Аримідекс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АРИМІДЕКС

(ARIMIDEX)

Склад:

діюча речовина: anastrozole;

1 таблетка містить 1 мг анастрозолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, полівідон, карбоксиметилен крохмаль натрію, магнію стеарат, метилгідроксипропіл целюлоза, макрогол 300, титану діоксид.

Лікарська форма.   Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.  Антагоністи гормонів та аналогічні засоби.   Інгібітори ферментів. Код АТС  L02B G03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування поширеного раку   молочної залози у жінок у пост менопаузальному періоді, за винятком пацієнток з естроген негативним раком, якщо тільки раніше у них не було позитивної клінічної відповіді на тамоксифен.

Ад’ювантне лікування інвазивного естроген позитивного раку молочної залози на ранніх стадіях з позитивними показниками рецептора гормона у пацієнток у пост менопаузальному періоді.

Ад’ювантне лікування естроген позитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у пацієнток у пост менопаузальному періоді, яким була проведена ад’ювантна   терапія   тамоксифеном протягом 2-3 років.

Протипоказання.

Аримідекс протипоказаний пацієнткам

• у передменопаузі;

• у періоди вагітності та годування груддю;

• з тяжковою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну < 20 мл/хв);

• з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня;

• з відомою гіперчутливістю до анастрозолу або до інших компонентів препарату;

Терапії, що включають естроген, не слід застосовувати одночасно з Аримідексом, оскільки вони анулюють його фармакологічну дію.

Супутня терапія тамоксифеном.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі жінки, включаючи жінок літнього віку: по 1 мг внутрішньо 1 раз на добу.

Порушення функції нирок: пацієнткам з легкими або помірними порушеннями функції нирок коригувати дозу не потрібно.

Порушення функції печінки: пацієнткам із незначними порушеннями функції печінки коригувати дозу не потрібно.

При ранній стадії захворювання рекомендована тривалість лікування становить 5 років.

Побічні реакції.

Під час прийому Аримідексу, як і під час прийому будь-яких ліків, можуть виникнути небажані явища.

*Вагінальні кровотечі виникали часто, в основному у хворих на прогресивний рак молочної залози під час перших кількох тижнів після заміни гормональної терапії на лікування Аримідексом. Якщо кровотечі продовжуються, пацієнтку слід обстежити додатково.

**Частота виникнення зап’ястного тунельного синдрому була більшою у пацієнток, які отримували Аримідекс у клінічних дослідженнях порівняно з пацієнтками, які отримували тамоксифен. Тим не менше, більшість цих випадків виникало у пацієнток з визначеними факторами ризику розвитку цього стану.

Оскільки Аримідекс зменшує рівень циркулюючих естрогенів, це може спричинити зменшення мінеральної щільності кісток, у зв’язку з чим у деяких хворих зростає ризик переломів.

Про підвищення рівня гама-ГТ та лужної фосфатази повідомляють нечасто

(≥ 0,1% та  < 1%). Причинний зв’язок цих змін не встановлений.

Нижче у таблиці представлена частота попередньо заданих побічних ефектів, що спостерігалися у дослідженні АТАС, незалежно від причин їх виникнення. Про зазначені побічні ефекти повідомлялося у пацієнток, що одержували досліджувану терапію, та протягом періоду до 14 днів після припинення лікування.

У групах Аримідексу та тамоксифену спостерігалась наступна кількість переломів: 22 на 1000 пацієнток-років та 15 на 1000 пацієнток-років відповідно (після 68 місяців лікування). Частота переломів у групі Аримідексу була подібна до такої, що спостерігалася в осіб відповідного віку у пост менопаузальному періоді. Не було встановлено, чи відображає частота переломів та частота остеопорозу, що спостерігалася в дослідженні АТАС у пацієнток, які приймали анастрозол, протекторний ефект тамоксифену, специфічний ефект анастрозолу, або обох.

Частота випадків остеопорозу становила 10,5% у пацієнток, яких лікували Аримідексом, та 7,3% у пацієнток, яких лікували тамоксифеном.

Передозування.

Клінічний досвід випадкового передозування обмежений. Одноразову дозу Аримідексу, що призводить до симптомів, які загрожують життю, встановлено не було. Специфічного антидоту до передозування не існує, лікування має бути симптоматичним.

При лікуванні передозування слід враховувати можливість прийому кількох речовин. Якщо пацієнт не знепритомнів, можна викликати блювання. Може бути корисним діаліз, оскільки Аримідекс сильно не зв’язується з протеїнами. Рекомендуються загальний підтримуючий догляд, включаючи частий моніторинг життєвих функцій, та ретельний нагляд за пацієнтом.

