Аккузид - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АККУЗИД 10

(ACCUZIDE^®)

Склад:

quinaprilum; hydrochlorthiazidum.

діюча речовина: 1 таблетка містить 10, 832 мг квінаприлу гідро хлориду, що еквівалентно  10  мг квінаприлу і 12,5 мг гідрохлортіазиду;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, магнію карбонат, повідон К 25, кросповідон, магнію стеарат, Opadry «рожева» OY-S-6937, віск канделільський.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів АПФ. Інгібітори АПФ і діуретики. Код АТС С 09В А 06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії у хворих, яким доцільно застосувати комбіновану терапію квінаприлом і діуретиком.

Протипоказання.

Аккузид 10 протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до будь-якого компонента препарату; пацієнтам з ангіоневротичним набряком в анамнезі, розвиток якого був пов'язаний з прийманням інгібіторів АПФ; під час вагітності та в період годування груддю ; жінкам, які планують вагітність, а також жінкам дітородного віку, які не застосовують належних засобів контрацепції

Оскільки до складу препарату входить гідрохлортіазид, Аккузид 10 протипоказаний хворим з анурією або гіперчутливістю до квінаприлу, тіазидам та будь-яким похідним   сульфонамідних препаратів.

Аккузид 10 протипоказаний пацієнтам з аортальним стенозом та обструкцією шляхів відтоку.

Аккузид 10 протипоказаний пацієнтам з вродженим/ідіопатичним ангіоневротичним набряком.

Спосіб застосування та дози.

Для пацієнтів, які на даний час не приймають сечогінних препаратів, незалежно від того, отримують вони моно терапію квінаприлом чи ні, рекомендована початкова доза Аккузиду становить 10/12,5 мг. Відповідно до клінічного ефекту доза може бути збільшена до 20/12,5 мг. Ефективний контроль артеріального тиску в більшості випадків досягається за допомогою застосування дози від 10/12,5 мг до 20/12,5 мг.

Діапазон дозування препарату дозволяє гнучко підібрати співвідношення компонентів   залежно від клінічних потреб. Хворим, які діуретик застосовували раніше, рекомендована початкова доза квінаприлу (Аккупро) становить 5 мг, щоб запобігти надмірного зниження артеріального тиску. В подальшому доза препарату підбирається так, щоб досягти бажаного клінічного ефекту. Якщо підібране співвідношення квінаприлу і гіпотіазиду відповідає співвідношенню у таблетці, можна перейти на застосування Аккузиду 10.

Дозування для хворих з порушенням функції нирок. Аккузид 10 не слід призначати в якості початкової терапії пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатині ну <60  мл/хв). У хворих з помірно вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну в межах 30 – 60 мл/хв) терапія починається із застосування 5 мг квінаприлу з подальшим титруванням дози.

Коли необхідно додаткове застосування діуретиків, їхню дозу можна титрувати, застосовуючи Аккузид 10. Стартова доза становить 10/12,5 мг. Контроль артеріального тиску досягається застосуванням Аккузиду 10 у звичайних дозах.

Коли супутнє застосування діуретиків у поєднанні з квінаприлом виявляється необхідним для пацієнтів з тяжким ураженням функції нирок (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв), слід віддати перевагу петльовим діуретикам, а не тіазидним. Отже, пацієнтам з тяжким ураженням функції нирок застосування Аккузиду 10 не рекомендується.

Застосування для лікування людей літнього віку. Терапевтичний ефект препарату однаковий як у літніх, так і в інших хворих при застосуванні однакових доз, збільшення частоти побічних проявів у літніх хворих не спостерігалось.

Побічні реакції.

Нижче приведені побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, що приймали Аккузид 10. Побічні реакції класифіковані згідно із частотою, відповідно до отриманих під час проведення клінічних досліджень даних.

Дуже часті ≥1/10 (≥10%), часті ≥1/100, <1/10 (≥1% та <10%), нечасті ≥1/1000, <1/100 (≥0,1% та <1%), рідкі ≥1/10000, <1/1000 (≥0,01% та <0,1%), дуже рідкі <1/10000 (<0,01%)

*Якщо частота вказаної побічної реакції не була зазначена в клінічних дослідженнях, вона приймалася як рідка, ґрунтуючись на рівнях, про які повідомлялося.    

Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, що приймали квінаприл.

Інфекції та інвазії.

Нечасті: інфекції сечовивідних шляхів.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи.

Рідкі: агранулоцит оз,   гемолітична анемія*,   нейтропенія*, тромбоцит опенія*.

Порушення з боку імунної системи.

Рідкі:   анафілактоїдні реакції*

Ендокринні порушення.

Нечасті: Тіазиди можуть впливати на потреби в інсуліні у   хворих на цукровий діабет. Може виникати латентний цукровий діабет.

Розлади з боку трофіки та метаболізму.

Часті: гіперкаліємія.

Порушення з боку психіки.

Часті: інсомнія.

Нечасті: сплутаність свідомості, депресія,   знервованість.

Порушення з боку нервової системи.

Часті: запаморочення, головний біль, парестезії.

Нечасті: сонливість, порушення смаку, транзиторні ішемічні атаки.

Рідкі: синкопе*.

Дуже рідкі: крововиливи в мозок*.

Порушення з боку очей.

Нечасті: амбліопія.

Дуже рідкі: порушення зору.

Порушення з боку органа слуху та лабіринту.

Нечасті: дзвін у вушах, вертиго.

Порушення з боку серця.

Нечасті: стенокардія, інфаркт міокарда, пальпітація, тахікардія.

Судинні порушення.

Часті: гіпотензія, постуральна гіпотензія*.

Нечасті: вазодилятація.

Порушення з боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння.  

Часті: кашель, задишка,   фарингіт, риніт.

Рідкі: бронхоспазм*, еозинофільний пневмоніт.

В окремих випадках траплялися випадки ангіо невротичного набряку, що охоплювали верхні дихальні шляхи та призводили до фатальної обструкції дихальних шляхів.

Порушення з боку шлунково – кишкового тракту.

Часті: біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання.

Нечасті: сухість у роті чи горлі, метеоризм, панкреатит.

Порушення з боку гапатобіліарного тракту.

Рідкі:   гепатит*, холестатична жовтушність*.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасті: ангіо невротичний набряк, підвищена пітливість, свербіж, висип.

Рідкі: алопеція*, епідермальний некроліз*, еозинофілі я* та/або підвищення титру антинуклеарних антитіл, ексфоліативний дерматит*, пухирчатка*, реакція світлочутливості*, кропив′ янка.

Дуже рідкі:   псоріазоподібні висипання.

Порушення з болу скелетно-мя'зової системи та сполучної тканини.

Часті: біль у ділянці спини, міалгія.

Нечасті:   артралгія, гіперурикемія або подагра може бути спричинена тіазидами у окремих пацієнтів.

Порушення з боку нирок та сечовивідного тракту.

Нечасті: дисфункції нирок.  

Порушення з боку репродуктивної системи та   молочної залози.

Нечасті:   імпотенція.

Загальні та розлади в місті введення.

Часті: біль у грудях, нездужання.

Нечасті: гарячка, генералізовані набряки, периферичні набряки.

Результати досліджень.

Часті: підвищення креатині ну сироватки, підвищення азоту сечовини в крові.

Підвищення рівня холестерину та три гліцеридів може бути асоційоване з терапією ті азидними діуретиками.

Зниження гематокриту та кількості лейкоцитів, підвищення печінкових ферментів, сироваткового білірубіну. У пацієнтів із спадковою недостатністю глюкозо-6-фосфат дегідрогенази повідомлялося про окремі випадки гемолітичної анемії.  

Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, що приймали квінаприл/гідрохлортіазид.

Інфекції та інвазії.

Часті: інфекції верхніх дихальних шляхів, вірусні інфекції.

Нечасті: інфекції сечовивідних шляхів.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи.

Рідкі: гемолітична анемія*,   тромбоцит опенія*.

Порушення з боку імунної системи.

Рідкі:   анафілактоїдні реакції*

Ендокринні порушення.

Нечасті: Тіазиди можуть впливати на потреби в інсуліні у   хворих на цукровий діабет. Може виникати латентний цукровий діабет.

Порушення з боку психіки.

Часті: інсомнія.

Нечасті: сплутаність свідомості, депресія,   знервованість.

Порушення з боку нервової системи.

Часті: запаморочення, головний біль, сонливість.

Нечасті: парестезії, синкопе, порушення смаку, транзиторні ішемічні атаки.

Рідкі: крововиливи в мозок*.

Порушення з боку очей.

Нечасті: амбліопія.

Дуже рідкі: порушення зору.

Порушення з боку органа слуху та лабіринту.

Нечасті: дзвін у вухах, вертиго.

Порушення з боку серця.

Часті: інфаркт міокарда.

