Зокор - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату:

ЗОКОР^®

(ZOCOR^®)

Склад.

Діюча речовина: simvastatin;    

1 таблетка містить симвастатину 10 мг, 20мг;

допоміжні речовини: бутилгідроксіанізол (Е 320), кислота аскорбінова, кислота лимонна моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль преже латинізований, магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: гідроксипропілм етилцелюлоза, гідроксипропіл целюлоза, титану діоксид (Е 171), тальк, оксид заліза жовтий (Е 172),   оксид заліза червоний (Е 172).      

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Код АТС С 10АА 01.

Клінічні характеристики.

Показання.

ПАЦІЄНТИ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ (ІХС) АБО ВИСОКИМ РИЗИКОМ РОЗВИТКУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

Зокор^® застосовується у пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (за наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з інсультом чи іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюваннями периферичних судин або пацієнтів з   ішемічною хворобою серця. Зокор^® сприяє:

• зменшенню ризику основних судинних подій (сумарної кількості випадків, що включає не фатальний інфаркт міокарда, коронарну смертність, інсульт або необхідність виконання операції реваскуляризації), та зменшенню потреби виконання процедур реваскуляризації периферичних та інших не коронарних судин;

• зменшенню ризику основних коронарних подій (сумарної кількості випадків, що включає не фатальний інфаркт міокарда або коронарну смертність), та зменшенню потреби виконання процедур коронарної реваскуляризації (включаючи, аортокоронарне шунтування і через шкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику);

• зниженню ризику розвитку інсульту;

• зниженню ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності внаслідок ІХС, а також зменшенню госпіталізацій внаслідок стенокардії.

У пацієнтів із цукровим діабетом Зокор^® знижує ризик розвитку периферичних судинних ускладнень (проведення операцій реваскуляризації, ампутації нижніх кінцівок, виникнення трофічних виразок).

У пацієнтів з ІХС та гіперхолестеринемією Зокор^® сповільнює розвиток коронарного атеросклерозу, включаючи зниження частоти розвитку нових ускладнень.

ПАЦІЄНТИ З ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ

• Зокор^® застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, три гліцеридів, аполіпопротеїну B (апо В), а також для підвищення холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію (гіперліпідемія типу IIa за класифікацією Фредриксона), або змішаної гіперхолестеринемією (гіперліпідемія типу IIb за класифікацією Фредриксона), коли застосування однієї тільки дієти та інших не медикаментозних методів лікування недостатньо. Таким чином, Зокор^® знижує співвідношення холестерин ЛПНЩ/холестерин ЛПВЩ, співвідношення загальний холестерин/холестерин ЛПВЩ.

• Зокор^® показаний для лікування хворих на гіпертри гліцеридемію (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредриксона).

• Зокор^® показаний для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредриксона).

• Зокор^® також показаний як доповнення до дієти та іншимх способів   лікування хворих на гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію   для зниження підвищеного загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну B.

ДІТИ З ГЕТЕРОЗИГОТНОЮ СІМЕЙНОЮ ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ

Зокор^® застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, три гліцеридів, аполіпопротеїну B у підлітків (хлопчиків та дівчат, в яких щонайменше 1 рік як почалися менструації)   віком 10 – 17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією.

Протипоказання.

0. Гіпер чутливість до будь-якої складової цього препарату.

1. Захворювання печінки в гострій стадії або незрозуміле і стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.

2. Вагітність і період годування груддю (див. також " Особливості застосування").

Спосіб застосування та дози.

Добові дози Зокору^® – від 5 до 80 мг слід застосовувати один раз на добу, ввечері. Під час підбору дози Зокору^® її зміни слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні, до досягнення максимальної добової дози 80 мг, що приймається раз на добу у вечірні години.

ПАЦІЄНТИ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ (ІХС) АБО ВИСОКИМ РИЗИКОМ РОЗВИТКУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

Стандартна початкова доза Зокор^®у для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї), – хворих на цукровий діабет, пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюваннями периферичних судин, а також для пацієнтів з ішемічною хворобою серця – становить 40 мг на добу одноразово, ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із застосуванням дієти та лікувальної фізкультури.

ПАЦІЄНТИ З ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ (ЯКІ НЕ ВХОДЯТЬ У ПЕРЕЛІЧЕНІ ВИЩЕ КАТЕГОРІЇ РИЗИКУ)

До початку лікування препаратом Зокор^® пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, яка має тривати протягом усього курсу лікування.

Звичайно початкова доза становить 20 мг на добу, яка призначається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше, як на 45%) зниження рівня ЛПНЩ, початкова доза може становити 40 мг один раз на добу, ввечері. Пацієнтам з легкою або помірною гіперхолестеринемією можна призначати Зокор^® у початковій дозі 10 мг. Підбір доз, за необхідності, повинен здійснюватися способом, викладеним вище (див. розділ " Спосіб застосування та дози, Ішемічна хвороба серця").

ПАЦІЄНТИ З ГОМОЗИГОТНОЮ СІМЕЙНОЮ ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ

Виходячи з результатів контрольованого клінічного дослідження, хворим на гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію, Зокор^® рекомендований у дозі 40 мг на добу, що використовується одноразово, ввечері, або 80 мг на добу за 3 прийоми: 20 мг вранці, 20 мг вдень і 40 мг ввечері. Таким пацієнтам Зокор^® призначають як доповнення до іншого лікування, що знижує рівень холестерину (наприклад, ЛПНЩ плазмаферез) або без іншого лікування, якщо воно недоступне.

СУПУТНЯ ТЕРАПІЯ

Зокор^® ефективний у вигляді моно терапії, а також у поєднанні із секвестр антами жовчних кислот.

Для пацієнтів, які застосовують циклоспорин, гемфіброзил або інші фібрати, або ліпідознижуючі дози (≥1 г/добу) ніацину разом із Зокором^®, максимальна рекомендована доза препарату Зокор^® становить 10 мг на добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Зокор^® приймають аміодарон чи верапаміл, добова доза Зокору^® не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи " Особливості застосування", підрозділ Міопатія/Рабдоміоліз і " Взаємодія з іншими лікарськими засобами").

ДОЗУВАННЯ ПРИ НИРКОВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ

Оскільки Зокор^® виводиться нирками у невеликій кількості, немає необхідності зміни дозування для хворих з помірно вираженою нирковою недостатністю.

При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв.), слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозах, що перевищують 10 мг на добу. Якщо таке дозування вважається необхідним, слід призначати їх з обережністю.