Застосування у період вагітності   або   годування груддю. Аримідекс протипоказаний під час вагітності або в період годування груддю.

Діти. Аримідекс не рекомендується призначати дітям.

Особливості   застосування.

У разі сумнівів у гормональному статусі пацієнтки менопауза має бути підтверджена результатами біохімічних досліджень.

Немає даних про безпеку застосування Аримідексу для лікування пацієнток із помірними та тяжкими порушеннями функції печінки та пацієнток   із тяжкими порушеннями ниркової функції (кліренс креатині ну нижче 20 мл/хв).

Немає даних щодо застосування анастрозолу з аналогами ЛГ-РГ.

У жінок, хворих на остеопороз чи з ризиком остеопорозу, слід оцінити мінеральну щільність кісток, яку визначають шляхом кісткової денситометрії, наприклад, за допомогою DEXA-сканування, на початку лікування та регулярно протягом лікування. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та спостерігати за станом пацієнтки.

Оскільки Аримідекс знижує рівні циркулюючого естрогену, це може призвести до зниження мінеральної щільності кісток. До теперішнього часу відсутні достатні дані щодо позитивного впливу біс фосфонатів на втрату мінеральної щільності кісток, спричиненої анастрозолом або їх користі при застосуванні з метою профілактики.

Препарат містить лактозу. Пацієнткам з рідкими спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або порушеннями всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або работі з   іншими механізмами.

Малоймовірно, що Аримідекс впливає на цю здатність, проте через повідомлення про астенію та сонливість, пов’язаними з прийомом Аримідексу, рекомендується зважено підходити до проблеми керування автомобілем і роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з   іншими   лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічні дослідження щодо лікарської взаємодії з антипірином і циметидином вказують на те, що одночасне застосування Аримідексу з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, зумовленої цитохромом Р₄₅₀.

Вивчення бази даних щодо безпеки препарату, накопиченої в ході клінічних досліджень, не виявило відомостей про клінічно значущу лікарську взаємодію у пацієнток, які приймали одночасно Аримідекс та інші препарати, що часто призначаються.

Тамоксифен не слід призначати разом з Аримідексом, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.

Естрогени не призначають одночасно з Аримідексом, оскільки ці препарати мають протилежну фармакологічну дію.

Не повідомлялось про значні клінічні   взаємодії   з біс фосфонатами.

Фармакологічні   властивості.

Фармакодинаміка. Аримідекс є потужним і високо вибірковим не стероїдним інгібітором ароматази. У жінок у пост менопаузі естрадіол в основному продукується шляхом перетворення у периферійних тканинах андростендіону в естрон за допомогою фермента – ароматази. Естрон далі перетворюється в естрадіол. Зниження рівня циркулюючого ест радіолу виявляє терапевтичний ефект у жінок, хворих на рак молочної залози. У жінок у пост менопаузі прийом Аримідексу у добовій дозі 1 мг призводить до зниження рівня ест радіолу на 80%. Аримідекс не має прогестагенної та андрогенної активності. Аримідекс у добових дозах до 10 мг не діє на секрецію кортизолу та альдостерону, виміряну перед і після стандартного тесту на стимуляцію АКТГ. Отже, замісне введення кортикостероїдів робити не потрібно.

Первинна ад’ювантна терапія ранніх стадій раку молочної залози

У дослідженні ІІІ фази, що проводилося за участю 9366 жінок у пост менопаузальному періоді з операбельним раком молочної залози, яких лікували протягом 5 років, Аримідекс статистично переважав тамоксифен щодо показника виживання без хвороби. Значно більші переваги відносно показника виживання без хвороби спостерігалися на користь Аримідексу у порівнянні з тамоксифеном у естроген-позитивних осіб. Аримідекс статистично переважав тамоксифен щодо часу до настання рецидиву. Ця різниця була навіть більшою, ніж у показниках виживання без хвороби, як у групі пацієнтів, що мали намір лікуватися, так і в групі осіб з естроген-позитивною пухлиною. Аримідекс статистично переважав тамоксифен щодо показника часу настання віддаленого рецидиву. Частота виникнення контра латерального раку молочної залози була статистично нижчою для Аримідексу у порівнянні з тамоксифеном. Через 5 років анастрозол щонайменше був таким же ефективним, як тамоксифен, щодо показників загального виживання. Проте, з причин низьких показників смертності необхідне додаткове спостереження з метою точнішого визначення показників довго тривалого виживання після застосування анастрозолу у порівнянні з тамоксифеном. За пацієнтами у дослідженні АТАС,   з середнім часом спостереження 68 місяців, не проводилося адекватного нагляду після 5 років лікування, що не дає можливості   проводити порівняння довго тривалого пост лікувального ефекту Аримідексу у порівнянні з тамоксифеном.

