Зилт - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Зилт

(Zyllt)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 75 мг клопідогрелю у вигляді клопідогрелю гідросульфату;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль преже латинізований, полі етиленгліколь 6000, олія рицинова гідрогенізована.

Оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172), тальк, пропіленгліколь.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти. АТС В 01A С 04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Клопідогрель призначений з метою профілактики атеротромботичних явищ у дорослих:

• У пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування в терміни від кількох днів до 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування в терміни від  7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій.

• У пацієнтів з гострим коронарним синдромом:

–   без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким встановили стент після через шкірної коронарної ангіопластики,   у комбінації з ацетил саліциловою кислотою (AСК);

–   із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, в комбінації з AСК у пацієнтів, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.

Протипоказання.

–     Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого інгредієнта препарату.

–     Тяжка печінкова недостатність.

–     Гостра кровотеча, наприклад пептична виразка або внутрішньо черепний крововилив.

– Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози.

–     Вагітність і період годування груддю.

–     Дитячий вік до 18 років.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та пацієнти літнього віку

Клопідогрель призначають у дозі 75 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У пацієнтів з гострим коронарним синдромом:

– Без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), лікування клопідогрелем розпочинають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 75 мг один раз на добу (з ацетил саліциловою кислотою в дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз ацетил саліцилової кислоти підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетил саліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Дані клінічних досліджень свідчать на користь застосування схеми протягом до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігається після 3 місяців терапії.

– У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST: клопідогрель призначають у дозі 75 мг один раз на добу, починаючи з навантажувальної дози 300 мг у комбінації з AСК, з тромболітиками або без них. Лікування клопідогрелем пацієнтів віком старше 75 років розпочинають без навантажувальної дози. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів та продовжувати, щонайменше протягом чотирьох тижнів. У цій групі пацієнтів користь від комбінації клопідогрелю з ASA понад чотири тижні не вивчалась.

Порушення функції нирок

Терапевтичний досвід у пацієнтів з порушеннями функції нирок обмежений.

Порушення функції печінки

Терапевтичний досвід у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки через можливість виникнення геморагічного діатезу   обмежений.

Побічні реакції.

Безпеку застосування клопідогрелю оцінювали за участю понад 42000 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, включаючи понад 9000 пацієнтів, які лікувалися протягом 1 року чи більше. Клінічно значущі побічні реакції, що спостерігалися в дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY та COMMIT, зазначені нижче. Застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу добре переносилося порівняно з АСК 325 мг на добу у дослідженні CAPRIE. Загальна переносимість клопідогрелю у цьому дослідженні була подібна до АСК, незалежно від віку, статі й раси. Додатково до досвіду клінічних досліджень, час від часу повідомляли про побічні реакції.

Кровотеча є найчастішою побічною реакцією, про яку повідомляли як у клінічних дослідженнях, так і протягом пост-маркетингового досвіду, більшою мірою протягом першого місяця лікування.

Під час дослідження CAPRIE, у пацієнтів, які отримували клопідогрель або AСК, загальна частота появи будь-якої кровотечі становила 9,3 %. Частота появи тяжких випадків становила 1,4 % для клопідогрелю та 1,6 % для AСК.

У дослідженні CURE відсоток значних кровотеч для клопідогрелю + AСК залежав від дози AСК (<100 мг: 2,6 %; 100‑200 мг: 3,5 %; >200 мг: 4,9 %), як і відсоток значних кровотеч для плацебо + AСК (<100 мг: 2 %; 100‑200 мг: 2,3 %; >200 мг: 4 %). Ризик кровотечі (що становила загрозу для життя, тяжка, незначна, інше) знизився протягом дослідження:       0‑1 місяці (клопідогрель: 9,6 %; плацебо: 6,6 %), 1‑3  місяці (клопідогрель: 4,5 %; плацебо: 2,3 %), 3‑6  місяців (клопідогрель: 3,8 %; плацебо: 1,6 %), 6‑9  місяців (клопідогрель: 3,2 %; плацебо: 1,5 %), 9‑12  місяців (клопідогрель: 1,9 %; плацебо: 1 %). Не було значних кровотеч з клопідогрелем + AСК протягом 7  днів після операції з приводу коронарного шунтування   у пацієнтів, які припинили терапію більш ніж за п’ять днів до операції (4,4 % клопідогрелю + AСК проти 5,3 % плацебо + AСК). У пацієнтів, які залишалися на терапії протягом п’яти днів до операції з приводу коронарного шунтування, відсоток появи явищ становив 9,6 % для клопідогрелю + AСК, та 6,3 % для плацебо + AСК.

