Астин - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

АСТИН

(ASTIN)

Склад:

діюча речовина: аторвастатин;

1 таблетка містить кальцію аторвастатину еквівалентно 10 мг або 20 мг аторвастатину;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, тальк, магнію стеарат, натрію гідрокарбонат,

гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 10 мг:  таблетки, вкриті плівковою оболонкою коричнево-оранжевого кольору, круглі, двоопуклі;

таблетки 20 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою коричнево-оранжевого кольору, круглі, двоопуклі, з розподільчою рискою з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ- КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин – гіполіпідемічний засіб, селективний конкурентний інгібітор ГМГ КоА-редуктази.

Ефективніший, ніж інші групи статинів. У пацієнтів із гіперхолестеринемією та гіпертригліцеридемією ефективно знижує рівні загального холестерину (на 30-46 %), холестерину ЛПНЩ (на 41-61 %), тригліцеридів (на 14-33 %), аполіпротеїну В (на 34-50 %) у сироватці крові, сприяє підвищенню рівня холестерину ЛПВЩ (ліпопротеїди високої щільності) та аполіпопротеїну А-1. Ці результати реєструються у пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією і змішаною гіперліпідемією, включаючи хворих з інсулінозалежним цукровим діабетом.

Чисельні клінічні дослідження показали, що підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та aпo B (мембранний комплекс для холестерину ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Подібним чином знижені рівні холестерину ЛПВЩ (та його транспортного комплексу – апо A) пов’язані з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно до рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та зворотно пропорційно до рівня холестерину ЛПВЩ.

Первинний терапевтичний ефект зазвичай відзначається протягом 2 тижнів від початку лікування, максимальний – через 4 тижні, який зберігається при постійній підтримуючій терапії. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ значною мірою залежить від дози препарату, ніж від його системної концентрації.

Фармакокінетика.

Після прийому внутрішньо аторвастатин швидко абсорбується у травному тракті, ступінь абсорбції зростає пропорційно до прийнятої дози. Максимальна концентрація у плазмі (C_max )  досягається через 1-2 години. Абсолютна  біодоступність  низька (приблизно 14 %), системна біодоступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Застосування препарату разом з їжею знижує швидкість та ступінь абсорбції аторвастатину приблизно на 25 % та 9 % відповідно, однак це суттєво не впливає на вираженість його гіполіпідемічної дії. Не менше  98 % аторвастатину зв’язується з білками плазми крові. Метаболізм. Аторвастатин метаболізується цитохромом Р450 3А4 до активних орто- та парагідроксильованих метаболітів, з якими пов’язано приблизно 70 % його фармакологічної активності.

Виведення. Аторвастатин та його метаболіти виводяться в основному з жовчю; менше 2 % – виводиться з сечею. Період напіввиведення аторвастатину – приблизно 14 годин, однак період напіввиведення інгібуючого ефекту щодо ГМГ-КоА-редуктази становить 20-30 годин завдяки дії активних метаболітів.

Гіполіпідемічні ефекти аторвастатину суттєво не відрізняються у пацієнтів різних вікових груп, незважаючи на те, що при прийомі в рівних дозах його максимальні концентрації та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) у здорових добровольців старшої вікової групи (понад            65 років) вищі, ніж у молодих пацієнтів. У жінок максимальна концентрація аторвастатину у плазмі крові приблизно на 20 % вища, а значення AUC – на 10 % нижче, ніж у чоловіків, однак різниці у дії на ступінь зниження рівня холестерину ЛПНЩ при лікуванні аторвастатином пацієнтів обох статей не виявлено.

При захворюванні нирок ступінь зниження рівня холестерину ЛПНЩ у плазмі крові під дією аторвастатину не змінюється, що не потребує корекції дози для таких хворих. Гемодіаліз, швидше за все, немає суттєвого стимулюючого впливу на кліренс аторвастатину, оскільки препарат значною мірою зв’язується з білками плазми. Концентрація аторвастатину у плазмі крові може різко (у 4-16 разів) підвищуватися у пацієнтів з цирозом та деякими іншими тяжкими захворюваннями печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.  

Запобігання серцево-судинним захворюванням.

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Астин показаний для:

     -зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-зменшення ризику виникнення інсульту;

-зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат Астин показаний для:

    -зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

    -зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Астин показаний для:

    -зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

    -зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

    -зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

    -зменшення ризику госпіталізації у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

    -зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія.

   - Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

   - Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).

   - Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією   Фредріксона), у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

   - Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

   - Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл та:

• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворюваня або

• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань

присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання.

Астин протипоказаний пацієнтам при гіперчутливості  до будь-якого компонента препарату, при захворюваннях печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого ґенезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші  види взаємодій.

Ризик виникнення міопатії під час лікування   інгібіторами ГМГ-КоА редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти або інгібіторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад, еритроміцину, азольних протигрибкових препаратів).

Інгібітори цитохрому Р450 3А4.

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами цитохрому Р450 3А4 може призводити до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежить від варіабельності дії на цитохром Р450 3А4.

Інгібітори перенесення

Аторвастатин та метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера ОАТР1В1. Інгібітори ОАТР1В1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування 10 мг аторвастатину та циклоспорину (5,2 мг/кг на добу) призводить до підвищення експозиції до аторвастатину у 7,7 раза. Слід уникати одночасного застосування Астину та циклоспорину (див.розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин/кларитроміцин

При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які є інгібіторами цитохрому Р450 3А4, підвищується концентрація аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори протеази

Внаслідок одночасного застосування аторвастатину та інгібіторів протеази, загальновідомих інгібіторів цитохрому Р450 3А4, концентрація аторвастатину  у плазмі крові підвищується.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням  концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Гемфіброзил. У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Астин з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Астин слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні препарату у комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату Астин (див. розділ «Особливості застосування»).

Циметидин

Ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Ітраконазол

Одночасне застосування аторвастатину (20 та 40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжувалося   підвищенням показника AUC аторвастатину.

Грейпфрутовий сік

Містить один або більше компонентів, що інгибують CYP 3А4 і можуть підвищувати концентрацію аторвастатину  у плазмі крові, особливо при споживанні соку понад 1,2 л/добу.

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4.

Одночасне призначення  аторвастатину та індукторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад ефавірензу, рифампіну) може призводити до нестійкого  зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові.  Беручи до уваги подвійний механізм дії рифампіну (індукція цитохрому Р450  3А4 та інгібування ферменту-переносника ОАТР1В1 у печінці), рекомендовано призначати аторвастатин одночасно з рифампіном, оскільки прийом аторвастатину після прийому рифампіну призводить до зниження рівня аторвастатину у плазмі крові.

Антациди

Одночасне пероральне призначення аторвастатину та пероральної суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується  зниженням рівнів аторвастатину у плазмі на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Антипірин

Внаслідок того, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, що засвоюються тими ж цитохромними ізоферментами, вважається малоймовірною.

Колестипол

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному призначенні аторвастатину і колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Фузидова кислота

Досліджень взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводили. Як і у випадку з іншими статинами, у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м’язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.

Дигоксин

Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та 10 мг аторвастатину не супроводжувався підвищенням рівноважної концентрації дигоксину у плазмі крові. Водночас застосування дигоксину та 80 мг аторвастатину призвело до підвищення концентрації дигоксину приблизно на 20 %. Пацієнтам, які приймають дигоксин, необхідно перебувати під відповідним наглядом.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину та пероральних контрацептивів, до складу яких входить норетистерон та етинілестрадіол, супроводжувалося підвищенням показників AUC для цих компонентів відповідно на 30 % та 20 %. Цей факт підвищення необхідно враховувати при виборі перорального контрацептива для жінок, які приймають аторвастатин.

Варфарин

Клінічно значущої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено.

Амлодипін

У здорових осіб одночасне застосування 80 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну супроводжувалось підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 18 % і не мало клінічного значення.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Інші лікарські засоби

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування під час естроген-замісної терапії не супроводжувалося клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводили.

Особливості застосування.

Скелетні м’язи

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як болі у м'язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів.  ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м'язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м'язів зберігаються після припинення прийому препарату Астин. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Астин та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м'язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію препаратом Астин слід тимчасово або повністю припинити будь-якому пацієнту з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Перед тим як розпочинати терапію препаратом Астин, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату Астин слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Астин слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Астин протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натщесерце при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирковозалозних та/або гонадних стероїдів. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам з нещодавними випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки

У пацієнтів без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6 місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3 % у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4 % у групі плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною в усіх групах лікування (17 та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38, 1,6 %), порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, були пов'язані з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»).