Сумарна таблиця кінцевих точок у дослідженні АТАС: аналіз після завершення лікування, що тривало 5 років

а – Показник виживання без захворювання включає всі випадки рецидивів та визначається як перший епізод місцево-регіонарного рецидиву, контра латерального раку іншої молочної залози, віддалений рецидив або смерть (з будь-якої причини).

b–Довготривале виживання без хвороби визначається як перший епізод віддаленого рецидиву або смерть (з будь-якої причини).

с – Час до настання рецидиву визначається як перший епізод місцево-регіонарного рецидиву, контра латерального раку іншої молочної залози, віддалений рецидив або смерть з причини раку молочної залози.

d–Час до настання віддаленого рецидиву визначається як перший епізод віддаленого рецидиву або смерть з причини раку молочної залози.

е – Кількість (%) пацієнтів, що померли.

Як і у випадку з іншими рішеннями щодо лікування, жінки, які хворіють на рак грудей разом з лікарем мають оцінити відносні переваги та ризики лікування.

При супутньому застосуванні Аримідексу та тамоксифену їх ефективність та безпечність була подібною до самого тамоксифену, незалежно від статусу рецептора до гормона. Точний механізм дії цього поки що неясний. Проте не вважається, що це зумовлено зниженням ступеня пригнічення ест радіолу – ефекту, що спричиняє Аримідекс.

Ад’ювантна терапія ранньої стадії раку молочної залози у пацієнток, які одержували ад’ювантну терапію тамоксифеном

У клінічному дослідженні ІІІ фази (ABCSG 8), в якому брали участь 2579 жінок, які страждали на естроген-позитивний рак молочної залози ранньої стадії та яким було проведено хірургічне втручання з або без радіотерапії, але яким не проводили хіміотерапію, показники виживання без захворювання у групі, що була переведена на Аримідекс після 2 років ад’ювантної терапії тамоксифеном, статистично переважали такі показники у групі, що залишилася на лікуванні тамоксифеном, при середньому періоді спостереження 24 місяці.

Час до настання будь-якого рецидиву, час до настання місцевого або віддаленого рецидиву та час до настання віддаленого рецидиву підтвердили статистичну перевагу Аримідексу, що збігається з результатами виживання без захворювання. Частота виникнення контра латерального раку молочної залози була дуже низькою в обох групах лікування з чисельною перевагою в групі Аримідексу. Загальне виживання було схожим в обох групах лікування.

Сумарна таблиця кінцевих точок та результатів дослідження ABCSG 8

Два подальших клінічних дослідження (GABG/ARNO 95 та ITA), в одному з яких пацієнтки отримували хірургічне лікування та хіміотерапію, а також комбінований аналіз досліджень ABCSG 8 та GABG/ARNO 95, підтверджують ці результати.

Безпека Аримідексу у цих трьох дослідженнях відповідала безпеці, що була встановлена у пост менопаузальних жінок, які страждали на естроген-позитивний рак молочної залози ранньої стадії.

Фармакокінетика.

Всмоктування анастрозолу швидке, максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 2 годин (натще). Анастрозол виводиться повільно. Період напів виведення з плазми становить 40 – 50 годин. Їжа трохи сповільнює швидкість всмоктування, але не його ступінь. Незначні зміни швидкості всмоктування не призводять до клінічно значущого впливу на сталу концентрацію препарату у плазмі крові при щоденному прийомі 1 таблетки Аримідексу.

Приблизно 90 – 95 % від постійної концентрації досягається після 7 днів прийому препарату. Немає відомостей про залежність фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози.

Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку пост менопаузальних жінок.

Фармакокінетика анастрозолу у дітей не вивчалася.

Анастрозол зв’язується з білками плазми на 40%.

Анастрозол екстенсивно метаболізується у пост менопаузальних жінок, менше 10% дози виводиться із сечею у незміненому вигляді протягом 72 годин після введення дози препарату. Метаболізм анастрозолу здійснюється шляхом n-де алкілування, гідроксилювання і глюкуронізації. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Триазол – основний метаболіт у плазмі крові не інгібує ароматазу.