Нечасті: пальпітація, тахікардія.

Судинні порушення.

Часті: вазодилятація, постуральна гіпотензія*.

Нечасті: артеріальна гіпотензія.

Порушення з боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння.  

Часті: бронхіт, кашель, фарингіт, риніт.

Нечасті: задишка, синусит.

Рідкі: бронхоспазм*.

В окремих випадках траплялися випадки ангіо невротичного набряку, що охоплювали верхні дихальні шляхи та призводили до фатальної обструкції дихальних шляхів.

Порушення з боку шлунково – кишкового тракту.

Часті: біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання.

Нечасті: сухість у роті чи горлі, метеоризм.

Рідкі: панкреатит.

Дуже рідкі: ілеус.

Порушення з боку гапатобіліарного тракту.

Рідкі:   гепатит*, холестатична жовтуха*.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасті: алопеція, реакція світлочутливості, свербіж, висип.

Рідкі: епідермальний некроліз*, мультиформна еритема*, ексфоліативний дерматит*, пухирчатка*, синдром Стівенса-Джонсона, еозинофілі я* та/або підвищення титру антинуклеарних антитіл, псоріазоподібні висипання.

Дуже рідкі:   кропив′ янка.

Порушення з болу скелетно-мя'зової системи та сполучної тканини.

Часті: біль у ділянці спини, міалгія, гіперурикемія або подагра може бути спричинена тіазидами у окремих пацієнтів.

Нечасті:   артралгія,

Порушення з боку нирок та сечовивідного тракту.

Нечасті: дисфункції нирок.  

Порушення з боку репродуктивної системи та   молочної залози.

Нечасті:   імпотенція.

Загальні та розлади в місті введення.

Часті: астенія, біль у грудях, нездужання.

Нечасті: гарячка, периферичні набряки.

Результати досліджень.

Часті: підвищення креатині ну сироватки, підвищення азоту сечовини в крові.

Підвищення рівня холестерину та три гліцеридів може бути асоційоване з терапією ті азидними діуретиками.

Зниження гематокриту та кількості лейкоцитів, підвищення печінкових ферментів, сироваткового білірубіну. У пацієнтів із спадковою недостатністю глюкозо-6-фосфат дегідрогенази повідомлялося про окремі випадки гемолітичної анемії.  

Передозування.

Дані про передозування Аккузиду 10 при застосуванні для лікування людей відсутні. LD₅₀ квінаприлу/гідрохлортіазиду в комбінації має діапазон від 1063/664 до 4640/2896  мг/кг у мишей та щурів.

Найімовірніше, що клінічними проявами були б симптоми передозування, що спостерігаються при моно терапії квінаприлу, такі як виражена артеріальна гіпотензія, при якій зазвичай проводять інфузії або внутрішньо венне введення ізотонічного розчину.

Основними клінічними ознаками та симптомами передозування при моно терапії гідрохлортіазидом є симптоми, пов’язані з втратою електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та дегідрадацією внаслідок стимуляції діурезу. При супутньому застосуванні препаратів наперстянки гіпокаліємія може посилювати серцеву аритмію.

Немає специфічної інформації щодо терапії при передозуванні квінаприлу/гідрохлортіазиду. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають незначний вплив на виведення квінаприлу і квінаприлату.

Проводять симптоматичну і підтримуючу терапію за встановленими принципами медичної допомоги.

Застосування в період вагітності та годування груддю.

Аккузид 10 протипоказаний в період вагітності. Інгібітори АПФ, при призначенні в період вагітності, можуть бути причиною фетальної та неонатальної захворюваності та смертності. Якщо встановлено вагітність, прийом Аккузиду 10 слід припинити.

У новонароджених, якщо вони зазнали впливу інгібіторів АПФ протягом вагітності, може бути підвищений ризик мальформації серцево-судинної системи та ЦНС. Повідомлялось про недоношеність, гіпотонію, порушення функції нирок (включаючи ниркову недостатність), гіпоплазію кісток черепа, маловоддя, контрактури кінцівок, деформацію черепно-лицьового відділу, гіпоплазію легень, затримку внутрішньо утробного розвитку, відкриту артеріальну протоку,   фетальну смерть та/або смерть новонародженого через те, що вагітна жінка приймала інгібітори АПФ. Пацієнти та лікарі повинні знати, що маловоддя може з'явитись після того, як у плода уже виникли незворотні зміни.

Новонароджених, які могли зазнати впливу інгібіторів АПФ in utero, слід часто обстежувати щодо розвитку гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії. Якщо виникає олігурія, медичну допомогу слід спрямувати на підтримання кров'яного тиску та ниркової перфузії.

Тіазидні діуретики проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр і визначаються у пуповинні й крові. Нетератогенний вплив на плід може включати фетальну та неонатальну жовтяницю, тромбоцит опенію і, можливо, інші побічні реакції, що виникають у дорослих.

Адекватні та добре контрольовані дослідження застосування квінаприлу/гідрохлортіазиду у вагітних жінок не проводились.

Годування груддю. Інгібітори АПФ, включаючи квінаприл, екскретуються в грудне молоко у незначних кількостях. Тіазидні діуретики проникають в грудне молоко. З причини можливого розвитку серйозних реакцій у новонароджених, слід вирішити питання про припинення приймання препарату Аккузид 10 або припинення годування груддю, беручи до уваги важливість прийому препарату для матері.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей не встановлена.

Особливості застосування.

Ангіо невротичний набряк голови та шиї. Про розвиток ангіо невротичного набряку повідомлялось у 0,1% пацієнтів, які приймають квінаприл. При розвитку стридору гортані або набряку обличчя, язика чи голосової щілини слід негайно припинити прийом квінаприлу/гідрохлортіазиду; пацієнту слід призначити відповідне загальноприйняте лікування і проводити уважні обстеження до зникнення набряку. У випадках, коли набряк обмежено ділянкою губ та обличчя, стан зазвичай нормалізується без проведення лікування; для зняття симптомів можна призначити антигістамінні препарати.

Ангіо невротичний набряк гортані може бути фатальним. Набряк язика, голосової щілини або гортані спричиняє обструкцію дихальних шляхів, що потребує невідкладної терапії, включаючи, але не обмежуючись, негайним введенням розчину адреналіну (епінефрину) 1:1000 (від 0,3  до 0,5  мл), підшкірно.

Частіше повідомлялось про розвиток ангіо невротичного набряку у пацієнтів чорної раси, які отримують інгібітори АПФ, ніж у інших пацієнтів. Із контрольованих клінічних досліджень відомо, що інгібітори АПФ впливають на величину АТ і цей вплив у пацієнтів чорної раси менше виражений, ніж у інших пацієнтів. Частоту розвитку ангіо невротичного набряку у пацієнтів чорної раси та інших пацієнтів при лікуванні квінаприлом підраховували в двох великих відкритих клінічних дослідженнях ефективності застосування квінаприлу для лікування гіпертензії. В одному дослідженні, за участю 1656 пацієнтів чорної раси та 10 585 пацієнтів інших рас, частота розвитку ангіо невротичного набряку, не беручи до уваги, чи приймали ці пацієнти квінаприл, становила 0,3% та 0,39%, відповідно. В іншому дослідженні (1443 пацієнти чорної раси та 9300 – інші пацієнти), частота розвитку ангіо невротичного набряку становила 0,55% у пацієнтів чорної раси та 0,17% у решти пацієнтів.

Інтестинальний ангіо невротичний набряк. Повідомлялось про розвиток інтестинального ангіо невротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ. У таких пацієнтів були скарги на біль у животі (з/без нудоти або блювання); в деяких випадках не було ангіо невротичного набряку обличчя в анамнезі і рівні С-1 естерази були нормальними. Ангіо невротичний набряк діагностували за допомогою КТ, УЗД або при оперативному втручанні; симптоми зникали після відміни інгібітора АПФ. Інтестинальний ангіо невротичний набряк слід включити в диференціальний діагноз при встановленні діагнозу пацієнтам з болями в ділянці живота, які приймають інгібітори АПФ.

Пацієнти, в анамнезі яких був ангіо невротичного набряк, що не пов'язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можуть мати підвищений ризик розвитку ангіо невротичного набряку при прийомі інгібітора АПФ

Анафілактоїдні реакції.

Десенсибілізація. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ протягом   десенсибілізуючої терапії отрутою перетинчастокрилих, виникали тривалі, небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. У деяких пацієнтів розвитку цих реакцій вдалось уникнути тимчасово припинивши прийом інгібіторів АПФ, але при проведенні провокаційної проби реакції виникали знову.

Аферез ліпопротеїнів низької щільності. Повідомлялось про розвиток анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, яким проводили аферез ліпопротеїнів низької щільності з використанням декстрин-сульфату для абсорбції у той час, коли вони лікувались інгібіторами АПФ.  