Оскільки старший вік (понад 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати Астин людям літнього віку.

Печінкова недостатність

Астин протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам  зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

-порушенні функції нирок;

-гіпофункції щитовидної залози;

-спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;

-перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

-перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або вживанні великих кількостей алкоголю.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові, можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування  особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або при наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У випадку появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у випадку встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Наповнювачі

До складу препарату Астин входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози. Терапія ліпідомодифікаційними препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату Астин можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Астин не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів являється підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності та  годування груддю.

Вагітність.

Астин протипоказаний вагітним жінкам та жінкам, які можуть завагітніти. Статини можуть завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінкам. Астин можна застосовувати жінкам репродуктивного віку, тільки якщо дуже малоймовірно, що такі пацієнтки завагітніють та вони були проінформовані про потенційні фактори ризику. Якщо жінка завагітніла у період лікування препаратом Астин, слід негайно припинити прийом препарату та повторно проконсультувати пацієнтку стосовно потенційних факторів ризику для плода та відсутності відомої клінічної користі від продовження прийому препарату у період вагітності.

При нормальному протіканні вагітності рівні сироваткового холестерину та тригліцеридів підвищуються. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів у період вагітності не матиме корисного ефекту, оскільки холестерин та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Атеросклероз – це хронічний процес, а, отже, перерва у прийомі гіполіпідемічних препаратів у період вагітності не повинна мати значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.

Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину у період вагітності не проводили. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції до статинів. При проспективному спостереженні приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися іншими препаратами групи статинів, частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних загибелів плоду/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Однак це дослідження могло тільки виключити 3-4-кратне підвищення ризику вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % цих випадків лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинялося під час І триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського препарату цього класу проникає у грудне молоко. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування аторвастатином, не слід годувати груддю своїх немовлят (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) і змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

Рекомендована початкова доза Астину становить 10 мг або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Астин слід приймати 1 раз на добу, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі. Стартову і підтримуючу дози підбирати індивідуально. Через 2-4 тижні лікування та/або після титрування дози Астину необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу, відповідно відкоригувати дозування препарату.

Гетерозиготна сімейна  гіперхолестеринемія у педіатричній практиці (10-17- річні пацієнти).

Рекомендовано призначати Астин у початковій дозі по 10 мг 1 раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг 1 раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчали у пацієнтів цієї вікової групи). Дозу визначити індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.

Гомозиготна сімейна  гіперхолестеринемія. Доза препарату Астин для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Астин слід використовувати в якості доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Астин можна використовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом використовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Астин; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок непотрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування препаратом Астин пацієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту C (телапревір). Астин слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол або у пацієнтів з ВІЛ, які приймають у комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату Астин слід обмежити дозою у 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Астин. У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування препаратом Астин слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Астин (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Контрольованих клінічних досліджень аторвастатину у пацієнтів віком до 10 років з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією не проводили. Дітям віком від 10 років застосовують за показаннями, зазначеними у розділі «Показання».

Передозування.

Специфічного лікування при передозуванні Астину не існує. У випадках передозування препарату при потребі проводити симптоматичну і підтримуючу терапію. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові не слід очікувати значного підсилення кліренсу препарату Астин за допомогою гемодіалізу.  

Побічні реакції.

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводяться в умовах, які коливаються у широких межах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського препарату, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відображати показники частоти, що спостерігається у клінічній практиці.

У таблиці  підсумовується частота клінічних небажаних реакцій, незалежно від причинного зв’язку, зареєстрованих у 2 % пацієнтів або більше та з частотою, вищою ніж у групах плацебо, у пацієнтів, за даними 17 плацебо-контрольованих досліджень.

Небажана реакція*	Будь-яка доза   N=8755	10 мг   N=3908	20 мг   N=188		40 мг   N=604		80 мг   N=4055	Плацебо   N=7311
Назофарингіт	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Артралгія	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Діарея	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Біль у кінцівках	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Інфекція сечовивідних шляхів	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Диспепсія	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Нудота	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
М'язово-скелетний біль	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
М'язові спазми	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Міалгія	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Безсоння	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Фаринголарингеальний біль	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1
* Небажана реакція > 2 % у будь-якій дозі більше ніж плацебо

До інших небажаних реакцій, про які повідомлялося під час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія;

з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;

з боку скелетно-м’язової системи: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля);

з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;

з боку нервової системи: кошмарні сновидіння;

з боку дихальної системи: носова кровотеча;

з боку шкіри та підшкірної тканини: кропив’янка;

з боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору;

з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;

з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту  виникнення  побічних  реакцій визначали таким чином: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідкісні (> 1/10000, < 1/1000); надзвичайно рідкісні (< 1/10000).