ДОЗУВАННЯ У ДІТЕЙ (10 – 17 РОКІВ) З ГЕТЕРОЗИГОТНОЮ СІМЕЙНОЮ ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ

Звичайно початкова рекомендована доза становить 10 мг на добу ввечері. Рекомендовано приймати 10 – 40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально згідно з рекомендованим лікуванням.

Побічні реакції.

Загалом Зокор^® добре переноситься.

Під час контрольованих клінічних випробувань, що передували надходженню препарату у продаж, більше, як у 1 % випадків спостерігали такі побічні прояви, що розглядались дослідниками як такі, що, можливо, ймовірно або напевно були пов’язані із застосуванням препарату: біль у животі, запор, здуття живота. Іншими побічними проявами, що зустрічались у 0,5-0,9% хворих, були астенія та головний біль.

Міопатія спостерігалась рідко.

У ході неконтрольованих клінічних досліджень і після надходження препарату у продаж відмічені такі додаткові побічні прояви: нудота, пронос, шкірні висипання, диспепсія, свербіж, алопеція, запаморочення, судоми, міалгія, панкреатит, парестезії, периферичні нейропатії, порушення пам'яті, безсоння, блювання та анемія. Зрідка зустрічались рабдоміоліз і гепатит/жовтяниця, дуже рідко – печінкова недостатність. Також рідко відмічався виражений синдром гіпер чутливості, який проявлявся деякими з таких рис: ангіоневротичним набряком, вовчакоподібним синдромом, ревматичною поліміалгією, дерматоміозитом, васкулітом, тромбоцит опенією, еозинофілією, зростанням ШОЕ, артритом, артралгіями, кропив'янкою, світлочутливістю, жаром, припливами крові до обличчя, задишкою та нездужанням.

Вплив на стан лабораторних показників.

Зрідка повідомлялося про значне і стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ. Відмічалось зростання рівнів лужної фосфатази і гама-глютаміл-транспептидази. Відхилення показників функції печінки загалом були незначними і короткочасними. Є повідомлення про підвищення рівнів сироваткової креатинкінази скелетно-м’язового походження (див. " Особливості застосування").

Передозування.

Відомі кілька випадків передозування препарату, при цьому у жодного з хворих не відмічено специфічних симптомів і його наслідків. Максимальна прийнята доза становила  3,6 г. У випадку передозування слід застосовувати загальноприйняті заходи.

Застосування у період вагітності і годування груддю.

Зокор^® протипоказаний вагітним жінкам.

Атеросклероз є хронічним процесом, і припинення прийому ліпідознижуючих засобів під час вагітності не повинно значно впливати на результати довго тривалого лікування первинної гіперхолестеринемії. Більше того, холестерин та інші продукти циклу біосинтезу холестерину є необхідними складовими для розвитку плода, в тому числі синтезу стероїдів та клітинних мембран. Оскільки інгібітори редуктази ГМК-КoA, такі як Зокор^®, здатні знижувати синтез холестерину і, можливо, інших продуктів циклу біосинтезу холестерину, призначення Зокору^® може завдати шкоди плодові.

Є кілька повідомлень про вроджені аномалії у новонароджених, чиї матері під час вагітності застосовували інгібітори редуктази ГМК-КoA. Тому Зокор^® не можна призначати вагітним жінкам, а також тим жінкам, що намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Зокор^® слід призупинити на весь термін вагітності або до тих пір, доки не буде підтвердження, що жінка не вагітна (див. розділ  " Протипоказання").

Застосування при лактації

Залишається невідомим, чи виділяється симвастатин або його метаболіти в молоко матері. Оскільки значна кількість ліків зазнає екскреції в материнське молоко, а також через великий ризик побічних проявів, жінкам, які приймають Зокор^®, слід утриматись від годування груддю (див. " Протипоказання").

Діти.

Безпека та ефективність симвастатину у підлітків (хлопчиків та дівчат, в яких щонайменше 1 рік як почалися менструації)   віком 10 – 17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювалася в контрольованому клінічному дослідженні. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, котрі приймали симвастатин, був подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози більше 40 мг не досліджувалися у даної групи пацієнтів. У досліджені не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток підлітків, а також на тривалість менструального циклу в дівчаток (див. " Спосіб застосування та дози", " Побічні ефекти.").

Дівчата мають бути про консультовані щодо методів контрацепції при застосуванні симвастатину.

Симвастатин не досліджувався у пацієнтів молодше 10 років, а також у дівчаток, в яких ще не почалися менструації.

Особливості застосування.

Міопатія/рабдоміоліз

Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-Коа-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або загальній слабкості та супроводжується зростанням активності креатинфосфокінази більше, ніж у 10 разів вище верхньої границі норми. Міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу, що іноді супроводжується гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. Ризик міопатії збільшується за рахунок підвищення інгібуючої активності щодо ГМГ-Коа-редуктази в плазмі крові.

• Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу при терапії симв астатином підвищується при супутньому прийомі таких препаратів:

Потужні інгібітори CYP3A4: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази та нефазодон, особливо у сполученні з високими дозами симвастатину (див. " Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій").

Гемфіброзил та інші фібрати (крім фенофібрату), особливо у поєднанні з високими дозами симвастатина (див. " Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій"). Немає доказів того, що при призначенні симвастатину одночасно з фенофібратом ризик розвитку міопатії перевищує сумарний ризик, створюваний прийомом кожного із цих препаратів.

Циклоспорин або даназол у поєднанні з високими дозами симвастатину (див. В" Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій").

Аміодарон або верапаміл у сполученні з високими дозами симвастатину (" Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій"). У ході клінічних досліджень повідомлялося про розвиток міопатії в 6 % пацієнтів, що одержували симвастатин у дозі 80 мг одночасно з аміодароном.

Дилтіазем. У пацієнтів, котрі одержують дилтіазем одночасно із симв астатином у дозі 80 мг на добу ризик розвитку міопатії збільшується та становить приблизно 1 %. Ризик розвитку міопатії ц пацієнтів, які отримують дилтіазем, одночасно із симв астатином у дозі 40 мг на добу приблизно дорівнює такому при прийомі симвастатину в дозі 40 мг на добу без супутнього прийому дилтіазему (див. " Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій").

Ніацин (≥ 1г/доба).

Фузидинова кислота: пацієнти, котрі отримують фузидинову кислоту одночасно із симв астатином, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії (див. " Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій").

• Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-Коа-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить   від дози препарату.