Гемодіаліз. Клінічний досвід свідчить, що у пацієнтів, яким проводять гемодіаліз з використанням певних високо проникних мембран (таких як поліакрилнітрилові мембрани), існує висока ймовірність розвитку анафілактоїдних реакцій при одночасному лікуванні інгібіторами АПФ. Даної комбінованої терапії можна уникнути, призначивши альтернативні антигіпертензивні препарати або використовуючи інші мембрани для проведення гемодіалізу.

Артеріальна гіпотензія. При прийомі квінаприлу/гідрохлортіазиду може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія, зазвичай не частіше, ніж при прийомі інших препаратів як моно терапії. Симптоматична гіпотензія рідко виникала у пацієнтів з неускладненою гіпертензією при лікуванні квінаприлом, але внаслідок лікування інгібіторами АПФ її розвиток можливий у пацієнтів зі зниженим водно-сольовим балансом,   наприклад, у тих, хто приймав раніше діуретики та дотримувався низько сольової дієти або перебували на діалізі. (див. розділ «Особливості застосування»).

Аккузид 10 слід з обережністю призначати пацієнтам, які   одночасно отримують інші антигіпертензивні препарати. Тіазидний компонент препарату квінаприл/гідрохлортіазид може посилювати дію інших антигіпертензивних препаратів, особливо гангліонарних або периферичних адренергічних блокаторів. Антигіпертензивний ефект ті азидного компонента також може посилюватись у   пацієнтів, яким проводили симпатектомію.

У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю з/без ниркової недостатності лікування гіпертензії інгібіторами АПФ надмірне зниження тиску крові, що може супроводжуватись олігурією, азотемією та в поодиноких випадках - гострою нирковою недостатністю і смертю. На початку лікування квінаприлом/гідрохлортіазидом слід часто проводити медичні обстеження: протягом перших двох тижнів та при підвищенні дози препарату.

Якщо виникає симптоматична гіпотензія, пацієнта слід покласти на спину і, у разі   необхідності, ввести ізотонічний розчин шляхом   внутрішньо венної інфузії. Короткотривала гіпотензивна реакція не є протипоказанням для подальшого приймання препарату; однак у такому випадку слід розглянути питання про призначення препарату в нижчих дозах.

Нейтропенія/Агранулоцит оз: При прийомі інгібіторів АПФ рідко виникає агранулоцит оз та пригнічення функції кісткового мозку у пацієнтів з неускладненою гіпертензією, але частіше такі випадки спостерігаються у пацієнтів з порушенням функції нирок, особливо якщо є супутнє захворювання, таке   як колагеноз судин.

Про розвиток агранулоцит озу рідко повідомлялось протягом лікування квінаприлом. Як і при прийомі інших інгібіторів АПФ, слід періодично   визначати кількість лейкоцитів у пацієнтів з колагенозом судин та/або захворюваннями нирок, які приймають квінаприл.

Системний червоний вівчак. Повідомлялось, що при прийомі тіазидних діуретиків розвивається загострення або активація перебігу системного червоного вівчака.

Фетальна/Неонатальна захворюваність та смертність: див. розділ «Період вагітності та годування груддю».

Реакції гіпер чутливості. У пацієнтів із бронхіальною астмою або алергією в анамнезі можуть виникати реакції чутливості, такі як пурпура, фото чутливість, кропив′ янка, некротизуючий ангоїт, респіраторний дистресс, включаючи пневмоніт, набряк легень та анафілактоїдні реакції.  

Порушення функції нирок. Аккузид 10 з обережністю призначають пацієнтам з тяжкими захворюваннями нирок. Тіазидні діуретики можуть спричинити азотемію у таких пацієнтів і при прийомі повторних доз може відбуватись кумуляція препарату.

Внаслідок інгібіції ренин-ангіотензин-альдостеронової системи у схильних осіб можуть виникати зміни функції нирок. У пацієнтів з тяжкою формою серцевої недостатності, у яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, при прийомі інгібіторів АПФ може   розвинутись олігурія та/або прогресуюча азотемія і рідко – гостра ниркова недостатність та/або смерть.

Період напів виведення квінаприлу подовжується при зниженні кліренсу креатині ну. Пацієнтам, у яких кліренс креатині ну <60 мл/хв., слід знизити початкову дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дозу препарату для таких пацієнтів необхідно підвищувати поступово, залежно від відповіді на лікування; потрібно часто перевіряти функцію нирок, навіть якщо при прийомі початкових доз препарату немає ознак, що препарат спричинятиме погіршення функції нирок.

У кількох пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які приймали квінаприл та у яких не було ознак існуючого захворювання судин нирок, спостерігалось підвищення азоту сечовини у крові та креатині ну сироватки крові (зазвичай незначне і короткочасне), особливо в тих випадках, коли квінаприл призначали одночасно з сечогінним препаратом. Такі випадки частіше виникають у пацієнтів з існуючим порушенням функції нирок. Може бути необхідним зниження дози препарату. При оцінці стану пацієнтів з гіпертензією необхідно завжди включати обстеження щодо функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У клінічних дослідженнях за участі пацієнтів з гіпертензією та однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії у деяких із них після прийому інгібіторів АПФ спостерігалось підвищення рівня азоту сечовини у крові та креатині ну сироватки крові. Це підвищення майже завжди мало зворотний характер при відміні інгібітора АПФ та/або сечогінного препарату. У таких пацієнтів потрібно проводити моніторинг функції нирок протягом перших двох тижнів лікування.

Порушення функції печінки. Аккузид 10 з обережністю призначають пацієнтам з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки незначні зміни водного та електролітного балансу можуть призвести до печінкової коми. Метаболізм квінаприлу до квінаприлату зазвичай обумовлений печінковою естеразою. У пацієнтів з алкогольним цирозом печінки концентрації квінаприлату знижуються, оскільки погіршується деестерифікація квінаприлу.

Зміна рівнів електролітів сироватки крові. Електроліти сироватки крові слід визначати через певні інтервали часу, щоб виявити можливий дисбаланс електролітів. У пацієнтів, які отримують квінаприл як моно терапію, можуть підвищуватись рівні калію в сироватці крові. В клінічних дослідженнях гіперкаліємія (рівень калію в сироватці крові >5,8 ммоль/л) виникала приблизно у 2% пацієнтів, які отримували квінаприл. У більшості випадків був підвищений тільки рівень калію в сироватці крові, що нормалізувався   навіть при продовженні лікування. Менше 0,1% пацієнтів припинили прийом препарату з причини розвитку гіперкаліємії. Фактори ризику розвитку гіперкаліємії включають порушення функції нирок, цукровий діабет, супутній прийом калій зберігаючих діуретиків, додаткове приймання калію та/або калієвмісних замінників солі. Додаткове призначення калій зберігаючих діуретиків при лікуванні Аккузидом 10, який містить сечогінний препарат, не рекомендовано.

Навпаки, при лікуванні ті азидними діуретиками виникає гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз. Порушення іноді проявлялись одним або більше симптомами: сухість у роті, спрага, слабкість, в’ялість, сонливість, занепокоєння, біль у м’язах або спазми м'язів, слабкість у м’язах,   гіпотонія, олігурія, тахікардія, нудота, сплутаність свідомості та блювання. Також, при гіпокаліємії може підвищуватися чутливість або посилюватись реакція з боку серцевої системи на токсичний вплив   дигіталісу. Ризик розвитку гіпокаліємії найвищий у пацієнтів з цирозом печінки, посиленим діурезом, неповноцінним надходженням в організм електролітів з їжею та у пацієнтів, які одночасно приймають кортикостероїди або адренокортикотропний гормон (АКТГ).

Протилежні за дією впливи квінаприлу та гідрохлортіазиду на рівень калію в сироватці крові будуть майже збалансовані у багатьох пацієнтів, тому жодного фактичного впливу на рівень калію в сироватці крові не буде. У інших пацієнтів вплив одного препарату може домінувати над іншим. Визначення рівнів електролітів у сироватці крові слід проводити на початку лікування та потім періодично через відповідні проміжки часу.

Дефіцит хлоридів внаслідок застосування тіазидних діуретиків зазвичай незначний і специфічне лікування необхідне лише у виключних випадках (наприклад, захворювання печінки або нирок).

Дилюційна гіпонатріємія може виникати у пацієнтів з набряками в спекотну пору року; проведення відповідної терапії – обмеження споживання води, а не солі є бажаним, за виключенням поодиноких випадків, коли гіпонатріємія   загрожує життю. При зниженні сольового балансу проводять відповідну замісну терапію.

Екскреція кальцію при прийманні тіазидних діуретиків знижується. У кількох пацієнтів, які приймали тривалий час тіазидні діуретики, спостерігались патологічні зміни в паратиреоїдних залозах, що характеризувались гіперкальціємією та гіпофосфатемією. Серйозніші ускладнення при гіперпаратиреозі (утворення каменів у нирках, кісткова резорбція та утворення пептичних виразок) не спостерігались.