Порушення функції нервової системи: часто: головний біль; нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідкісні: периферичні нейропатії.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто: біль у суглобах, біль у спині; рідкісні: міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: нечасто: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, підвищення стомлюваності.

З боку метаболізму та харчування: нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку печінки та жовчного міхура: надзвичайно рідкісні: печінкова недостатність.

З боку шкіри та сполучної тканини: шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідкісні: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті: біль у горлі та гортані.

З боку системи крові та лімфатичної системи: рідкісні: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: часто: алергічні реакції; надзвичайно рідкісні: анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто: затуманення зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів: часто: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасто: позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази у ході клінічних досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

Досвід постреєстраційного застосування препарату.

Протягом постреєстраційного застосування препарату були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, зареєстрованих після виходу препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать реакції: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія та панкреатит.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (наприклад втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Звіти загалом не відносились до категорії серйозних небажаних реакцій та ці прояви були оборотними після припинення прийому статинів, з різним часом до початку прояву симптому (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.

З боку функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку функції імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

З боку метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

З боку функції нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку шкіри та підшкірної тканини: кропив'янка.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, підвищення втомлюваності.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Діти (віком 10-17 років)

У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися побічні реакції, подібні до тих, що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо. Найпоширенішими побічними ефектами, що спостерігались в обох групах, не беручи уваги причинний зв’язок, були інфекції.

Термін придатності.  3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

У недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За  рецептом.

Виробник. Мікро Лабс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

92, Сіпкот Індастриал Комплекс, Хосур, Таміл Наду, ІН–635 126, Індія.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 10 мг, № 30

Аторвастатин

10 мг

№  UA/2741/01/01 от 01.09.2010 до 01.09.2015

табл. п/о 20 мг, № 10, № 30

Аторвастатин

20 мг

№  UA/2741/01/02 от 01.09.2010 до 01.09.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Аторвастатин — гиполипидемическое лекарственное средство, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Более эффективен, чем другие группы статинов. У пациентов с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией эффективно снижает уровень общего ХС (на 30–46%), ХС ЛПНП (на 41–61%), ТГ (на 14–33%), аполипротеина В (на 34–50%) в сыворотке крови, способствует повышению уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А-1. Эти результаты регистрируются у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, в том числе больных инсулинозависимым сахарным диабетом.
Первичный терапевтический эффект обычно проявляется на протяжении 2 нед с момента начала лечения, максимальный — через 4 нед, и сохраняется при постоянной поддерживающей терапии. Снижение уровня ХС ЛПНП больше зависит от дозы препарата, чем от его системной концентрации.
Фармакокинетика. После приема внутрь аторвастатин быстро абсорбируется в ЖКТ, степень абсорбции возрастает пропорционально принятой дозе. C_max в плазме крови достигается через 1–2 ч. Абсолютная биодоступность низкая (приблизительно 12%), системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30%. Применение препарата вместе с пищей снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина приблизительно на 25 и 9% соответственно, однако это существенно не влияет на вираженность его гиполипидемического действия. Не меньше 98% аторвастатина связывается с белками плазмы крови. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 до активных орто- и парагидроксилированных метаболитов, с которыми связано приблизительно 70% его фармакологической активности. Аторвастатин и его метаболиты выводятся в основном с желчью; <2% — выводится с мочой. Т_½ аторвастатина — приблизительно 14 ч, однако Т_½ ингибирующего эффекта относительно ГМГ-КоА-редуктазы составляет 20–30 ч благодаря действию активных метаболитов.
Гиполипидемические эффекты аторвастатина существенно не отличаются у пациентов разных возрастных групп, несмотря на то что при приеме в равных дозах его C_max и AUC у здоровых добровольцев старшей возрастной группы (>65 лет) выше, чем у молодых пациентов. У женщин C_max аторвастатина в плазме крови приблизительно на 20% выше, а значение AUC — на 10% ниже, чем у мужнин, однако различия относительно влияния на степень снижения ровня ХС ЛПНП при лечении аторвастатином пациентов обоих полов не выявлены.
При заболевании почек степень снижения ровня ХС ЛПНП в плазме крови под воздействием аторвастатина не меняется,поэтому нет необходимости в коррекции дозы для таких больных. Гемодиализ не оказывает существенного стимулирующего влияния на клиренс аторвастатина, поскольку препарат в значительной мере связывается с белками плазмы крови. Концентрация аторвастатина в плазме крови может резко (в 4–16 раз) повышаться у пациентов с циррозом и некоторыми другими тяжелыми заболеваниями печени.