Кліренс анастрозолу у добровольців, хворих на цироз печінки у стабільному стані, або з порушенням функції нирок, не відрізнявся від кліренсу у здорових добровольців.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті оболонкою, з логотипом «А» на одному боці та маркуванням «Adx 1» – на іншому.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка. По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.   АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП, США/AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA.

Місцезнаходження. 587, Олд Балтиморе Піке, НьюАрк, Делаварк, США 19702/

                                   587, Old Baltimore Pike, New Ark Delaware, USA 19702.

мощный и высокоселективный ингибитор ароматазы. У женщин в постменопаузальный период эстрадиол в основном продуцируется путем превращения в периферических тканях андростендиона в эстрон при участии фермента ароматазы, затем эстрон превращается в эстрадиол. Снижение уровня эстрадиола в крови оказывает терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузальный период анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола в крови на 80%. Не обладает прогестагенной, андрогенной активностью. В дозе до 10 мг/сут не оказывает влияния на секрецию кортизола и альдостерона, в том числе в стандартном тесте со стимуляцией АКТГ. При применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.
В 3-фазном исследовании, которое проводили при участии 9366 женщин в постменопаузальный период с операбельным раком груди, который лечили на протяжении 5 лет, анастрозол превосходил тамоксифен относительно показателя выживаемости без заболевания. Значительно больше преимуществ относительно показателя выживаемости без заболевания отмечали в пользу анастрозола по сравнению с тамоксифеном у лиц, положительных к определенному рецептору гормона. Анастрозол превосходил тамоксифен относительно времени наступления рецидива, а также отдаленного рецидива. Частота возникновения контралатерального рака груди была ниже для анастрозола, по сравнению с тамоксифеном. Через 5 лет анастрозол так же эффективен, как тамоксифен, относительно показателей общей выживаемости. Тем не менее по причинам низких показателей смертности требуется дополнительное отслеживание с целью более точного определения показателей длительной выживаемости после применения анастрозола по сравнению с тамоксифеном.
Суммарная таблица крайних показателей в исследовании АТАС: анализ по завершению лечения, которое длилось 5 лет

^аПоказатель выживаемости без заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местно-регионарного рецидива, контралатерального рака другой груди, отдаленный рецидив или смерть (по любой причине).
^bДлительная выживаемость без заболевания определяется как первый эпизод отдаленного рецидива или смерть (по любой причине).
^сВремя до наступления рецидива определяется как первый эпизод местно-регионарного рецидива, контралатерального рака другой груди, отдаленный рецидив или смерть по причине рака груди.
^dВремя до наступления отдаленного рецидива определяется как первый эпизод отдаленного рецидива или смерть по причине рака груди.
^еКоличество (%) умерших.
Как и в случае с другими решениями относительно лечения, женщины, больные раком груди, и их врач должны оценить относительные преимущества и риск лечения.
При одновременном применении анастрозола и тамоксифена их эффективность и безопасность были подобны тамоксифену независимо от статуса рецептора гормона. Считается, что это обусловлено снижением степени угнетения эстадиола — эффекта, который проявляет анастрозол.
Вспомогательная терапия ранней стадии рака груди у пациенток, которые получали вспомогательную терапию тамоксифеном
После срединного контроля (24 мес) в исследовании III фазы (ABCSG 8), в котором принимали участие 2579 пациенток с раком груди на ранней стадии с положительными показателями рецептора гормона и которым было проведено хирургическое вмешательство без радио- и химиотерапии, показатели выживаемости без заболевания в группе, которая перешла на анастрозол после 2 лет вспомогательной терапии тамоксифеном, преобладали такие же показатели, как в группе, которая осталась на лечении тамоксифеном.
Время до наступления любого рецидива, время до наступления местного или отдаленного рецидива и время до наступления отдаленного рецидива подтвердили преимущество анастрозола, что совпадает с результатами выживаемости без заболевания. Частота возникновения контралатерального рака груди была очень низкой в двух группах лечения с количественным преимуществом в сторону анастрозола. Общая выживаемость была схожей в двух группах лечения.
Суммарная таблица крайних показателей и результатов в исследовании ABCSG 8

Два дальнейших клинических исследования (GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациенткам проведено хирургическое вмешательство и химиотерапия, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95, подтверждают эти результаты.
Характеристики безопасности анастрозола в этих 3 исследованиях соответствовали характеристикам безопасности для женщин при раке груди на ранней стадии с положительными показателями рецептора гормона.
Фармакокинетика
Быстро всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 2 ч при приеме натощак. Одновременный прием пищи слегка снижает скорость, но не степень абсорбции. Приблизительно 90–95% равновесной концентрации достигается через 7 дней от начала приема. Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в период постменопаузы. Фармакокинетику анастрозола у детей не изучали.
С белками плазмы крови связывается 40% анастрозола. Период полувыведения — 40–50 ч. Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в период постменопаузы, менее 10% дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде на протяжении 72 ч. Метаболизируется посредством N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронирования. Метаболиты экскретируются в основном с мочой. Триазол, основной метаболит, который определяют в плазме крови и моче, не является ингибитором ароматазы. Клиренс анастрозола после перорального приема у лиц с компенсированным циррозом печени или нарушением функции почек не отличается от клиренса у здоровых добровольцев.