Тіазидні діуретики слід відмінити перед проведенням тестів функції пара щитовидної залози.

Тіазидні діуретики підвищують екскрецію магнію з сечею, що може призводити до розвитку гіпомагніємії. (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими препаратами та інші види взаємодій»).

Інші порушення метаболізму. Тіазидні діуретики мають тенденцію знижувати толерантність до глюкози і підвищувати рівні холестерину, три гліцеридів та сечової кислоти в сироватці крові. Зазвичай вплив незначний, але у чутливих пацієнтів з клінічно очевидною подагрою та маніфест ним   діабетом перебіг захворювання може прискорюватись.

Гіпоглікемія та діабет. У пацієнтів з діабетом, які лікуються інсуліном або пероральними гіпоглікемічними препаратами, при прийманні інгібіторів розвивається гіпоглікемія; може бути потрібним частіше проводити спостереження пацієнтів з діабетом.

Кашель. Про виникненні кашлю повідомлялось при прийманні квінаприлу. Характерно те, що кашель був непродуктивним, стійким і зникав після припинення лікування. Кашель, індукований прийомом інгібіторів АПФ, повинен розглядатись при диференційному діагнозі кашлю.

Хірургічне втручання/анестезія. Слід пам’ятати про застереження, якщо пацієнту проводять оперативне втручання чи роблять анестезію, оскільки інгібітори ангіотензин-перетворюючого фермента можуть блокувати формацію ангіотензину II внаслідок компенсаторного вивільнення реніну. Це може призводити до гіпотонії, яку можна коригувати шляхом збільшення об’єму крові.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або   роботі з іншими механізмами.

Здатність керувати механізмами або автомобілем може бути порушеною, особливо на початку застосування квінаприлу/гідрохлортіазиду.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тетрациклін та інші препарати, що взаємодіють з магнієм. При призначенні тетрацикліну з квінаприлом   приблизно на 28 – 37% знижується абсорбція тетрацикліну. Зниження абсорбції відбувається тому, що у складі квінаприлу міститься допоміжна речовина магнію карбонат. Дану взаємодію слід брати до уваги, якщо розглядається супутня терапія квінаприлом/гідрохлортіазидом та тетрацикліном або іншими препаратами, що взаємодіють з магнієм.

Літій. Як правило, літій не слід призначати з сечогінними засобами. Сечогінні препарати знижують нирковий кліренс літію і додають високого ризику розвитку літієвої токсичності. Про підвищення рівнів літію у сироватці крові та симптомів літієвої токсичності повідомлялось у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію літієм і інгібіторами АПФ, оскільки ці препарати виводять натрій з організму. При комбінації з квінаприлом/гідрохлортіазидом може бути підвищеним ризик розвитку токсичної дії літію. Квінаприл/гідрохлортіазид слід призначати з обережністю та рекомендовано часто перевіряти рівні літію у сироватці крові.

Інші препарати. При призначенні квінаприлу одночасно з пропранололом, гідрохлортіазидом, дигоксином або циметидином не спостерігалось клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій.

Антикоагулянт ний ефект разової дози варфарину (визначено за протромбіновим часом) значно не змінювався при одночасному призначенні квінаприлу 2 рази на добу.

При одночасному призначенні такі препарати   можуть взаємодіяти з ті азидними діуретиками:

спирт,  барбітурати або наркотичні препарати:  може бути потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Антациди: можуть знижувати біодоступність Аккузиду 10

Протидіабетичні препарати пероральні гіпоглікемічні препарати та інсулін: може знадобитися корекція дози протидіабетичних препаратів.

Інші антигіпертензивні препарати: додатковий ефект або потенціація.

Кортикостероїди,  АКТГ: посилене виведення електролітів, особливо – гіпокаліємія.

Не стероїдні протизапальні препарати. У деяких пацієнтів при призначенні НПЗП можуть знижуватись діуретичний, натрійуретичний та антигіпертензивний ефекти петльових, калій зберігаючих та тіазидних сечогінних препаратів. Тому при одночасному призначенні квінаприлу/гідрохлортіазиду і НПЗП пацієнтів слід часто обстежувати, щоб визначити, чи спостерігається діуретичний ефект квінаприлу/гідрохлортіазиду.

Препарати, що підвищують рівень калію в сироватці крові: квінаприл є інгібітором ангіотензин-перетворюючого ферменту, який здатен знижувати рівні альдостерону, що, в свою чергу, може призводити до затримки калію в організмі. Тому при одночасному прийомі квінаприлу та добавок, що містять калій   або калієвмісні замінники солі, слід пам’ятати про застереження та проводити відповідний моніторинг рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»). Оскільки квінаприл/гідрохлортіазид містить сечогінний компонент, додаткове призначення калій зберігаючих діуретиків не рекомендовано.

Аніонообмінні смоли: абсорбція гідрохлортіазиду погіршується в присутності аніонообмінних смол, таких як холестерамін та холестипол. Разова доза   аніонообмінної смоли зв’язує гідрохлортіазид і зменшує його всмоктування із травного тракту на 85% і 43% відповідно.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фармакодинаміка. Аккузид 10 - це комбінований препарат, що складається з інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту квінаприлу гідро хлориду і діуретика гідрохлортіазиду (ГХТЗ).

У клінічних дослідженях одночасне застосування квінаприлу і гідрохлортіазиду зумовлює більше зниження артеріального тиску, ніж кожен препарат окремо. Одночасне застосування квінаприлу і гідрохлортіазиду не спричиняє зміни фармакокінетики кожного з препаратів.

Внаслідок діуретичної активності гідрохлортіазид посилює активність реніну в плазмі крові, підвищує секрецію альдостерону, знижує концентрацію калію в сироватці крові і посилює виведення калію з сечею.

Прийом квінаприлу пригнічує ренін-ангіотензин-альдостеронову систему і має здатність зменшувати втрати калію, спричинені гідрохлортіазидом.

Механізм дії. Квінаприл швидко деетерифікується до квінаприлату (дикислоти квінаприлу, основного метаболіту), який (дослідження у людей) є   ефективним інгібітором ангіотензин-перетворюючого ферменту.

АПФ являє собою пептидилдипептидазу, що каталізує перетворення ангіотензину І на вазоконстриктор ангіотензин ІІ, який бере участь у регулюванні судинного тонусу і діє різними шляхами, у тому числі шляхом стимуляції секреції альдостерону корою надниркових залоз. Механізм дії квінаприлу у людей полягає в інгібіції циркуляційної і тканинної активності АПФ, чим зменшується вазопресорна активність і секреція альдостерону. Усунення негативного ефекту зворотного зв’язку ангіотензину II на секрецію реніну призводить до підвищення активності реніну в плазмі крові.

Хоча основний механізм антигіпертензивного ефекту пов’язують з впливом на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, квінаприл виявляє антигіпертензивну дію навіть у пацієнтів з невисокою реніновою гіпертензією.

Дослідження показали, що моно терапія квінаприлом була ефективною у пацієнтів різних рас, хоча вираженість ефекту була дещо меншою при застосуванні препарату пацієнтами чорної раси (як правило, група з переважно низьким рівнем реніну), ніж у пацієнтів інших рас. АПФ є подібним до кінази ІІ, ферменту що спричиняє деградацію брадикініну, потужного вазодилататорного пептиду; чи підвищені рівні брадикініну впливають на терапевтичний ефект   квінаприлу, потребує подальшого дослідження.

Призначення 10 – 80 мг квінаприлу пацієнтам з формою артеріальної гіпертензії від легкої до тяжкої призводить до зниження артеріального тиску при вимірюванні як в положенні сидячи, так і в положенні стоячи, із мінімальним впливом на частоту серцевих скорочень.

Антигіпертензивна дія   препарату починається протягом однієї години з максимальною вираженістю через 2 – 4 години після прийому. Досягнення максимального антигіпертензивного ефекту препарату у деяких пацієнтів може потребувати 2 тижнів лікування. При застосуванні в рекомендованих дозах антигіпертензивний ефект у більшості пацієнтів підтримується при прийомі препарату з інтервалом 24 години і зберігається протягом   довго тривалої терапії.

Оцінка гемодинаміки у пацієнтів з артеріальною гіпертензією показала, що зниження артеріального тиску внаслідок застосування квінаприлу супроводжувалось зменшенням загального периферичного опору та ниркового судинного опору з незначною зміною або відсутністю зміни частоти серцевих скорочень, серцевого індексу, ниркового кровотоку, показника клуб очкової фільтрації або фільтраційної фракції.

Основний механізм антигіпертензивної активності діуретиків невідомий. При тривалому застосуванні периферичний опір судин зменшується; однак це може бути вторинним проявом змін натрієвої рівноваги.