Під час дослідження CLARITY було загальне збільшення кровотеч у групі прийому клопідогрелю + AСК (17,4 %) проти групи прийому плацебо + AСК (12,9 %). Частота появи значних кровотеч була близькою серед груп (1,3 % проти 1,1 % відповідно для груп прийому клопідогрель + AСК та плацебо + AСК). Ця величина була стійкою у підгрупах хворих, що відзначалися за висхідними параметрами і типом фібринолітичного або гепаринового лікування.

Під час дослідження COMMIT загальна частота не церебральних тяжких кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та подібною в обох групах (0,6 % проти 0,5 % відповідно в групах прийому клопідогрель + AСК та плацебо + AСК).

Побічні ефекти, що виникли як протягом клінічних досліджень, і про які повідомлялося протягом застосування, наведені нижче в таблиці та класифіковані в наступні групи згідно з їх частотою:

• дуже часто > 1/10,

• часто > 1/100, < 1/10,

• нечасто > 1/1 000, <1/100,

• рідко > 1/10 000, < 1/1 000,

• дуже рідко < 10 000, невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Частота побічних явищ показана у порядку зниження серйозності по системах організму:

Передозування.

Передозування після застосування клопідогрелю може призвести до подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями.

Лікування симптоматичне. Спеціального антидоту до клопідогрелю не існує. При необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі, дію клопідогрелю можна усунути шляхом трансфузії тромбоцитарної маси.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через відсутність даних про вплив клопідогрелю протягом вагітності, застосування клопідогрелю під час вагітності не рекомендується. Дослідження на тваринах не вказують на прямі або опосередковані шкідливі ефекти відносно вагітності, розвитку ембріону/плода, пологів чи постнатального розвитку.

Невідомо, чи виділяється клопідогрель з грудним молоком людини. Дослідження на тваринах показали, що клопідогрель виділяється з грудним молоком. Не рекомендується застосовувати клопідогрель у період годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування клопідогрелю дітям та підліткам не вивчались.

Особливі заходи безпеки.

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести загальний аналіз крові та/або інші відповідні аналізи, не дивлячись на те, чи виникають протягом курсу лікування клінічні симптоми, що вказують на кровотечу. Як і інші антитромбоцитарні лікарські засоби, клопідогрель слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, операції або інших патологічних станів, а також пацієнтам, які приймають AСК, гепарин, інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa або не стероїдні протизапальні препарати, зокрема інгібітори ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за будь-якими проявами кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних процедур на серці та операції. Супутній прийом клопідогрелю з пероральними коагулянтами не рекомендується, оскільки може збільшитись інтенсивність кровотеч.

У випадку планової операції, якщо протитромботичний ефект є тимчасово небажаним, прийом клопідогрелю слід припинити за 7  днів до хірургічного втручання. Пацієнти мають проінформувати лікарів та стоматологів, що вони приймають клопідогрель, перед плануванням будь-яких оперативних втручань та перед прийомом будь-якого нового лікарського препарату. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його обережно застосовують пацієнтам, які мають ураження зі схильністю до кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньо очної).

Пацієнтів слід попередити, що при прийомі клопідогрелю (окремо або в комбінації з ASA), кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, та що їм необхідно повідомити лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Особливості застосування.

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцит опенічної пурпури (TTП) після застосування клопідогрелю, іноді після його короткочасного застосування. Вона супроводжувалася тромбоцит опенією та гемолітичною анемією з мікроангіопатіями, неврологічними проявами, дисфункцією нирок або лихоманкою. TTП є потенційно летальним станом, що потребує негайного лікування, зокрема плазмаферезом.

Через недостатність даних клопідогрель не рекомендується протягом перших 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Клінічний досвід лікування клопідогрелем пацієнтів з порушеннями функції нирок обмежений, тому таким хворим препарат призначають з обережністю.

Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки обмежений, оскільки можливе виникнення геморагічного діатезу. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю.

