до даклізумабу абодо будь-якого компонента препарату.

Передозування.

Найбільша переносима доза у хворихне визначалась; при призначенні Зенапаксу тваринам такої дози досягти невдалося. Після пересадки кісткового мозку препарат призначали у дозі 1,5мг/кгмаси тіла без яких-небудь небажаних явищ. У токсикологічному дослідженні зразовим введенням препарату мишам у дозі 125 мг/кг ніяких ознак токсичності неспостерігалось. У токсикологічному дослідженні з багаторазовим введеннямЗенапаксу у дозі 1,5, 5,0 та 15 мг/кг на добу протягом 28 днів мавпамCynomolgus ніяких явищ токсичності не спостерігалося.

Особливості застосування.

Зенапакс, як білок з імунодепресивними властивостями, повинен вводитися тільки в умовах кваліфікованого медичного закладу. Хворих слід інформувати про потенційні переваги терапії та про ступінь ризику, що зв’язаний з призначеннямімунодепресантів.

Тяжкі реакції гіпер чутливості після призначення Зенапаксу розвиваються рідко, проте при введені препарату слід мати напоготові все необхідне для їх лікування.

У хворих, що одержують імунодепресанти після пересадки органів, є підвищений ризик лімфопроліферативних захворювань і опортуністичних інфекцій. Хоча Зенапакс і є імунодепресантом, збільшення частоти лімфопроліферативних захворювань або опортуністичних інфекцій при його застосуванні не відзначалося.

Необхідно дотримуватись обережності при призначенні імуносупресивнихпрепаратів хворим літнього віку.

Досвід призначення повторного або наступних курсів терапії Зенапаксомпост трансплантаційним хворим відсутній.

Вагітність і годування груддю

Дослідження ре продуктивності на тваринах із застосуванням Зенапаксу не проводилися. Чи може Зенапакс мати пошкоджуючу дію на плід при призначенні його вагітній або вплинути на репродуктивну функцію, невідомо. Оскільки IgG може проходити через плацентарний бар’єр, необхідно спів ставляти індивідуальний ризик, пов’язаний із призначенням Зенапаксу жінці дітородного віку, з потенційними перевагами від використання цього препарату.

Жінки дітородного віку повинні застосовувати засоби контрацепції при лікуванні Зенапаксом і протягом 4 місяців після його останнього введення.

Чи попадає Зенапакс у груднемолоко, невідомо. Оскільки з грудним молоком екскретуюється багато препаратів, а також через можливі побічні реакції, рішення про припинення годування груддюабо припиненні лікування Зенапаксом повинно прийматися з урахуванням важливості препарату для матері.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У клінічних дослідженнях одночасно з Зенапаксом призначали наступні препарати: циклоспорин, мофетилу мікофенолат, ганцикловір, ацикловір, такролімус, азатіоприн, антитимоцитарний імуноглобулін, муромонаб-CD3 (ОКТ 3) і кортикостероїди. Будь яких взаємодій при цьому неспостерігалось.

Зенапакс не вступає уфармакокінетичні взаємодії з мікофенольною кислотою, активним метаболітоммофетилу мікофенолату (Селлсепту).

Умови та термін зберігання.

Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі 2 – 8 °С. Не заморожувати! Приготовлений розведений розчин стабільний протягом 24 год при температурі 2 – 8 °С та 4 год при кімнатній температурі.

Термін придатності – 3 роки

Инструкция отсутствует