Гідрохлортіазид є діуретиком, що безпосередньо впливає на нирку, збільшуючи виділення натрію і хлориду, а разом з тим і об’єму води. Гідрохлортіазид також посилює екскрецію калію і бікарбонатів та зменшує екскрецію кальцію. Тривале застосування гідрохлортіазиду збільшує активність реніну в плазмі крові в 2 – 6 разів.

Після перорального прийому гідрохлортіазиду його стимулюючий вплив на діурез починається приблизно через дві години, досягає максимуму через чотири години і триває 6 – 12 годин. Гідрохлортіазид виводиться у незміненому вигляді через нирки. Коли рівні в плазмі крові визначались щонайменше протягом 24 годин, період напів виведення з плазми крові варіював у межах від 4 до 15 годин. Як мінімум, 61% перорально прийнятої дози виводиться в незміненому вигляді протягом 24 годин.

Гідрохлортіазид проникає крізь плацентарний бар’єр і не долає гематоенцефалічний бар'єр.

Супутня терапія з діуретиками ті азидного типу забезпечує виразніший гіпотензивний ефект, ніж застосування кожного препарату окремо.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування максимальні концентрації квінаприлу у плазмі крові досягаються протягом години. Ґрунтуючись на виявленні квінаприлу та його метаболітів у сечі, обсяг абсорбції становить приблизно 60%. Всмоктування гідрохлортіазиду є дещо повільнішим (від 1 до 2,5 години) і повнішим (50 –80%). 38% перорально прийнятого квінаприлу є системно доступним у вигляді квінаприлату. Квінаприл має плазматичний період напів виведення приблизно 1 годину. Максимальні концентрації квінаприлату в плазмі крові спостерігаються приблизно через дві години після перорального прийому квінаприлу.

Квінаприлат виводиться, головним чином, шляхом ниркової екскреції з на півперіодом ефективної кумуляції три години. Приблизно 97% квінаприлу або квінаприлату, що циркулюють у плазмі крові, зв’язані з білками.

У пацієнтів з нирковою недостатністю період напів виведення квінаприлату підвищується при зменшенні кліренсу креатині ну. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з захворюваннями нирок термінальної стадії або у пацієнтів, які перебувають на постійному гемодіалізі або на постійному амбулаторному перитонеальному діалізі, вказують на те, що діаліз має незначний вплив на виведення квінаприлу та квінаприлату. Виведення квінаприлату також знижене у пацієнтів похилого віку (³65 років) і добре корелює із станом функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

У дослідженнях на щурах встановлено, що квінаприл та його метаболіти не проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Фармакокінетика у літніх пацієнтів.

У літніх пацієнтів AUC і максимальні концентрації квінаприлату вищі, ніж у молодших пацієнтів; це більше пов’язано зі зниженням функції нирок, ніж з віковими змінами. Із загальної кількості пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, застосування квінаприлу/гідрохлортіазиду, 15% - у віці 65 років та старше, а 1,5% - 75 років та старше. Не спостерігалось різниці в ефективності та безпеці застосування препарату у літніх та молодших пацієнтів. Однак не можна виключати більшу чутливість до препарату у деяких літніх осіб.

До клінічні дані з безпеки.

Дослідження канцерогенного, мутагенного впливу та впливу на фертильність квінаприлу/гідрохлортіазиду у тварин не проводились.

Квінаприл/гідрохлортіазид був не канцерогенним у мишей та щурів при введенні в дозах 75 або 100 мг/кг/добу (доза в 50 та 60 разів вища за максимальну добову дозу для людини, відповідно) протягом 104 тижнів.

Квінаприл та квінаприлат були не мутагенними в бактеріальному тесті Еймса з/без метаболічної активації. Квінаприл був також негативним у таких дослідженнях генетичної токсичності: точкова мутація клітин ссавців in vitro, сестринський хроматичний обмін в культивованих   клітинах ссавців, мікронуклеарний тест у мишей,  in vitro хромосомна аберація з культивованими легеневими клітинами V79 та в цитогенетичному дослідженні in vivo кісткового мозку щурів. Не спостерігалось негативного впливу на фертильність та репродуктивну функцію у щурів при введенні в дозах до 100 мг/кг/добу (доза в 60 разів вища за максимальну добову дозу для людини).

Не спостерігалось фето токсичного або тератогенного впливу у щурів при введенні квінаприлу в дозах 300 мг/кг/добу (доза в 180 разів вища за максимальну добову дозу для людини), незважаючи на материнську токсичність при дозуванні 150 мг/кг/добу. Маса тіла народжених тварин була знижена у щурів, яким вводили препарат у період пізньої гестації та протягом лактації у дозах 25/мг/кг/добу або вищих. Квінаприл не виявляв тератогенності у кролів; однак, як відмічено для інших інгібіторів АПФ, материнська токсичність та ембріо токсичність спостерігались у кількох кролів при введенні препарату в дозах 0,5 мг/кг/добу та 1 мг/кг/добу, відповідно.

Гідрохлортіазид був не мутагенним в мікро біологічному тесті Еймса  in vitro, при максимальній концентрації 5 мг/планшет для штамів TA98 та TA100.   При використанні зразків сечі пацієнтів, які отримують гідрохлортіазид, у тесті Еймса мутагенної активності не було. Гідрохлортіазид індукує сестринський хроматичний обмін, але не хромосомальні аберації у клітинах яєчника китайських хом’ячків з/без метаболічної активації. Гідрохлортіазид індукує мутації у лімфомних клітинах мишей у високих концентраціях. Здатність препаратів індукувати нерозходження хромосом під час мітозу та перехрест хромосом визначали з використанням Aspergillus nidulans. Велика кількість препаратів, включаючи гідрохлортіазид, індукували нерозходження хромосом при мітозі.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

рожева, овальна, двоопукла, вкрита оболонкою таблетка, з лінією розлому з обох боків та витисненим маркуванням «PD 222» з одного боку.  

Термін придатності.  3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище     + 25С.

Упаковка. По 10 таблеток у блістер ній упаковці, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гедеке ГмбХ, Німеччина.

Місцезнаходження. Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

 

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

АККУЗИД 10

табл. п/о, № 30

Quinaprilum

10 мг

Гидрохлоротиазид

12,5 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния карбонат, повидон, кросповидон, магния стеарат, опадри розовый (OY-S-6937), воск канделильский.

№ UA/3031/01/01 от 21.12.2009 до 21.12.2014

АККУЗИД 20

табл. п/о, № 30

Quinaprilum

20 мг

Гидрохлоротиазид

12,5 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния карбонат, повидон, кросповидон, магния стеарат, опадри розовый (OY-S-6937), воск канделильский.