лечение распространенного рака молочной железы у женщин в период постменопаузы, за исключением пациеток с эстрогеннегативным раком, если только раньше у них не было позитивной клинической реакции на тамоксифен.
Адъювантное лечение инвазивного эстрогенпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у пациенток в период постменопаузы.
Адъювантное лечение эстрогенпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у пациенток в период постменопаузы, которым была проведена адекватная терапия тамоксифеном на протяжении 2–3 лет.

взрослым, включая лиц преклонного возраста, назначают внутрь по 1 мг 1 раз в сут.
Не требуется коррекции дозы у пациентов с незначительным и умеренно выраженным нарушением функции почек и незначительным нарушением функции печени.
На ранней стадии заболевания рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 лет.

пременопаузальный период, период беременности и кормления грудью, почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин), печеночная недостаточность, повышенная чувствительность к анастрозолу.

во время приема анастрозола могут возникнуть нижеперечисленные нежелательные явления:

*Вагинальные кровотечения возникали нечасто, в основном у больных прогресирующим раком молочной железы во время первых нескольких недель после замены гормональной терапии на лечение анастрозолом. Если кровотечения продолжаются, пациентку необходимо обследовать дополнительно.
Поскольку анастрозол снижает уровень циркулирующих эстрогенов, это может вызвать снижение минеральной плотности костей, в связи с чем у некоторых больных возрастает риск переломов.
О повышении уровня γ-глутаминтрансферазы и щелочной фосфатазы сообщают нечасто (≥0,1% и ≤1%). Причинная связь этих изменений не установлена.
В таблице представлена частота предварительно заданных побочных эффектов, которые отмечали в исследовании АТАС, независимо от причин их возникновения. Указанные побочные эффекты отмечали у пациенток, которые получали исследуемую терапию, и до 14 дней после прекращения лечения.

После срединного контроля (68 мес) в группах анастрозола и тамоксифена отмечали такое количество переломов: 22 на 1000 пациенто-лет и 15 на 1000 пациенто-лет соответственно. Количество переломов в группе анастрозола подобно границам, которые отмечали у женщин соответствующего возраста в постменопаузальный период.
Частота случаев остеопороза составляла 10,5% у пациенток, которых лечили анастрозолом, и 7,3% у пациенток, которых лечили тамоксифеном.

не рекомендуется применять у детей.
Наступление менопаузы должно быть подтверждено биохимическими исследованиями в случае сомнений относительно гормонального статуса пациентки.
Нет данных о безопасности применения анастрозола для лечения пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени и пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин).
Нет данных относительно применения анастрозола с аналогами ЛГ-РГ.
У пациенток с остеопорозом или риском остеопороза нужно оценить минеральную плотность костей, которую определяют путем костной денситометрии, например с помощью DEXA-сканирования, в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и наблюдать за состоянием пациентки.
Поскольку анастрозол снижает уровни циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей. На сегодня отсутствуют достаточные данные относительно положительного влияния бисфосфонатов на потерю минеральной плотности костей, вызванной анастрозолом, или их пользы при применении с целью профилактики.
Беременность и кормление грудью. Применение препарата противопоказано в указанные периоды.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Маловероятно, что анастрозол влияет на эту способность, тем не менее, учитывая сообщения об астении и сонливости, связанные с применением препарата, рекомендуется взвешенно подходить к управлению автомобилем и работе с механизмами.

не следует назначать одновременно с анастрозолом эстрогены, поскольку эти препараты обладают фармакологическим антагонизмом.
Маловероятно взаимодействие препарата со средствами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р450.
Тамоксифен не следует назначать вместе с анастрозолом, поскольку можно ослабить фармакологическое действие последнего.

случаи не описаны.
Анастрозол в высоких дозах хорошо переносится.
Лечение симптоматическое, специфического антидота нет. Эффективен диализ. При передозировке рекомендуется также поддерживающая терапия и мониторинг функции жизненно важных органов и систем.

при температуре до 30 °С.