У клінічних дослідженнях, в яких пацієнти не отримували супутньої терапії, частота виникнення міопатії/рабдоміолізу становила приблизно 0,02 % у пацієнтів, котрі отримували симвастатин у дозі 20 мг у добу, 0,08 % у пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 40 мг у добу й 0,53 % у пацієнтів, котрі отримували симвастатин, у дозі 80 мг на добу.

Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу:

1. Варто уникати одночасного прийому симвастатину з такими препаратами: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ- протеази та нефазодон. Якщо терапію перерахованими препаратами неможливо відмінити, варто зупинити терапію симв астатином на час приймання даних препаратів. Супутній прийом кожного з перерахованих інгібіторів CYP3A4 повинен бути виключений, якщо переваги комбінованої терапії не перевищують можливого ризику.

2. Доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають циклоспорин, даназол або гемфіброзил, інші фибрати (крім фенофібрату), або ліпідознижуючі дози (≥1 г/доба) ніацину (нікотинової кислоти). Варто уникати одночасного призначення симвастатину з даними препаратами, якщо переваги від впливу на рівень ліпідів не перевищують ризик призначення лікарських комбінацій. Додавання фібратів або ніацину до терапії симв астатином, як правило, забезпечує невелике додаткове зниження концентрації ЛПНП, однак може бути також досягнуте додаткове зниження рівня ТГ і підвищення концентрації ЛПВП.

3. Дози симвастатину для пацієнтів, які отримують аміодарон або верапаміл, не повинні перевищувати 20 мг на добу. Застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном або верапамілом не рекомендується, якщо тільки переваги від використання такої комбінації не перевищують потенційного ризику розвитку міопатії.

4. Пацієнти, які приймають фузидинову кислоту разом з симв астатином мають перебувати під ретельним спостереженням. Слід мати на увазі можливість зупинення лікування симв астатином під час приймання фузидинової кислоти.

5. Усі пацієнти, що починають терапію симв астатином, а також пацієнти, котрим необхідно збільшити дозу препарату, повинні бути попереджені про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у випадку виникнення будь-яких болів неясного характеру, хворобливості у м'язах або м'язової слабкості. Терапія симв астатином повинна бути негайно припинена, якщо міопатія діагностована або передбачається. Наявність перерахованих вище симптомів та/або більш, ніж 10-кратне в порівнянні з верхньою границею норми підвищення рівня креатинфосфокінази вказують на наявність міопатії. У більшості випадків після негайного припинення приймання симвастатину симптоми міопатії зникають, а рівень креатинфосфокінази знижується. На початку терапії симв астатином або при підвищенні доз препарату доцільно проводити періодичне визначення рівня креатинфосфокінази, однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

6. Багато пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз під час терапії симв астатином, мали ускладнений анамнез, у тому числі страждали на ниркову недостатність, як правило, внаслідок довго тривалого цукрового діабету. Такі пацієнти вимагають якнайретельнішого спостереження. Терапія симв астатином повинна бути тимчасово припинена у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також у після операційному періоді.

Вплив на печінку

У клінічних дослідженнях у деяких дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів (понад 3 рази вище верхньої границі норми). При відміні препарату активність трансаміназ звичайно поступово вертається до вихідного рівня. Підвищення рівня трансаміназ не супроводжувалося жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою. Дані реакції не пов'язані з гіперчутливістю. Деякі з пацієнтів мали відхилення показників функції печінки до початку терапії симв астатином та/або споживали надлишкову кількість алкоголю.

Перед початком лікування, а потім відповідно до   клінічних показань, всім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, функціональні печінкові проби варто проводити до початку титрації, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз у півроку) протягом   усього першого року лікування. Особливу увагу варто приділяти пацієнтам, у яких підвищений рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки повинен проводитися вчасно на початку лікування та частіше надалі. У тих випадках, коли рівень трансаміназ наростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази верхньої границі норми, препарат варто відмінити.

При лікуванні симв астатином, як і іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (менше як у 3 рази вище верхньої границі норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не вимагали скасування терапії.

Офтальмологічне обстеження

За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування в осіб похилого віку

Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком старше 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, що оцінювалась відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ, виявлялась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які би виявлялись клінічно або лабораторними показниками, не відмічено.

Оскільки препарат містить лактозу, це необхідно враховувати при застосуванні хворим із спадковою непереносимістю лактози.

Вплив на здатність керувати машиною та працювати з технікою.

Немає данних.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Симвастатин метаболізується CYP3A4, однак, не має інгібуючої активності відносно   цього коферменту. Тому не очікується впливу симвастатину на концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, що метаболізуються під впливом CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 збільшують ризик міопатії за рахунок зниження швидкості виведення симвастатину. До таких засобів належать: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, нефазодон (див. розділ " Особливості застосування").

Циклоспорин або даназол. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні циклоспорину або даназолу з високими дозами симвастатину.

Інші гіполіпідемічні засоби, здатні спричиняти розвиток міопатії.

Ризик розвитку міопатії підвищується при поєднаному призначенні інших гіполіпідемічних препаратів, які не є потужними інгібіторами CYP3A4, але здатні спричиняти міопатію в умовах моно терапії. Такими препаратами є:

Гемфіброзил та інші фібрати (крім фенофібрату, при   комбінованому прийомі якого із симв астатином ризик виникнення міопатії не перевищує такий при моно терапії кожним із препаратів окремо), особливо з високими дозами симвастатину, а також ніацин (нікотинова кислота) у дозі ≥ 1 г на добу (див. розділ " Особливості застосування").

Аміодарон та верапаміл: ризик розвитку міопатії зростає при спільному прийомі аміодарону або верапамілу з високими дозами симвастатину (див. розділ " Особливості застосування").

Дилтіазем: ризик розвитку міопатії незначно зростає в пацієнтів, що одержують дилтіазем одночасно із симв астатином у дозі 80 мг (див. розділ " Особливості застосування").

Фузидинова кислота: пацієнти, які одержують фузидинову кислоту одночасно із симв астатином, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії (див. розділ " Особливості застосування").

Інші лікарські взаємодії.

Похідні кумарину.

Симвастатин у дозі 20-40 мг на добу незначно потенціює ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбі новий час (Міжнародне Нормалізоване Відношення - МНО) зростає в здорових добровольців від 1,7 до 1,8 і у пацієнтів з гіперхолестеринемією від 2,6 до 3,4. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, протромбі новий час або МНО повинні визначатися до початку терапії симв астатином, а також досить часто на початку лікування. Як тільки досягається стабільний рівень показника протромбі нового часу або МНО, його подальший контроль варто проводити з інтервалами, що рекомендуються для пацієнтів, котрі одержують терапію антикоагулянтами. При зміні дозування або припиненні прийомання симвастатину також варто проводити контроль протромбі нового часу або МНО за вищевикладеною схемою. Терапія симв астатином не спричиняє змін протромбі нового часу та ризику кровотеч у пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.