Пацієнтам з рідкою спадковою непереносимістью галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.

Препарат містить олію рицинову гідрогені зовану, яка може спричинити розлад шлунку або діарею.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пероральні антикоагулянти: супутній прийом клопідогрелю з пероральними коагулянтами не рекомендується, оскільки може збільшитись інтенсивність кровотеч.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa: клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, операції або інших патологічних станів, які застосовують інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa.

Ацетил саліцилова кислота (AСК): Ацетил саліцилова кислота не змінює індуковану аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацію тромбоцитів внаслідок введення клопідогрелю, але клопідогрель посилює дію ацетил саліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте супутній прийом 500 мг AСК двічі на добу протягом одного дня не викликав значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетил саліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, супутній прийом цих препартів потребує обережності. Однак є повідомлення, що клопідогрель та АСК приймалися паралельно протягом періоду до одного року.

Гепарин: у клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових людей, клопідогрель не потребував зміни дози гепарину та не змінював вплив гепарину на коагуляцію. При одночасному застосуванні гепарин не мав ніякого впливу на пригнічення агрегації тромбоцитів, викликаного клопідогрелем. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та гепарином із підвищенням ризику кровотечі, супутній прийом цих препартів потребує обережності.

Тромболітичні засоби: безпеку супутнього застосування клопідогрелю, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітиків та гепарину оцінювали за участю пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота появи клінічно значущої кровотечі була подібною до частоти появи, що спостерігалася при супутньому прийомі тромболітичних засобів та гепарину з AСК.

Не стероїдні протизапальні препарати (НПЗП): у клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, супутній прийом клопідогрелю та напроксену збільшував кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через недостатність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні з усіма НПЗП. Тому, необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ‑2, з клопідогрелем.

Комбінована терапія з іншими лікарськими засобами: був проведений ряд інших клінічних досліджень з   клопідогрелем та іншими супутніми лікарськими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій. Жодної клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при супутньому прийомі клопідогрелю з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не спостерігалось. Крім того, на фармакодинамічну активність клопідогрелю супутній прийом фенобарбіталу, циметидину або естрогенів практично не вплинув.

Фармакокінетика дигоксину чи теофіліну не змінювалася при супутньому прийомі з клопідогрелем. Антациди не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Дані з досліджень мікросом печінки людини свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому P450 2C9. Це може потенційно підвищувати в плазмі рівні таких лікарських засобів як фенітоїн і тол бутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450 2C9. Дані з дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і тол бутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Крім інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими препаратами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають пацієнтам з атеротромботичною хворобою, не проводились. Однак пацієнти, включені до клінічних досліджень з клопідогрелем, отримували різноманітні супутні лікарські препарати, включаючи діуретики, бета блокатори, інгібітори ангіотензин-I-перетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилятатори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), проти епілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa без ознак клінічно значущої побічної дії.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GP IIb/IIIa під дією АДФ, і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів необхідна біо трансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель не зворотно зв’язується з АДФ-рецепторами тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу, і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і термін кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика. Після повторного перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить принаймні 50 %, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться з сечею.

Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (карбоксильне похідне) є неактивним і становить 85 % циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз 75 мг) спостерігається приблизно через годину після прийому.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель із подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється переважно ізоферментами цитохрому Р 450 2В 6 і 3А 4 та меншою мірою – 1А 1, 1А 2 і 2С 19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі не виявляється.

Кінетика основного циркулюючого метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.

Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв’язуються з білками людської плазми in vitro (98 % і 94 % відповідно). Зв’язування не насичується in vitro у широкому діапазоні концентрацій.

Після застосування пероральної дози клопідогрелю з позначкою ¹⁴С близько 50 % препарату виділяється з сечею та приблизно 46% з калом протягом 120 годин після прийому. Період напів виведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового й повторного прийому.

Концентрації основного циркулюючого метаболіту у плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижче у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатині ну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особами з захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатині ну від 30 до 60 мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових осіб. Хоча пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25 %), ніж спостерігалося у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів.