№ UA/3031/01/02 от 21.12.2009 до 21.12.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Аккузид — комбинированный препарат, состоящий из ингибитора АПФ квинаприла и диуретика гидрохлоротиазида. В клинических исследованиях одновременное применение квинаприла и гидрохлоротиазида обусловливает большее снижение АД, чем каждый препарат в отдельности. Одновременное применение квинаприла и гидрохлоротиазида не вызывает изменений фармакокинетики каждого из препаратов.
Вследствие диуретической активности гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови, повышает секрецию альдостерона, снижает концентрацию калия в сыворотке крови и увеличивает выведение калия с мочой.
Прием квинаприла угнетает ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и уменьшает потерю калия, обусловленную гидрохлоротиазидом.
Механизм действия. Квинаприл быстро деэтерифицируется до квинаприлата (дикислоты квинаприла, основного метаболита), который (исследования на людях) является эффективным ингибитором АПФ.
АПФ представляет собой пептидилдипептидазу, которая катализирует преобразование ангиотензина I в вазоконстриктор ангиотензин II, принимающий участие в регуляции сосудистого тонуса, и реализует свое влияние различными путями, в том числе посредством стимуляции секреции альдостерона корой надпочечников. Механизм действия квинаприла состоит в ингибировании активности циркулирующего и тканевого АПФ, в связи с чем снижается вазопрессорная активность и секреция альдостерона. Снижение уровня ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к повышению секреции ренина и его активности в плазме крови.
Хотя принято считать, что основной механизм антигипертензивного действия реализуется через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, квинаприл проявляет антигипертензивное действие даже у больных с невысокой рениновой АГ.
Исследования показали, что монотерапия квинаприлом была эффективной у пациентов разных рас, хотя выраженность эффекта была несколько меньше у пациентов негроидной расы (группа с преимущественно низким уровнем ренина), чем у пациентов других рас. АПФ подобно энзиму киназы II участвует в распаде брадикинина — мощного сосудорасширяющего пептида; вопрос о влиянии на терапевтический эффект квинаприла повышенного уровня брадикинина требует дальнейшего исследования.
Применение 10–80 мг квинаприла у больных с АГ от легкой до тяжелой степени вызывает снижение АД при его измерении как в положении сидя, так и в положении стоя с минимальным влиянием на ЧСС.
Антигипертензивное действие препарата начинается в пределах 1-го часа, а максимальная выраженность — через 2–4 ч после приема. Достижение максимального антигипертензивного эффекта препарата у некоторых пациентов может происходить на протяжении 2 нед лечения. При применении в рекомендованных дозах антигипертензивный эффект препарата длится в течение 24 ч и сохраняется при длительной терапии.
Оценка гемодинамики у пациентов с АГ показала, что снижение АД вследствие применения квинаприла сопровождалось снижением ОПСС и почечного сосудистого сопротивления без существенного изменения ЧСС, сердечного индекса, почечного кровотока, показателя клубочковой фильтрации или фильтрационной фракции.
Основной механизм антигипертензивной активности диуретиков неизвестен. При продолжительном применении ОПСС уменьшается; однако это может быть вторичным проявлением изменений натриевого равновесия.
Гидрохлоротиазид является диуретиком, оказывающим непосредственное влияние на почку, усиливая выведение натрия и хлора, а вместе с ними и соответствующего объема воды. Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию калия и бикарбонатов, уменьшает выведение кальция. Продолжительное применение гидрохлоротиазида повышает активность ренина в плазме крови в 2–6 раз.
После перорального приема гидрохлоротиазида его стимулирующее влияние на диурез начинается приблизительно через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и длится 6–12 ч. Гидрохлоротиазид выделяется в неизмененном виде почками. При достижении равновесной концентрации T_1/2 из плазмы крови варьировал в пределах 4–15 ч. Как минимум 61% перорально принятой дозы выводится в неизмененном виде на протяжении 24 ч.
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и не проникает через ГЭБ.
Сопутствующая терапия с диуретиками тиазидного типа обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект, чем применение каждого препарата в отдельности.
Фармакокинетика. После перорального применения препарата максимальная концентрация квинаприла в плазме крови достигается в течение 1 ч. Основываясь на выявлении квинаприла и его метаболитов в моче, объем абсорбции составляет около 60%. Всасывание гидрохлоротиазида происходит медленнее (от 1 до 2,5 ч) и более полно (50–80%). Около 38% перорально введенного квинаприла метаболизируется до квинаприлата. T_1/2 квинаприла из плазмы крови составляет около 1 ч. Максимальную концентрацию квинаприлата в плазме крови отмечают приблизительно через 2 ч после перорального приема препарата. Квинаприлат выводится главным образом посредством почечной экскреции с T_1/2 — около 3 ч. Приблизительно 97% квинаприла или квинаприлата, циркулирующих в плазме крови, связаны с белками.
У пациентов с почечной недостаточностью достоверный период полувыведения квинаприлата увеличивается со снижением клиренса креатинина. Фармакокинетические исследования у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на постоянном гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, указывают на незначительное выведение квинаприла и квинаприлата названными методами. Выведение квинаприлата также снижено у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и хорошо коррелирует с состоянием функции их почек (дополнительная информация представлена в разделе ПРИМЕНЕНИЕ).
В исследованиях на крысах установлено, что квинаприл и его метаболиты не проникают через ГЭБ.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
У больных пожилого возраста AUC и максимальная концентрация квинаприлата в плазме крови выше, чем у других пациентов, что связано больше со снижением функции почек, нежели с возрастными изменениями. 15% общего количества больных, принимавших участие в клинических исследованиях применения комбинации квинаприл/гидрохлоротиазид, составляли больные >65 лет, из них 1,5% — >75 лет. Не выявлено ни одного различия в эффективности и безопасности применения препарата у пожилых и других пациентов. Однако нельзя исключить большую чувствительность к препарату некоторых людей пожилого возраста.
Доклинические данные по безопасности
Исследования канцерогенного, мутагенного влияния и влияния на фертильность квинаприла/гидрохлоротиазида у животных не проводили.
При исследовании на мышах и крысах комбинации квинаприл/гидрохлоротиазид при введении в дозах 75 или 100 мг/кг/сут (доза, 50 и 60 раз превышающая максимальную суточную дозу для человека соответственно) на протяжении 104 нед не было выявлено канцерогенного эффекта.
Квинаприл и квинаприлат не проявили мутагенности в бактериальном тесте Эймса с/без метаболической активации. Квинаприл был также отрицательным в таких исследованиях генетической токсичности: точечная мутация клеток млекопитающих in vitro, сестринский хроматический обмен в культивированных клетках млекопитающих, микронуклеарный тест у мышей, in vitro хромосомная аберрация с культивированными легочными клетками V79 и в цитогенетическом исследовании in vivo костного мозга крыс. Не отмечено отрицательного влияния на фертильность и репродуктивную функцию у крыс при введении в дозах до 100 мг/кг/сут (доза в 60 раз выше максимальной суточной дозы для человека).
Не выявлено фетотоксического или тератогенного влияния у крыс при введении квинаприла в дозах 300 мг/кг/сут (доза, в 180 раз выше максимальной суточной дозы для человека), несмотря на материнскую токсичность при дозировании 150 мг/кг/сут. Масса тела родившихся животных была снижена у крыс, которым вводили препарат в период поздней гестации и на протяжении лактации в дозах 25/мг/кг/сут или выше. Квинаприл не выявлял тератогенности у кроликов; однако, как отмечено для других ингибиторов АПФ, материнская токсичность и эмбриотоксичность отмечены у нескольких кроликов при введении препарата в дозах 0,5 мг/кг/сут и 1 мг/кг/сут соответственно.
Гидрохлоротиазид был немутагенным в микробиологическом тесте Эймса in vitro, при максимальной концентрации 5 мг/планшет для штаммов TA98 и TA100. При использовании образцов мочи пациентов, которые получают гидрохлоротиазид, в тесте Эймса мутагенной активности не было. Гидрохлоротиазид индуцирует сестринский хроматический обмен, но не хромосомальные аберрации в клетках яичника китайских хомячков с/без метаболической активации. Гидрохлоротиазид индуцирует мутации в лимфомных клетках мышей в высоких концентрациях. Способность препаратов индуцировать нерасхождение хромосом во время митоза и перекрест хромосом определяли с использованием Aspergillus nidulans. Большое количество препаратов, включая гидрохлоротиазид, индуцировали нерасхождение хромосом при митозе.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение АГ у больных, которым целесообразно применение комбинированной терапии квинаприлом и диуретиком.

ПРИМЕНЕНИЕ:

больным, которые в данное время не принимают мочегонных препаратов, независимо от того, получают они монотерапию квинаприлом или нет, рекомендованная начальная доза Аккузида составляет 10/12,5 мг. Соответственно клиническому эффекту доза может быть повышена до 20/12,5 мг. Эффективный контроль АД в большинстве случаев достигается при приеме от 10/12,5 мг до 20/12,5 мг препарата. Диапазон дозирования препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Больным, у которых диуретик применяли раньше, для предотвращения чрезмерного снижения АД рекомендованная начальная доза квинаприла составляет 5 мг. В дальнейшем доза препарата подбирается индивидуально до достижения желаемого эффекта. Если подобранное соотношение квинаприла и гидрохлоротиазида соответствует таковому в таблетке, можно перейти на прием Аккузида 10 или Аккузида 20.
Дозирование для больных с нарушением функции почек. Аккузид не следует применять в качестве стартового препарата у больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин). У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина в пределах 30–60 мл/мин) терапия начинается с назначения 5 мг квинаприла с дальнейшим титрованием дозы.
При необходимости дополнительного назначения диуретиков их дозу можно титровать, применяя Аккузид. Стартовая доза составляет 10/12,5 мг. Контроль АД достигается применением Аккузида в обычных дозах.
Если возникает необходимость в применении диуретиков в сочетании с квинаприлом у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), следует отдать предпочтение петлевым диуретикам, а не тиазидным. Следовательно, пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата Аккузид не рекомендуется.
Дозирование для больных пожилого возраста. Терапевтический эффект препарата при применении в одинаковых дозах был аналогичен как у больных пожилого, так и зрелого возраста, повышения частоты побочных эффектов у больных пожилого возраста не отмечали.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Аккузид противопоказан больным с повышенной чувствительностью к любому компоненту препарата; пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе, развитие которого было связано с приемом ингибиторов АПФ;
период беременности и кормления грудью; женщинам, планирующим беременность, а также женщинам детородного возраста, которые не применяют надежных средств контрацепции.
Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, Аккузид 10 и 20 противопоказан больным с анурией или гиперчувствительностью к квинаприлу, тиазидам и любым производным сульфонамидных препаратов.
Препарат противопоказан пациентам с аортальным стенозом и обструкцией путей оттока;
пациентам с врожденным/идиопатическим ангионевротическим отеком.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, принимающих Аккузид 10 и 20. Побочные реакции классифицированы по частоте согласно данным, полученным во время проведения клинических исследований.
Очень часто ≥1/10 (≥10%), часто ≥1/100, <1/10 (≥1% и <10%), нечасто ≥1/1000, <1/100 (≥0,1% и <1%), редко ≥1/10000, <1/1000 (≥0,01% и <0,1%), очень редко <1/10000 (<0,01%)
*Если частота побочной реакции не была указана в клинических исследованиях, она принималась как «редко», основываясь на сообщаемых уровнях.
Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, принимающих квинаприл.
Инфекции и инвазии. Нечасто: инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы.
Редко: агранулоцитоз, гемолитическая анемия*, нейтропения*, тромбоцитопения*.
Со стороны иммунной системы. Редко: анафилактоидные реакции*.
Эндокринные нарушения. Нечасто: тиазиды могут оказывать влияние на потребность в инсулине у больных сахарным диабетом. Может возникать латентный сахарный диабет.
Со стороны трофики и метаболизма. Часто — гиперкалиемия.
Нарушение со стороны психики. Часто: инсомния. Нечасто: спутанность сознания, депрессия, нервозность.
Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, головная боль, парестезии. Нечасто: сонливость, нарушение вкуса, транзиторные ишемические атаки. Редко синкопе*. Очень редко — кровоизлияние в мозг*.
Со стороны органа зрения. Нечасто — амблиопия. Очень редко — нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Нечасто — звон в ушах, вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Часто — гипотензия, постуральная гипотензия*. Нечасто: стенокардия, инфаркт миокарда, пальпитация, тахикардия, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы. Часто — кашель, одышка, фарингит, ринит.
Редко — бронхоспазм*, эозинофильный пневмонит. В отдельных случаях отмечали случаи ангионевротического отека, распространяющегося на верхние дыхательные пути и приводящего к фатальной обструкции дыхательных путей.
Со стороны ЖКТ. Часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота. Нечасто — сухость во рту или горле, метеоризм, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Редко — гепатит*, холестатическая желтуха*.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто — ангионевротический отек, повышенная потливость, зуд, сыпь. Редко — алопеция*, эпидермальный некролиз*, эозинофилия* и/или повышение титра антинуклеарных антител, эксфолиативный дерматит*, пузырчатка*, реакция светочувствительности*, крапивница. Очень редко — псориазоподобные высыпания.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто — боль в спине, миалгия. Нечасто — артралгия, гиперурикемия или подагра может быть вызвана тиазидами у отдельных пациентов.
Со стороны мочевыделительных путей. Нечасто — дисфункция почек.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто — импотенция.
Общие и нарушения в месте введения. Часто — боль в груди, недомогание.
Нечасто — лихорадка, генерализованные отеки, периферические отеки.
Результаты лабораторных исследований. Часто — повышение уровня креатинина, азота мочевины в сыворотке крови.
Повышение уровня ХС и ТГ может быть ассоциировано с терапией тиазидными диуретиками. Снижение гематокрита и количества лейкоцитов, повышение печеночных ферментов, сывороточного билирубина. У пациентов с наследственной недостаточностью глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии.
Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, принимающих квинаприл/гидрохлоротиазид.
Инфекции и инвазии. Часто — инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции. Нечасто — инфекции мочевыводящих путей.
Cо стороны системы крови и лимфатической системы. Редко — гемолитическая анемия*, тромбоцитопения*.
Со стороны иммунной системы. Редко — анафилактоидные реакции*.
Эндокринные нарушения. Нечасто — тиазиды могут оказывать влияние на потребность в инсулине у больных сахарным диабетом. Может возникать латентный сахарный диабет.
Со стороны психики. Часто — инсомния. Нечасто — спутанность сознания, депрессия, нервозность.
Со стороны нервной системы. Часто — головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто — парестезии, синкопе, нарушение вкуса, транзиторные ишемические атаки. Редко — кровоизлияние в мозг*.
Со стороны органа зрения. Нечасто — амблиопия. Очень редко — нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Нечасто — звон в ушах, вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Частые — вазодилатация, постуральная гипотензия*, инфаркт миокарда. Нечасто — пальпитация, тахикардия, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы. Часто — бронхит, кашель, фарингит, ринит.
Нечасто — одышка, синусит. Редко — бронхоспазм*.
В отдельных случаях отмечали ангионевротический отек, распространяющийся на верхние дыхательные пути и приводящий к фатальной обструкции дыхательных путей.
Со стороны ЖКТ. Часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Нечасто — сухость во рту или горле, метеоризм. Редко — панкреатит. Очень редко — илеус.
Со стороны гепатобилиарной системы. Редко — гепатит*, холестатическая желтуха*.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто — алопеция, реакция светочувствительности, зуд, сыпь. Редко — эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, пузырчатка*, синдром Стивенса — Джонсона, эозинофилия* и/или повышение титра антинуклеарных антител, псориазоподобные высыпания. Очень редко — крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто — боль в спине, миалгия, гиперурикемия или подагра могут быть вызваны приемом тиазидов у отдельных пациентов. Нечасто — артралгия,
Со стороны мочевыводящей системы. Нечасто — дисфункция почек.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто — импотенция.
Общие и нарушения в месте введения. Часто — астения, боль в груди, недомогание. Нечасто — лихорадка, периферические отеки.
Результаты лабораторных исследований. Часто — повышение уровня креатинина, азота мочевины в сыворотке крови.
Повышение уровня ХС и ТГ может быть ассоциировано с терапией тиазидными диуретиками. Снижение гематокрита и количества лейкоцитов, повышение печеночных ферментов, сывороточного билирубина. У пациентов с наследственной недостаточностью глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Ангионевротический отек головы и шеи. О развитии ангионевротического отека сообщалось у 0,1% пациентов, которые принимают квинаприл. При развитии стридора гортани или отека лица, языка или голосовой щели следует немедленно прекратить прием квинаприла/гидрохлоротиазида; назначить пациенту соответствующее общепринятое лечение и наблюдать его до исчезновения отека. В случаях, когда отек ограничен участком губ и лица, состояние, как правило, нормализуется без проведения лечения; для устранения симптомов можно назначить антигистаминные препараты.
Ангионевротический отек гортани может быть фатальным. Отек языка, голосовой щели или гортани является причиной обструкции дыхательных путей, что требует проведения неотложной терапии, включая немедленное введение р-ра эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл), п/к, но не ограничиваясь только этим.
Чаще сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, получающих ингибиторы АПФ, чем у других пациентов. Из контролируемых клинических исследований известно, что ингибиторы АПФ влияют на величину АД и это влияние у пациентов негроидной расы менее выражено, чем у других пациентов. Частоту развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы и других пациентов при лечении квинаприлом определяли в двух больших открытых клинических исследованиях эффективности применения квинаприла для лечения гипертензии. В одном исследовании, при участии 1656 пациентов негроидной расы и 10 585 пациентов других рас, частота развития ангионевротического отека, не обращая внимание на то, принимали ли эти пациенты квинаприл, составляла 0,3 и 0,39% соответственно. В другом исследовании (1443 пациента негроидной расы и 9300 — другие больные) частота развития ангионевротического отека составляла 0,55% у пациентов негроидной расы и 0,17% у остальных пациентов.
Интестинальный ангионевротический отек. Сообщалось о развитии интестинального ангионевротического отека у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ. У таких больных отмечали жалобы на боль в животе (с/без тошноты или рвоты); в некоторых случаях не было ангионевротического отека лица в анамнезе и уровень С-1 эстеразы был в пределах нормы. Ангионевротичесий отек диагностировали с помощью КТ, УЗИ или при оперативном вмешательстве; симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. Интестинальный ангионевротический отек следует включить в дифференциальную диагностику при установлении диагноза пациентам с болью в области живота, которые принимают ингибиторы АПФ.