Інші види взаємодії.

Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити концентрацію в плазмі крові препаратів, що метаболізуються CYP3A4. Збільшення активності інгібіторів ГМГ -Коа- редуктази після вживання 250 мл соку в

день є максимальним, становить приблизно 13 % і не має клінічного значення. Однак споживання великої кількості соку (більше 1 літра на день) при прийомі симвастатину значно підвищують рівень інгібуючої активності у відношенні ГМГ- Коа-редуктази в плазмі крові. Через це необхідно уникати споживання великої кількості соку грейпфрута (див. розділ " Особливості застосування").

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізу ється з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що є основним метаболітом і має високу інгібуючу активність щодо ГМГ- Коа ( метилглютарил-коензим А) редуктази, ферменту, що каталізує початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину. Клінічні дослідження показали ефективність Зокору^® відносно   зниження рівнів загального холестерину в плазмі крові, ліпопротеїнів низкої щільності (ЛПНЩ), три гліцеридів (ТГ) і ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), а також підвищення рівня ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) у пацієнтів з гетерозиготною сімейною та несімейною гіперхолестеринемією, а також змішаною гіперліпідемією у тих випадках, коли підвищений рівень холестерину є чинником ризику та призначення однієї тільки дієти недостатньо. Помітний терапевтичний ефект відзначається протягом 2-х тижнів приймання препарату, максимальний - через 4-6 тижнів після початку лікування. Ефект зберігається при продовженні терапії. При припиненні приймання симвастатину загальний вміст холестерину вертається до вихідного рівня, що був до початку лікування.

Активний метаболіт симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ-Кoа-редуктази, ферменту, що каталізує реакцію утворення мевалонату із ГМГ-Кoа. Оскільки конверсія ГМГ-Кoа в мевалонат являє собою ранній етап біосинтезу холестерину, вважається, що застосування Зокору^® не повинне спричиняти нагромадження в організмі потенційно токсичних стеролов. Крім того, ГМГ-Кoа легко метаболізується до ацетил-Коа, що бере участь у багатьох процесах біосинтезу в організмі.

У Скандинавському Дослідженні Впливу Симвастатину на Виживаність (4S), вплив терапії Зокором^® на загальну смертність (медіана часу участі пацієнтів 5,4 роки) оцінювався на 4444 пацієнтах з ішемічною хворобою серця (ІХС) і вихідним рівнем загального холестерину 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). У даному багато центровому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебоконтрольованому дослідженні Зокор^® зменшував ризик загальної смертності на 30%, смертності від ІХС на 42 %, частоту не фатальних підтверджених інфарктів міокарда на 37%. Зокор^® також знижував ризик необхідності проведення операцій по відновленню коронарного кровотоку (аорто-коронарне шунтування або через шкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика) на 37%. У пацієнтів із цукровим діабетом ризик виникнення основних коронарних ускладнень знижувався на 55%. Більше того, Зокор^® значно (на 28%) знижував ризик виникнення смертельних і несмертельних порушень мозкового кровообігу (інсультів і минущих порушень мозкового кровообігу).

В 5- річному багато центровому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо- контрольованому Дослідженні Захисту Серця (Heart Protectіon Study - HPS) ефективність терапії Зокором^® була продемонстрована у 20536 пацієнтів з гіперліпідемією або без, що перебувають у групі високого ризику розвитку ІХС у зв'язку з наявністю цукрового діабету, інсульту та інших судинних захворювань. Перед початком терапії у 33 % пацієнтів рівень ЛПНЩ був нижче 116 мг/дл, 25 % мали рівень ЛПНЩ від 116 мг/дл до 135 мг/дл і в 42 % рівень ЛПНЩ був вище 135 мг/дл.

У даному дослідженні Зокор^® у дозі 40 мг на добу в порівнянні із плацебо знижував загальну смертність на 13 %, ризик смерті, пов'язаної з ІХС, на 18%, ризик виникнення основних коронарних ускладнень (не фатальний інфаркт міокарда або смерть, пов'язану з ІХС) на 27 %, ризик виникнення необхідності оперативних втручань по відновленню коронарного кровотоку (аорто-коронарне шунтування й через шкірну транслюмінальну ангіопластику) на 30 %, ризик виникнення необхідності відновлення периферичного кровотоку та інших видів не коронарної реваскуляризації на 16%, ризик розвитку інсульту на 25 %. Частота госпіталізацій з приводу серцевої недостатності знижувалася на 17 %. Ризик розвитку основних коронарних і судинних ускладнень знижувався на 25% у пацієнтів з ІХС або без неї, включаючи хворих із цукровим діабетом, захворюваннями периферичних судин і цереброваскулярною патологією. У хворих із цукровим діабетом Зокор^® на 21% знижував ризик розвитку судинних ускладнень, включаючи операції по відновленню периферичного кровотоку, ампутації нижніх кінцівок та виникнення трофічних виразок. В іншому багато центровому, плацебоконтрольованому дослідженні за участю 404 пацієнтів Зокор^®, за даними коронарної ангіографії, сповільнював прогресу вання коронарного атеросклерозу та появу як нових ділянок атеросклерозу, так і нових тотальних оклюзій, тоді як у пацієнтів, які отримували стандартну терапію, спостерігалося неухильне прогресу вання атеросклерозу коронарних артерій.

Аналіз підгруп із двох досліджень, у які було включено 147 пацієнтів з гіперхолестеринемією (гіперліпідемія ІV типу за класифікацією Фредриксона) показав, що в групі Зокору®, що приймався в дозі 20-80 мг на добу, рівень три гліцеридів знижувався на 21-39% (у групі плацебо - на 11-13%), холестерину ЛПНЩ на 23-35%

(у групі плацебо - на 1-3 %), усіх типів ліпопротеїнів, крім ЛПВЩ, на 26 – 43 % (у групі плацебо - на 1-3 %), а рівень холестерину ЛПВЩ підвищувався на 9-14 % (у групі плацебо - на 3 %).