Фармакокінетика і фармакодинаміка клопідогрелю визначалися під час досліджень з однократними та повторними дозами з залученням як здорових осіб, так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh клас А або В). Застосування добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовий дозі, так і у стані рівноваги була у багато разів вищою у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту у плазмі, а також дія клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч були порівнянними в обох цих групах.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, рожевого кольору злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. КРКА, д. д., Ново место, Словенія.

КРКА ФАРМА, д. о. о., ДПЦ Ястребарско, Цветковичи бб, Хорватія.

Місцезнаходження. Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.

Цветковичи бб, 10450 Ястребарско, Хорватія.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 75 мг, № 28

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал предварительно клейстеризированный, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное, гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), железа оксид (Е172), тальк, пропиленгликоль.

Содержит клопидогрел в виде гидросульфата.

№  UA/2903/01/01 от 30.03.2010 до 30.03.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Клопидогрел селективно угнетает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GP IIb/IIIa под действием АДФ и, таким образом, тормозит агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов. Таким образом тромбоциты, взаимодействующие с клопидогрелом, повреждаются до конца их жизненного цикла, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения клопидогрела в повторных суточных дозах 75 мг появляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень торможения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. После прекращения лечения влияние клопидогрела на агрегацию и продолжительность кровотечения исчезает, как правило, через 5 дней.
Фармакокинетика. После повторного перорального приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут препарат быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет ≈50%, исходя из уровня метаболитов клопидогрела, выводящихся с мочой.
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) неактивен и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. C_max данного метаболита в плазме крови (≈3 мг/л после применения в повторной пероральной дозе 75 мг) отмечается приблизительно через 1 ч после приема.
Клопидогрел является предшественником действующего вещества (пролекарством). Его активный метаболит (тиолове производное) образуется путем окисления клопидогрела в оксоклопидогрел с последующим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тормозя их агрегацию. Этот метаболит не определяется в плазме крови.
Кинетика основного циркулирующего метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела.
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.
После применения пероральной дозы клопидогрела с меченным ¹⁴С ≈50% препарата выводится с мочой и приблизительно 46% — с калом на протяжении 120 ч после приема. T_½ основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.
Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогрела в сутки были ниже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–15 мл/мин), чем у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин), а также здоровых лиц. Хотя торможение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), по сравнению со здоровыми лицами, увеличение длительности кровотечения было таким же, как у здоровых лиц, которые принимали клопидогрел по 75 мг/сут. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела определялись во время исследований по однократной и повторным дозам с участием как здоровых лиц, так и больных циррозом (по шкале Чайльд–Пью класс А или В). Применение суточной дозы клопидогрела 75 мг в течение 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. C_max клопидогрела как при приеме однократной дозы, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровни основного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и длительность кровотечений были сравнимыми в обеих этих группах.

ПОКАЗАНИЯ:

клопидогрел назначают с целью профилактики атеросклеротических явлений у взрослых:

• пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения в сроки от нескольких дней до 35 дней после его возникновения), ишемический инсульт (начало лечения в сроки от 7 дней до 6 мес после его возникновения) или у лиц, у которых диагностировано заболевание периферических артерий.

У пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым установили стент после чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (AСК);
• острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с AСК у пациентов, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия.

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослые и пациенты пожилого возраста
Клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
У пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку применение АСК в более высоких дозах повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения схемы на протяжении до 12 мес, максимальный эффект наблюдается после 3 мес терапии;
• пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с AСК, с тромболитиками или без них. Лечение клопидогрелом пациентов в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 нед. В этой группе пациентов польза приема комбинации клопидогрела с AСК более 4 нед не изучалась.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт у пациентов с нарушением функции почек ограничен.
Нарушение функции печени. Терапевтический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени в связи с возможностью появления геморрагического диатеза ограничен.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата; тяжелое нарушение функции печени; активное патологическое кровотечение, например желудочно-кишечное кровотечение при пептической язве, внутричерепное кровоизлияние; наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы/галактозы; период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