У пациентов, в анамнезе которых был ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут отмечать повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ.
Анафилактоидные реакции
Десенсибилизация. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на протяжении десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых, возникали продолжительные, опасные для жизни анафилактоидные реакции. У некоторых пациентов развития этих реакций удалось избежать, временно прекратив прием ингибиторов АПФ, но при проведении провокационной пробы реакции возникали снова.
Аферез ЛПНП. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, которым проводили аферез ЛПНП с использованием декстрин-сульфата для абсорбции при параллельном приеме пациентами ингибиторов АПФ.
Гемодиализ. Клинический опыт свидетельствует, что у пациентов, которым проводят гемодиализ с использованием определенных высокопроницаемых мембран (полиакрилнитриловые мембраны), существует высокая вероятность развития анафилактоидных реакций при одновременном лечении ингибиторами АПФ. Данной комбинации терапии можно избежать, назначив альтернативные антигипертензивные препараты или используя другие мембраны для проведения гемодиализа.
Артериальная гипотензия. При приеме квинаприла/гидрохлоротиазида может возникать симптоматическая артериальная гипотензия, обычно не чаще, чем при приеме других препаратов в качестве монотерапии. Симптоматическая гипотензия редко возникала у пациентов с неосложненной гипертензией при лечении квинаприлом, но вследствие лечения ингибиторами АПФ ее развитие возможно у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса, например у пациентов, которые принимали ранее диуретики и соблюдали низкосолевые диеты или находились на диализе.
Аккузид следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно получают другие антигипертензивные препараты. Тиазидный компонент препарата квинаприл/гидрохлоротиазид может усиливать действие других антигипертензивных препаратов, особенно ганглионарных или периферических адренергических блокаторов. Антигипертензивный эффект тиазидного компонента также может усиливаться у пациентов, которым проводили симпатэктомию.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью с/без почечной недостаточности лечение гипертензии ингибиторами АПФ может обусловить чрезмерное снижение АД, что может сопровождаться олигурией, азотемией и в отдельных случаях — ОПН и смертью. В начале лечения квинаприлом/гидрохлоротиазидом необходимо часто проводить медицинское обследование: на протяжении первых 2 нед и при повышении дозы препарата.
Если возникает симптоматическая гипотензия, пациента следует положить на спину и, в случае необходимости, ввести изотонический р-р путем в/в инфузии. Кратковременная гипотензивная реакция не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата; однако в таком случае необходимо рассмотреть вопрос о назначении препарата в более низких дозах.
Нейтропения/Агранулоцитоз. При приеме ингибиторов АПФ редко возникают агранулоцитоз и угнетение функции костного мозга у пациентов с неосложненной АГ, но чаще такие случаи отмечают у пациентов с нарушением функции почек, особенно если есть сопутствующее заболевание, такое как коллагеноз сосудов.
О развитии агранулоцитоза редко сообщалось на протяжении лечения квинаприлом. Как и при приеме других ингибиторов АПФ, следует периодически определять количество лейкоцитов у пациентов с коллагенозом сосудов и/или заболеваниями почек, которые принимают квинаприл.
Системная красная волчанка. Сообщалось, что при приеме тиазидных диуретиков развивается обострение или активируется течение системной красной волчанки.
Фетальная/неонатальная заболеваемость и смертность: см. Применение в период беременности и кормления грудью.
Реакции гиперчувствительности. У пациентов с БА или аллергией в анамнезе могут возникать реакции гиперчувствительности, такие как пурпура, фоточувствительность, крапивница, некротизирующий ангоит, респираторный дистресс, включая пневмонит, отек легких и анафилактоидные реакции.
Нарушение функции почек. Аккузид с осторожностью назначают пациентам с тяжелыми заболеваниями почек. Тиазидные диуретики могут быть причиной азотемии у таких пациентов и при приеме повторных доз может происходить кумуляция препарата.
Вследствие ингибиции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у предрасположенных лиц могут возникать изменения функции почек. У пациентов с тяжелой формой сердечной недостаточности, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при приеме ингибиторов АПФ может развиться олигурия и/или прогрессирующая азотемия и редко — ОПН и/или смерть.
T_1/2 квинаприла удлиняется при снижении клиренса креатинина. Пациентам, у которых клиренс креатинина <60 мл/мин, следует снизить начальную дозу препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Дозу препарата для таких пациентов необходимо повышать постепенно, в зависимости от ответа на лечение; необходимо часто контролировать функцию почек, даже если при приеме начальных доз препарата нет признаков ухудшения функции почек.
У нескольких пациентов с АГ, принимающих квинаприл и у которых не было признаков существующего заболевания сосудов почек, отмечали повышение азота мочевины и креатинина сыворотки крови (обычно незначительное и кратковременное), особенно в тех случаях, когда квинаприл назначали одновременно с мочегонным препаратом. Такие случаи чаще возникают у пациентов с существующим нарушением функции почек. Может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата. При оценке состояния пациентов с АГ необходимо всегда включать обследование функции почек. (дополнительная информация приведена в разделе ПРИМЕНЕНИЕ).
В клинических исследованиях при участии пациентов с гипертензией и односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии у некоторых пациентов после приема ингибитора АПФ отмечали повышение уровня азота мочевины и креатинина сыворотки крови. Это повышение почти всегда носило обратимый характер при отмене ингибитора АПФ и/или мочегонного препарата. У таких пациентов следует проводить мониторинг функции почек на протяжении первых 2 нед лечения.
Нарушение функции печени. Аккузид с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут привести к печеночной коме. Метаболизм квинаприла до квинаприлата обычно происходит с участием печеночной эстеразы. У пациентов с алкогольным циррозом печени концентрация квинаприлата снижается, поскольку ухудшается деэстерификация квинаприла.
Изменение уровня электролитов сыворотки крови. С целью выявления возможного дисбаланса электролитов следует определять уровень электролитов сыворотки крови с определенной частотой. У пациентов, получающих квинаприл как монотерапию, может повышаться уровень калия в сыворотке крови. В клинических исследованиях гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови >5,8 ммоль/л) возникала приблизительно у 2% пациентов, получающих квинаприл. В большинстве случаев был повышен только уровень калия в сыворотке крови, который нормализовался даже при продолжении лечения. Менее 0,1% пациентов прекратили прием препарата по причине развития гиперкалиемии. Факторы риска развития гиперкалиемии включают нарушение функции почек, сахарный диабет, сопутствующий прием калийсберегающих диуретиков, дополнительный прием калия и/или калийсодержащих заменителей соли. Дополнительное назначение калийсберегающих диуретиков при лечении препаратом Аккузид, который содержит мочегонный препарат, не рекомендовано.
Наоборот, при лечении тиазидными диуретиками возникает гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Данные нарушения иногда проявлялись одним или более симптомами: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или спазмы мышц, слабость в мышцах, гипотония, олигурия, тахикардия, тошнота, рвота и спутанность сознания. Также при гипокалиемии может повышаться чувствительность или усиливаться реакция со стороны сердечной системы на токсичное влияние дигиталиса. Риск возникновения гипокалиемии выше у больных с циррозом печени, полакиурией, в случае недостаточного перорального замещения потери электролитов, одновременного применения ГКС и адренокортикотропного гормона.
Противоположное по действию влияние квинаприла и гидрохлоротиазида на уровень калия в сыворотке крови будет почти сбалансировано у многих пациентов, поэтому никакого фактического влияния на уровень калия в сыворотке крови не будет. У других пациентов влияние одного препарата может доминировать над другим. Определение уровня электролитов в сыворотке крови следует проводить в начале лечения и затем периодически с соответствующими интервалами.
Дефицит хлоридов вследствие применения тиазидных диуретиков обычно незначительный и специфическое лечение необходимо лишь в исключительных случаях (например заболевания печени или почек).
Дилюционная гипонатриемия может возникать у пациентов с отеками в жаркое время года; проведение соответствующей терапии — желательно ограничение потребления воды, а не соли, за исключением единичных случаев, когда гипонатриемия угрожает жизни. При снижении солевого баланса проводят соответствующую заместительную терапию.
Экскреция кальция при приеме тиазидных диуретиков снижается. У нескольких пациентов, принимающих продолжительное время тиазидные диуретики, отмечали патологические изменения со стороны паратиреоидных желез, которые характеризовались гиперкальциемией и гипофосфатемией. Наиболее серьезные осложнения при гиперпаратиреозе (образование камней в почках, костная резорбция и образование пептических язв) не выявлены.
Тиазидные диуретики следует отменить перед определением функции паращитовидной железы.
Тиазидные диуретики повышают экскрецию магния с мочой, что может приводить к развитию гипомагниемии. (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Прочие нарушения метаболизма. Тиазидные диуретики имеют тенденцию снижать толерантность к глюкозе и повышать уровень ХС, ТГ и мочевой кислоты в сыворотке крови. Обычно это влияние незначительно, но у чувствительных пациентов с клинически очевидной подагрой и манифестным диабетом течение заболевания может обостриться.
Гипогликемия и сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом, которые получают инсулин или пероральные гипогликемизирующие препараты, при приеме ингибиторов развивается гипогликемия; при этом может возникнуть необходимость чаще проводить контроль гликемии у пациентов с диабетом.
Кашель. О возникновении кашля сообщалось при приеме квинаприла. Характерно то, что кашель был непродуктивным, устойчивым и исчезал после прекращения лечения. Кашель, индуцированный приемом ингибиторов АПФ, должен рассматриваться при проведении дифференциальной диагностики кашля.
Хирургическое вмешательство/анестезия. Необходимо помнить, что в случае необходимости серьезного хирургического вмешательства или при проведении анестезии, следует также учитывать, что ингибит