У 7 пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія ІІІ типу за класифікацією Фредриксона), Зокор^® у дозі 80 мг/день зменшував рівень холестерину ЛПНЩ, включаючи холестерин ЛППЩ на 51% (у групі плацебо - на 8 %), а рівень холестерину ЛПДНЩ і ЛППЩ на 60 % (у групі плацебо - на 4 %).

Фармакокінетика

Метаболізм. Головними активними метаболітами симвастатину в плазмі крові є бетагідроксіацид і його 6-гідрокси, 6-гидроксиметил і 6-ексометилен похідні. Максимальна концентрація метаболітів симвастатину в плазмі крові досягається через 1,3 - 2,4 год після однократного прийому. Є дані про досягнення максимальної концентрації симвастатину та його метаболітів у період до 4 годин і її повільне зниження через 12 годин приблизно на 10 %. При прийомі симвастатина в рекомендованих терапевтичних дозах (5-80 мг на добу) зберігається лінійний характер профілю AUG (площі під кривою до концентрації - час) активних метаболітів у загальному кровотоці. Лінійна залежність зберігається при підвищенні дози до 120 мг. Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізу ється, перетворюючись на Я- гідроксикислоту, L-654,969, потужний інгібітор ГМГ-Коа редуктази. У плазмі крові представлений метаболіт L-654,969 і ще 4 активних метаболіти. Інгібування ГМГ- Коа редуктази лежить в основі всіх фармакокінетичних досліджень метаболітів Я- гідроксикислоти (активних інгібіторів). І ті, і інші визначаються в плазмі крові при призначенні симвастатину.

Усмоктуванню піддається приблизно 85 % прийнятої внутрішньо дози симвастатину.

Розподіл. Після прийому внутрішньо в печінці визначаються вищі концентрації симвастатину, ніж в інших тканинах. Зміст активної форми симвастатину L-654,969 у системному кровотоці становить менше 5 % від прийнятої усередину дози, 95 % від цієї кількості перебуває у пов'язаному з білками стані. Результатом активного метаболізму симвастатину в печінці (більше 60 % у чоловіків) є його низький вміст у загальному кровотоці. Можливість проникнення симвастатину через гематоенцефалічний бар'єр і гематоплацентарний бар'єр не вивчений.

Виведення. При першому проходженні через печінковий кровоток симвастатин метаболізується з наступним виведенням препарату і його метаболітів з жовчю. У дослідженні 100 мг препарату призначалося в капсулах (5 х 20 мг), мічений симвастатин С 14 накопичувався в крові, сечі й фекаліях. Приблизно 60 % міченого препарату було выявленов калових масах і всього майже 13 % - у сечі. Коефіцієнт варіації AUС у загальному кровотоці не залежить від дози симвастатину. У даному дослідженні пацієнти приймали усередину таблетки симвастатину в дозах 5, 10, 20, 60, 90 і 120 мг. Прийом їжі (у рамках стандартної гіпохолестеринової дієти) відразу після прийому симвастатину не порушує фармакокінетичного профілю препарату. Фармакокінетичні показники при прийомі разової дози та тривалому лікуванні симв астатином показують, що симвастатин не накопи чується в тканинах при тривалому лікуванні. Максимальна концентрація інгібіторів у плазмі крові досягається протягом  1,3-2,4 год після прийому препарату. У дослідженні пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв) після прийому однієї дози препарату концентрації інгібіторів ГМГ-Коа редуктазы в плазмі крові були приблизно в 2 рази вище, ніж у здорових добровольців.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

10 мг – світло-рожеві (персикового кольору) овальні таблетки, вкриті оболонкою. З одного боку   тиснений напис MSD 735;

20 мг – світло-коричневого кольору овальні таблетки, вкриті оболонкою. З одного боку   тиснений напис MSD 740.

Термін придатності.

2 роки.

Не можна використовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі нижче 30С.

Упаковка.

Блістер, що містить 14 таблеток. Картонна коробка, що містить 1 або 2 блістери.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Мерк Шарп и Доум Б. В./ Merk Sharp & Dohme B.V.

Місцезнаходження.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди /

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands

Инструкция по применению Зокор (Zocor)