безопасность применения клопидогрела оценивали при участии >42 тыс. пациентов, участвующих в клинических исследованиях, включая >9 тыс. пациентов, которым проводилась терапия в течение ≥1 года. Клинически значимые побочные реакции, наблюдаемые в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, указаны ниже. Применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут хорошо переносилось по сравнению с АСК 325 мг/сут в исследовании CAPRIE. Общая переносимость клопидогрела в этом исследовании была подобна АСК, независимо от возраста, пола и расы. Дополнительно к опыту клинических исследований время от времени сообщали о побочных реакциях.
Кровотечение является найболее частой побочной реакцией, о которой сообщали как в клинических исследованиях, так и на протяжении постмаркетингового опыта, наиболее часто на протяжении первого месяца лечения.
Во время исследования CAPRIE у пациентов, получающих клопидогрел или AСК, общая частота появления любого кровотечения составляла 9,3%. Частота появления тяжелых случаев составляла 1,4% для клопидогрела и 1,6% — для AСК.
В исследовании CURE процент значительных кровотечений для клопидогрела + AСК зависел от дозы AСК (<100 мг: 2,6%; 100–200 мг: 3,5%; >200 мг: 4,9%), как и процент значительных кровотечений для плацебо + AСК (<100 мг: 2%; 100–200 мг: 2,3%; >200 мг: 4 %). Риск кровотечения (представляющего угрозу для жизни, тяжелое, незначительное, другое) снизился на протяжении исследования: 0–1 мес (клопидогрел: 9,6%; плацебо: 6,6%), 1–3 мес (клопидогрел: 4,5%; плацебо: 2,3%), 3–6 мес (клопидогрел: 3,8%; плацебо: 1,6%), 6–9 мес (клопидогрел: 3,2%; плацебо: 1,5%), 9–12 мес (клопидогрел: 1,9%; плацебо: 1%). Не было значительных кровотечений при приеме клопидогрела + AСК на протяжении 7 дней после операции по поводу коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за 5 дней до операции (4,4% клопидогрела + AСК против 5,3% плацебо + AСК). У пациентов, которые продолжали получать терапию на протяжении 5 дней до операции по поводу коронарного шунтирования, процент появления кровотечения составлял 9,6% для клопидогрела + AСК, и 6,3% для плацебо + AСК.
Во время исследования CLARITY отмечено общее увеличение кровотечений в группе приема клопидогрела + AСК (17,4 %) против группы приема плацебо + AСК (12,9%). Частота появления значительных кровотечений была близкой среди групп (1,3% против 1,1% соответственно для групп приема клопидогрел + AСК и плацебо + AСК). Эта величина была устойчивой в подгруппах больных, которые отличались по исходным параметрам и типом фибринолитического или гепаринового лечения.
Во время исследования COMMIT общая частота нецеребральных тяжелых кровотечений или церебральных кровоизлияний была низкой и подобной в обеих группах (0,6% против 0,5% соответственно в группах приема клопидогрел + AСК и плацебо + AСК).
Побочные эффекты, которые возникли на протяжении клинических исследований и о которых сообщалось при дальнейшем применении, приведены ниже и классифицированы в следующие группы по их частоте: очень часто ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто >1/1000, <1/100; редко >1/10 000, <1/1000; очень редко <10 000; неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).
Частота побочных явлений показана в порядке снижения серьезности по системам организма:
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны психики: очень редко — галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны ЦНС: нечасто — внутричерепные кровоизлияния (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение.
Со стороны органа зрения: нечасто — кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).
Со стороны органа слуха и равновесия: редко — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гематомы; очень редко — тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечения из респираторного тракта (гемоптиз, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны органов ЖКТ: часто — желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошота, запор, метеоризм; редко — ретроперитонеальные кровоизлияния; очень редко — желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — острая печеночная недостаточность, гепатит, изменение показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — подкожные кровоизлияния; нечасто — кожная сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко — костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыводящей системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Общее состояние и реакции в месте введения: часто — кровотечения в месте инъекции; очень редко — лихорадка.
Лабораторные исследования: нечасто — удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

в связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных действий требуется немедленно провести общий анализ крови и/или другие соответствующие исследования, независимо от того, возникают или нет на протяжении курса лечения клинические симптомы, указывающие на кровотечение. Как и другие антитромбоцитарные лекарственные средства, клопидогрел необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, операции или других патологических состояний, а также пациентам, принимающим AСК, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa или НПВП, в частности ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за любыми проявлениями кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно на протяжении первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и операции. Сопутствующий прием клопидогрела с пероральными коагулянтами не рекомендуется, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения.
В случае плановой операции, если противотромботический эффект является временно нежелательным, прием клопидогрела необходимо прекратить за 7 дней до хирургического вмешательства. Пациенты должны информировать лечащего врача и врача-стоматолога о том, что они принимают клопидогрел перед планированием любых оперативных вмешательств и перед приемом любого нового лекарственного препарата. Клопидогрел повышает продолжительность кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или других патологических состояний, а также у пациентов со склонностью к кровотечениям (желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияние в глаз).
Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с AСК) повышается риск развития кровотечений, и что кровотечение может продолжаться дольше чем обычно, а затем спонтанно прекращаться, и что им необходимо сообщать врачу о каждом случае непривычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.
Очень редко наблюдались случаи TTП после применения клопидогрела, иногда после его кратковременного применения. Данное состояние сопровождалось тромбоцитопенией и гемолитической анемией с микроангиопатией, неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. TTП является потенциально летальным состоянием, при котором необходимо проведение неотложной терапии, в частности плазмафереза.
В связи с недостаточным количеством данных применение клопидогрела не рекомендуется на протяжении первых 7 дней после острого ишемического инсульта.
Клинический опыт терапии клопидогрелом пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким больным препарат назначают с осторожностью.
Опыт применения препарата для лечения у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поскольку вероятно возникновение геморрагического диатеза. Таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы/галактозы нельзя назначать этот препарат.
Препарат содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка или диарею.
Применение в период беременности и кормления грудью. Ввиду отсутствия данных о влиянии клопидогрела в период беременности, применение клопидогрела в этот период не рекомендуется. Исследование на животных не указывают на прямой или опосредованный отрицательный эффект на течение периода беременности, развитие эмбриона/плода, период родов или постнатального развития.
Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что клопидогрел выделяется с грудным молоком. Не рекомендуется применять клопидогрел в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения клопидогрела у детей и подростков не изучалась.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на способность управления транспортом и другими механическими средствами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

пероральные антикоагулянты: сочетанный прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, операции или других патологических состояний, при которых применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Ацетилсалициловая кислота (AСК): АСК не меняет индуцированную АДФ-агрегацию тромбоцитов вследствие введения клопидогрела, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако сопутствующий прием 500 мг AСК 2 раза в сутки на протяжении 1 сут не вызвал значительного повышения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, сочетанный прием этих препартов требует осторожности. Однако есть сообщения, что клопидогрел и АСК принимали параллельно на протяжении периода до 1 года.
Гепарин: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, клопидогрел не изменял влияния гепарина на коагуляцию. При одновременном применении гепарин не оказывал влияния на торможение агрегации тромбоцитов, вызванную клопидогрелом. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, сочетанный прием этих препартов требует осторожности.
Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивали при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобной частоте появления, которая наблюдалась при сочетанном приеме тромболитических средств и гепарина с AСК.
НПВП: в клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, сопутствующий прием клопидогрела и напроксена увеличивал количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако ввиду недостаточного количества исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрела с другими НПВП. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.
Комбинированная терапия с другими лекарственными средствами: проведен ряд других клинических исследований сочетанного применения клопидогрела с другими лекарственными препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Никакого клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при сопутствующем приеме клопидогрела с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не наблюдалось. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогрела сочетанный прием фенобарбитала, циметидина или эстрогенов практически не влиял.
Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не менялась при сочетанном приеме с клопидогрелом. Антациды не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Данные исследований микросом печени человека свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность цитохрома CYP 2C9. Это может вызывать потенциальное повышение в плазме уровня таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, метаболизирующихся с помощью цитохрома CYP 2C9. Данные исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Кроме информации о взаимодействии со специфическими лекарственными препаратами, приведенными выше, исследования относительно взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с атеросклеротическим поражением со склонностью к тромбозу, не проводились. Однако пациенты, включенные в клинические исследования по клопидогрелу, получали различные сопутствующие лекарственные препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты Gp IIb/IIIa без признаков клинически значимого побочного действия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

клопидогрел может привести к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями. Лечение симптоматическое. Специального антидота для клопидогрела не существует. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения, действие клопидогрела можно устранить путем трансфузии тромбоцитарной массы.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.