Торговое название:Зокор

Действующее вещество:СИМВАСТАТИН

Английское название:Zocor

Украинское название:Зокор

ATC классификация:C10AA01

Торговое название:Зокор форте

Действующее вещество:СИМВАСТАТИН

Английское название:Zocor forte

Украинское название:Зокор форте

ATC классификация:C10AA01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизируется с образованием β-гидроксикислотного производного — основного метаболита, обладающего высокой ингибирующей активностью относительно ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза), фермента, катализирующего начальные и промежуточные стадии биосинтеза ХС. Результаты клинических исследований показывают эффективность Зокора и Зокора Форте относительно снижения содержания общего ХС в плазме крови, а также уровня ЛПНП, ЛПОНП и ТГ, а также повышения уровня ЛПВП у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, а также смешанной гиперлипидемией в случаях, когда повышенный уровень ХС является фактором риска и назначения одной только диеты недостаточно. Видимый терапевтический эффект отмечали через 2 нед лечения, достигая максимума к 4–6-й неделе, он сохранялся при дальнейшем приеме препарата. В случае прекращения приема симвастатина концентрация общего ХС в крови возвращалась к уровню до начала лечения.
Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА редуктазы — фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку процесс образования мевалоната из ГMГ-КoA происходит на раннем этапе биосинтеза ХС, считается, что лечение Зокором или Зокором Форте не должно приводить к накоплению в организме потенциально токсичных стеролов. Более того, ГMГ-КoA в свою очередь достаточно быстро преобразуется в ацетил-КоА — вещество, активно участвующее во многих биосинтетических процессах организма.
В ходе Скандинавского исследования влияния симвастатина на выживаемость (Scandinavian Simvastatin Survival Study — 4S) влияние терапии Зокором или Зокором Форте на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5,4 года) оценивали у 4444 больных с ИБС и исходным уровнем общего ХС в крови 212–309 мг/дл (5,5–8 ммоль/л). В данном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании установлено, что применение Зокора или Зокора Форте снижало риск общей смертности на 30%, смертности, обусловленной ИБС, — на 42%, частоту случаев нефатального диагностированного инфаркта миокарда — на 37%. Зокор и Зокор Форте также снижали риск необходимости проведения операции по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюмбальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск развития основных коронарных осложнений снижался на 55%. Более того, Зокор и Зокор Форте значительно (на 28%) снижали риск развития фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и транзиторных нарушений мозгового кровообращения).
В ходе 5-летнего многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Защиты Сердца (Heart Protection Study — HPS) эффективность терапии Зокором и Зокором Форте продемонстрирована у 20 536 пациентов с наличием гиперлипидемии или без нее, которые находятся в группе высокого риска развития ИБС в связи с наличием сахарного диабета, инсульта или других сосудистых заболеваний. До начала терапии у 33% пациентов уровень ЛПНП был ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП 116–135 мг/дл и у 42% — уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл. В данном исследовании применение Зокора либо Зокора Форте в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо снижало общую смертность на 13%, риск смертности, обусловленной ИБС, — на 18%, риск развития основных коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда или смерть, обусловленная ИБС) — на 27%, риск возникновения необходимости оперативных вмешательств для восстановления коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюмбальная коронарная ангиопластика) — на 30%, риск возникновения необходимости восстановления периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации — на 16%, риск развития инсульта — на 25%. Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности снижалась на 17%. Риск развития основных коронарных и некоронарных сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с наличием ИБС или без нее, включая больных с сахарным диабетом, заболеванием периферических сосудов и цереброваскулярной патологией. У больных сахарным диабетом прием Зокора или Зокора Форте снижал риск развития сосудистых осложнений на 21%, включая операции по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей и развитие трофических язв. В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании при участии 404 пациентов Зокор и Зокор Форте по данным коронарной ангиографии уменьшали прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, в то время как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий.
Анализ подгрупп из двух исследований, в которые были включены 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что у пациентов в группах Зокора и Зокора Форте, которые принимали в дозе 20–80 мг/сут, уровень триглицеридов в плазме крови снижался на 21–39% (в группе плацебо — на 11–13%), уровень ХС ЛПНП — на 23–35% (в группе плацебо — на 1–3%), всех типов липопротеинов, кроме ЛПВП, на 26–43% (в группе плацебо — на 1–3%), а уровень ХС ЛПВП повышался на 9–14% (в группе плацебо — на 3%).
У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона) при применении Зокора или Зокора Форте в дозе 80 мг/сут снижался уровень ХС ЛПНП, включая ХС ЛПНП, на 51% (в группе плацебо — на 8%), а уровень ХС ЛПОНП и ЛПНП — на 60% (в группе плацебо — на 4%).
Фармакокинетика
Метаболизм. Основными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6-гидрокси, 6-гидроксиметил и 6-эксометилен-производные. Максимальная концентрация метаболитов симвастатина в плазме крови достигается в течение 1,3–2,4 ч после однократного приема. Есть данные о достижении максимальной концентрации симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленное снижение через 12 ч приблизительно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5–80 мг/сут) сохраняется линейный характер профиля AUС активных метаболитов в системном кровотоке. Линейная зависимость сохраняется при повышении дозы до 120 мг. Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизируется, превращаясь в бета-гидроксикислоту (L-654,969), мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В плазме крови определяют метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов бета-гидроксикислоты (активных ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.
Всасыванию подвергается около 85% перорально принятой дозы симвастатина.
Распределение. После приема внутрь в печени определяют более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Концентрация активной формы симвастатина (L-654,969) в системном кровотоке составляет≤5% от перорально принятой дозы; 95% этого количества находится в связанном с белками состоянии. В результате активного метаболизма симвастатина в печени (у мужчин — более 60%) определяется его низкий уровень в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатина через ГЭБ и гематоплацентарный барьер не изучены.
Выведение. При первичном прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующей экскрецией препарата и его метаболитов в желчь. В ходе исследования 100 мг препарата назначали в капсулах (5 капсул по 20 мг), меченный С14 симвастатин накапливался в крови, моче и кале. Около 60% меченого препарата выявлено в каловых массах и около 13% — в моче. Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не зависит от дозы симвастатина. В данном исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5; 10; 20; 60; 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) непосредственно после приема симвастатина не нарушал фармакокинетический профиль препарата. Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и продолжительном лечении симвастатином демонстрируют, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении. Максимальная концентрация ингибиторов в плазме крови достигается в течение 1,3–2,4 ч после приема препарата. В исследовании пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) после приема одной дозы препарата концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Показания

Пациенты с ИБС или высоким риском развития ИБС
Зокор и Зокор Форте применяют у пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например у больных сахарным диабетом, пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или ИБС.
Зокор и Зокор Форте способствует:
снижению риска основных сосудистых событий (суммарного количества случаев, которые включают нефатальный инфаркт миокарда, коронарную смертность, инсульт или необходимость выполнения операции реваскуляризации) и уменьшению необходимости выполнения процедур реваскуляризации периферических и других некоронарных сосудов;
снижению риска основных коронарных событий (суммарного количества случаев, включающих нефатальный инфаркт миокарда или коронарную смертность) и уменьшению необходимости выполнения процедур коронарной реваскуляризации (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюмбальную коронарную ангиопластику);
снижению риска развития инсульта;
снижению риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС, а также уменьшению частоты госпитализации вследствие стенокардии.
Пациенты с гиперхолестеринемией
Зокор и Зокор Форте используют как дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В, а также для повышения ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия типа IIа по классификации Фредриксона), или смешанную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия типа IIb по классификации Фредриксона), когда применение одной только диеты и других немедикаментозных методов лечения недостаточно. Таким образом, Зокор и Зокор Форте снижают соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП;
для лечения больных с гиперлипидемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);
для лечения больных с первичной дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона);
как дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В.
Дети с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Зокор и Зокор Форте применяют как дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и аполипопротеина В у подростков (мальчиков и девочек) в возрасте 10–17 лет (девушкам назначают только при наличии менструаций не менее 1 года) с гетерозиготной семейной гиперлипидемией.

Применение

Зокор
Суточная доза составляет 5–80 мг, принимают 1 раз в сутки вечером.
Зокор Форте
Суточная доза составляет 10–80 мг, принимают 1 раз в сутки вечером.
При подборе дозы Зокора или Зокора Форте титрование следует производить с временным интервалом не менее 4 нед, до достижения максимальной суточной дозы — 80 мг, которую принимают 1 раз в сутки вечером.
Пациенты с ИБС или высоким риском развития ИБС
Стандартная начальная доза Зокора и Зокора Форте для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) у больных сахарным диабетом, пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, пациентов с заболеванием периферических сосудов, а также пациентов с ИБС составляет 40 мг в сутки 1 раз вечером. Медикаментозную терапию можно начать с применения диеты и лечебной физкультуры.
Пациенты с гиперхолестеринемией (не входящие в категории риска)
До начала медикаментозного лечения Зокором или Зокором Форте пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна длиться в течение всего курса лечения.
Начальная доза обычно составляет 20 мг/сут 1 раз вечером. У пациентов, которым необходимо значительное снижение уровня ЛПНП (более чем на 45%), начальная доза может составлять 40 мг 1 раз в сутки вечером. Начальная доза Зокора или Зокора Форте у пациентов с легкой или умеренной гиперхолестеринемией — 10 мг/сут. В случае необходимости коррекцию дозы осуществляют, как описано выше (см. ПРИМЕНЕНИЕ у пациентов с ИБС).
Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией
Учитывая результаты контролируемого клинического исследования, рекомендуемая доза Зокора или Зокора Форте пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 40 мг/сут 1 раз вечером или 80 мг/сут, разделенные на 3 приема: 20 мг — утром, 20 мг — днем и 40 мг — вечером. Таким пациентам Зокор или Зокор Форте назначают как дополнение к другим методам гиполипидемической терапии (плазмаферез ЛПНП) или без них, если проведение этих методов лечения невозможно.
Сопутствующая терапия
Зокор и Зокор Форте эффективны как в качестве монотерапии, так и в комбинации с секвестрантами желчных кислот.
Для пациентов, которые принимают циклоспорин, гемфиброзил или другие фибраты, или липидоснижающие дозы (≥1 г/сутки) ниацина с Зокором и Зокором Форте, максимальная рекомендованная доза препарата составляет 10 мг/сут. Для пациентов, которые одновременно с препаратом Зокор и Зокор Форте принимают амиодарон или верапамил, суточная доза препарата не должна превышать 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дозирование при почечной недостаточности
Поскольку Зокор и Зокор Форте выделяются почками в небольшом количестве, нет необходимости в снижении дозы препарата у больных с умеренной ХПН. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), следует рассмотреть вопрос назначения препарата в дозе, которая превышает 10 мг/сут. Если такая дозировка считается необходимой, следует назначать ее с осторожностью.
Дозирование у пациентов детского возраста (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Начальная рекомендованная доза обычно составляет 10 мг/сут вечером.
Рекомендованные дозы — 10–40 мг/сут; максимальная рекомендованная доза — 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с назначенным лечением.

Противопоказания

гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
заболевания печени в острой стадии или неясное персистирующее повышение уровня трансаминаз в плазме крови;
период беременности и кормления грудью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Побочные эффекты

В целом Зокор и Зокор Форте переносится хорошо. Во время контролируемых клинических исследований, которые проводили до выведения препарата на рынок, более чем в 1% случаев отмечали следующие побочные действия, которые рассматривались исследователями как таковые, что возможно, вероятно или точно были связаны с применением препарата: боль в животе, запор, вздутие живота. Другими побочными действиями, которые отмечали у 0,5–0,9% больных были астения и головная боль. Миопатия наблюдалась редко.
Во время проведения неконтролируемых клинических исследований и постмаркетинговых исследований отмечены такие дополнительные побочные действия: тошнота, диарея, кожная сыпь, диспепсия, зуд, алопеция, головокружение, судороги, миалгия, панкреатит, парестезии, периферическая нейропатия, нарушение памяти, бессонница, рвота и анемия. Изредка отмечали рабдомиолиз и гепатит/желтуху, очень редко — печеночную недостаточность.
Также редко выявляли синдром повышенной чувствительности к препарату, проявляющийся следующими нарушениями: ангионевротический отек, синдром, схожий с волчанкой, ревматоидная полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови к лицу, одышка и общее недомогание.
Влияние препарата на результаты лабораторных исследований. Редко сообщалось о значительном и стойком повышении уровня сывороточных трансаминаз. Отмечено повышение концентрации ЩФ и гамма-глутамилтранспептидазы. Отклонение показателей функции печени в общем были незначительными и кратковременными. Имеются данные о повышении уровня КФК скелетно-мышечного происхождения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Особые указания

Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин и другие ингибиторы ГMГ-КoA-редуктазы иногда вызывают миопатию, которая проявляется миалгией, болезненностью мышц или общей слабостью, ассоциированными со значительным повышением уровня КФК, более чем в 10 раз превышающего верхнюю границы нормы (ULN). Миопатия может проявляться в виде рабдомиолиза, который иногда сопровождается ОПН, обусловленной миоглобинурией. Риск развития миопатии возрастает при высоких уровнях активности ингибиторов ГMГ-КoA-редуктазы в плазме крови.
Риск развития миопатии/рабдомиолиза при терапии симвастатином возрастает при сопутствующем приеме следующих препаратов:
Сильные ингибиторы CYP3А4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон, особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Нет доказательств того, что при одновременном назначении симвастатина и фибрата риск развития миопатии превышает суммарный риск при назначении каждого из этих препаратов в отдельности.
Циклоспорин или даназол в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Амиодарон или верапамил в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). При проведении клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, которые одновременно принимали симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон.
Дилтиазем. У пациентов, которые одновременно принимают дилтиазем и симвастатин в дозе 80 мг/сут, риск развития миопатии возрастает и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, которые принимают дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 40 мг/сут, аналогичен риску при изолированном приеме симвастатина в дозе 40 мг/ сут (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Ниацин (в дозе ≥1 г/сут).
Фузидиновая кислота: у пациентов, принимающих фузидиновую кислоту одновременно с симвастатином, повышенный риск развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Так же, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В клинических исследованиях у пациентов, не принимавших сопутствующей терапии, частота развития миопатии/рабдомиолиза составляла: у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, — около 0,02%; в дозе 40 мг/сут, — 0,08%; в дозе 80 мг/сут, — 0,53%.
Снижение риска развития миопатии/рабдомиолиза:
1. Следует избегать одновременного приема симвастатина с такими препаратами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными препаратами отменить невозможно, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. Одновременное применение каждого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 следует избегать, за исключением тех случаев, когда польза комбинированной терапии превышает вероятный риск.
2. Доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, одновременно принимающих циклоспорин, даназол или гемфиброзил, другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (≥1 г/сут). Следует избегать комбинированного назначения симвастатина с данными препаратами, если преимущества влияния на уровень липидов не превышают риск назначения лекарственной комбинации. Добавление фибратов или ниацина к терапии симвастатином, как правило, обеспечивает дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительным снижением уровня ТГ и повышением концентрации ЛПВП.
3. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил, не должна превышать 20 мг/сут. Применение симвастатина в дозе более 20 мг/сут с амиодароном или верапамилом не рекомендуется, если только преимущество от применения такой комбинации не превышает потенциальный риск развития миопатии.
4. Пациенты, которые принимают фузидиновую кислоту одновременно с симвастатином, должны находиться под постоянным контролем. Необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения симвастатином во время приема фузидиновой кислоты.
5. Пациенты, начинающие терапию симвастатином, а также при необходимости повышения дозы препарата, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения любой боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапию симвастатином необходимо немедленно прекратить при диагностированной миопатии или подозрении на нее. Наличие перечисленных выше симптомов и/или более чем 10-кратное повышение уровня КФК по сравнению с верхней границей нормы рассматриваются как наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии исчезают, а уровень КФК снижается. В начале лечения симвастатином или при повышении доз препарата целесообразно периодически проводить определение уровня КФК в плазме крови, однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предупредить развитие миопатии.
6. У многих пациентов, у которых развился рабдомиолиз во время терапии симвастатином, отмечали отягощенный анамнез, в том числе почечную недостаточность, как правило, развившуюся в результате длительно текущего сахарного диабета. Данные пациенты требуют строгого контроля. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до проведения обширных оперативных вмешательств, а также в послеоперационный период.
Влияние на печень
В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, которые принимали симвастатин, определяли стойкое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы). При отмене препарата активность трансаминаз постепенно возвращалась к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не сопровождалось желтухой или другой клинической симптоматикой. Данные реакции не связаны с гиперчувствительностью. У некоторых пациентов отмечали нарушение функции печени до начала лечения симвастатином и/или при злоупотреблении алкоголем.
До начала лечения, а в последующем основываясь на клинических показателях, всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повышение дозы симвастатина до 80 мг/сут, функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования дозы, через 3 мес после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) на протяжении всего первого года лечения. Следует обращать особое внимание на пациентов с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз, у этих пациентов контроль функции печени должен осуществляться в дальнейшем чаще. В таких случаях, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при повышении его в 3 раза относительно верхней границы нормы, препарат следует отменить. У некоторых пациентов сразу же после начала лечения симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза от границы нормы) повышение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения часто имели проходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не требовали прекращения терапии.
Офтальмологическое обследование
При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических испытаний не подтверждают отрицательного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение у лиц пожилого возраста
Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте старше 65 лет, принимавших его во время контролируемых клинических испытаний, которая оценивалась по снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП, оказалась такой же, как и для популяции в целом. Повышения частоты побочных эффектов, изменений лабораторных показателей не отмечено.
Поскольку препарат содержит лактозу, это необходимо учитывать при приеме больными с наследственной непереносимостью лактозы.
Период беременности и кормления грудью.Зокор и Зокор Форте противопоказаны в период беременности. Атеросклероз является хроническим процессом и прекращение приема гиполипидемических средств на весь период беременности не должно существенно влиять на результат длительной терапии первичной гиперхолестеринемии. Более того, ХС и другие продукты цикла его биосинтеза являются необходимыми составляющими для развития плода, в том числе синтеза стероидов и клеточных мембран. Поскольку ингибиторы редуктазы ГМК-КоА, такие как Зокор и Зокор Форте, могут снижать синтез ХС и, возможно, других продуктов цикла биосинтеза ХС, назначение Зокора и Зокора Форте может оказать отрицательное воздействие на плод.
Имеются некоторые данные о врожденных аномалиях у новорожденных, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы ГMГ-КoA-редуктазы. Поэтому Зокор и Зокор Форте противопоказано назначать в период беременности, при планировании беременности либо подозрении на беременность. Прием Зокора и Зокора Форте следует прекратить на весь период беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено ее отсутствие (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Не известно, проникает ли симвастатин и его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество препаратов подвергается экскреции в материнское молоко, а также в связи с большим риском возникновения побочных действий, женщины, принимающие Зокор и Зокор Форте, должны отказаться от кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети.Безопасность и эффективность симвастатина у подростков в возрасте 10–17 лет (мальчиков и девочек при наличии менструаций не менее 1 года) с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был аналогичен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Прием препарата в дозе 40 мг в данной группе пациентов не исследовали. В исследовании не зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на длительность менструального цикла у девочек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При применении симвастатина необходимо проинформировать девушек о методах контрацепции.
Применение симвастатина не исследовали у пациентов в возрасте младше 10 лет, а также у девочек до наступления менструаций.
Данных о влиянии на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами нет.

Взаимодействия

симвастатин метаболизируется цитохромом CYP3A4, однако не оказывает ингибирующего влияния на этот фермент, поэтому считается, что симвастатин не меняет концентрацию веществ, которые метаболизируются при участии цитохрома.
Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 повышают риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. К таким препаратам относятся итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Циклоспорин или даназол. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина.
Другие гиполипидемические препараты, которые могут обусловить развитие миопатии
Риск миопатии повышается при сочетанном применении с гиполипидемическими средствами, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A4, но способны вызвать миопатию при монотерапии. Такими препаратами являются гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином риск развития миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым из препаратов в отдельности), особенно при приеме с высокими дозами симвастатина, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозе ≥1 г/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Амиодарон и верапамил: риск развития миопатии повышается при сочетанном приеме амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дилтиазем: риск развития миопатии незначительно возрастает у пациентов, которые принимают дилтиазем с симвастатином в дозе 80 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фузидиновая кислота: при одновременном приеме с симвастатином риск миопатии у пациентов возрастает (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие лекарственные взаимодействия
Производные кумарина
Симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки незначительно потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время (международное нормализированное отношение — МНО) возрастает у здоровых добровольцев от 1,7 до 1,8; у пациентов с гиперхолестеринемией — от 2,6 до 3,4. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время или МНО следует определять до начала терапии симвастатином, а также очень часто в начале лечения. Как только достигается стабильный уровень показателей протромбинового времени или МНО, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, которые рекомендуются пациентам, получающим терапию антикоагулянтами. При изменении дозирования или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или МНО по вышеуказанной схеме. Терапия симвастатином не приводит к изменениям протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, которые не принимали антикоагулянты.
Другие виды взаимодействия
Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся при участии CYP3A4. Повышение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в сутки является максимальным, составляет около 13% и не имеет клинического значения. Однако употребление большого количества сока (более 1 л в сутки) при приеме симвастатина значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим следует избегать употребления большого количества сока грейпфрута (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Передозировка

известно несколько случаев передозировки препарата, при этом у больных отсутствовали специфические симптомы и осложнения.
Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. В случае передозировки следует проводить общепринятые мероприятия.

Условия хранения

при температуре ниже 30 °C.