ПОКАЗАНИЯ:

как дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, с целью повышения ХС ЛПНП у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная наследственная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIa и IIb по Фредриксону), повышенным уровнем ТГ в сыворотке крови (тип IV по Фредриксону) и у больных с дисбеталипопротеинемией (тип ІІІ по Фредриксону ) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.
Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, у которых в наличии несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как курение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте с целью:

• снижения риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта;
• снижения риска возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для:

• снижения риска развития нефатального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития фатального и нефатального инсульта;
• снижения риска при проведении процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности;
• снижения риска возникновения стенокардии.

Дети в возрасте 10–17 лет
Астин назначается дополнительно к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и аполипротеина В у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:
а) уровень ХС ЛПНП остается ≥190 мг/дл или
б) уровень ХС ЛННП остается ≥160 мг/дл и:
в семейном анамнезе наличие сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте;
у больных детей определяются ≥2 других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом терапии Астином пациента необходимо перевести на диету с низким содержанием липидов, и такую диету следует соблюдать на протяжении всей терапии препаратом.
Рекомендованная начальная доза Астина составляет 1 таблетка по 10 мг/сут. Можно повысить суточную дозу Астина до 80 мг в зависимости от желаемого эффекта. Астин следует принимать 1 раз в сутки, в любой время суток, независимо от приема пищи. Стартовую и поддерживающуюся дозы подбирают индивидуально. Через 2–4 нед лечения и/или после титрования дозы Астина необходимо проверить уровень липопротеидов и, в зависимости от результатов анализа, соответственно откорригировать дозирование препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов эффективной дозой является 10 мг/сут. Терапевтический эффект достигается на протяжении 2 нед, максимальный — на протяжении 4 нед. Эффект поддерживается на протяжении длительного лечения.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия
У большинства пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается при приеме суточной дозы 80 мг Астина 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение ХС ЛПНП на >15% (18–45%).
Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия в педиатрической практике (дети в возрасте 10–17 лет)
Рекомендовано назначать Астин в начальной дозе по 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки (дозы, превышающие 20 мг, не изучались у пациентов этой возрастной группы). Дозу определяют индивидуально, в зависимости от цели лечения. Через каждые 4 нед или больше необходимо корригировать дозу препарата.
Применение для лечения пациентов с печеночной недостаточностью. (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение для лечения пациентов с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови. Поэтому нет необходимости в корригировании дозы.
Применение для лечения лиц пожилого возраста. Различия в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у лиц пожилого возраста и пациентов других возрастных групп отсутствуют.
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
При необходимости одновременного применения аторвастатина и циклоспорина доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Астин противопоказан пациентам при гиперчувствительности к любому компоненту препарата, при заболеваниях печени в острой фазе или при стойком повышении (неизвестного генеза) уровня трансаминаз в сыворотке крови в ≥3 раз, а также беременным, женщинам, кормящим грудью, или женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективных методов контрацепции. Астин можно назначать женщинам репродуктивного возраста лишь тогда, когда возможность забеременеть маловероятна и женщина проинформирована о потенциально нежелательных последствиях для плода.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

аторвастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты в большинстве случаев легкой степени тяжести и преходящие.
Наиболее частыми побочными эффектами (≥1%), ассоциированными с приемом аторвастатина у пациентов, принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях, были:
нарушение психики: бессонница;
нарушение функции ЦНС: головная боль;
нарушение функции ЖКТ: тошнота, диарея, боль в брюшной полости, диспепсия, запор, метеоризм;
нарушение функции опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миалгия;
общие нарушения: астения.
О нижеследующих дополнительных побочных эффектах сообщалось во время проведения клинических исследований аторвастатина:
нарушение метаболизма и усвоения пищи: гипогликемия, гипергликемия, анорексия;
нарушение функции ЦНС: периферическая невропатия, парестезия;
нарушение функции ЖКТ: панкреатит, рвота;
нарушение функции печени и желчного пузыря: гепатит, холестатическая желтуха;
нарушение функции опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миопатия, миозит, судороги;
кожа и соединительная ткань: алопеция, зуд, кожная сыпь;
нарушение функции репродуктивной системы: импотенция.
Не все вышеуказанные побочные эффекты были вызваны причиной, связанной с терапией аторвастатином.
Дети в возрасте 10–17 лет.
У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались побочные реакции, подобные тем, что наблюдались у лиц, получавших плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами, которые отмечались в обеих группах, были инфекции.
В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось о таких побочных реакциях:
нарушение функции системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения;
нарушение функции иммунной системы: аллергические реакции (в том числе анафилактический шок);
повреждения, отравления и осложнения: разрыв сухожилия;
нарушение метаболизма и усвоения пищи: увеличение массы тела;
нарушение функции ЦНС: гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия;
нарушение функции органа слуха: шум в ушах;
кожа и подкожная клетчатка: синдром Стивена — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экссудативная мультиформная эритема, буллезные дерматиты, крапивница;
нарушение функции опорно-двигательной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, артралгия, боль в спине;
общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Влияние на печень. Как и при применении других гиполипопротеинемических лекарственных средств этой группы, при лечении Астином может происходить умеренное повышение активности трансаминаз сыворотки крови (в 3 раза больше, чем верхний уровень нормы). Показатели функции печени следует определять до начала лечения и периодически контролировать на протяжении курса лечения. Пациентам, у которых проявляются нарушения функции печени, необходимо определить показатели ее функции. Лицам, у которых наблюдается повышение активности трансаминаз, следует находиться под контролем врача до тех пор, пока эти показатели не нормализуются. В тех случаях, когда показатели АлАТ и АсАТ более чем в 3 раза превышают норму, рекомендовано снизить дозу аторвастатина или прекратить лечение. Астин может вызвать повышение активности трансаминаз.
Астин следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим алкоголь и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по неизвестной причине являются противопоказанием для назначения Астина.
Влияние на скелетные мышцы. Сообщалось о возникновении миалгии у пациентов, которые принимали аторвастатин. Под миопатией следует понимать боль в мышцах или слабость мышц сочетанно с ростом уровня креатинфосфокиназы в 10 раз. Вероятность возникновения этого состояния необходимо рассматривать у пациентов с диффузной миалгией, болью или слабостью мышц и/или существенным повышением уровня креатинфосфокиназы.
В случаях с неизвестной болью или слабостью мышц, особенно когда это сопровождается недомоганием и лихорадкой, пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Лечение аторвастатином необходимо прекратить в случаях значительного повышения активности КФК или при диагностированной
или предполагаемой миопатии. Риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этой группы возрастает при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов. Некоторые из этих препаратов являются ингибиторами метаболизма P450 3A4 и/или транспортировки препарата. CYP 3A4 — это первичный гепатоизофермент, способствующий биотрансформации аторвастатина. Врачу необходимо взвесить потенциальную пользу/риск одновременного применения аторвастатина и фабратов, эритромицина, иммуносупрессивных препаратов, противогрибковых лекарственных средств и никотиновой кислоты в гиполипидемичных дозах. На протяжении первых месяцев лечения и в период повышения дозы препаратов необходимо внимательно следить за состоянием пациентов. Таким образом, следует назначать меньшую начальную и поддерживающуюся дозы аторвастатина при его одновременном применении с приведенными выше лекарственными средствами. В таких случаях рекомендовано периодически проверять уровень креатинфосфокиназы, но это не исключает возможности возникновения тяжелой миопатии. Аторвастатин может вызывать повышение активности креатинфосфокиназы.
Как и при применении других препаратов этого класса, во время терапии аторвастатином сообщалось об единичных случаях развития рабдомиолиза и вторичной почечной недостаточности, вызванных миоглобинурией. Лечение аторвастатином необходимо временно прекратить у всех пациентов с внезапным ухудшением состояния, которое напоминает миопатию или при наличии факторов склонности к возникновению вторичной почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например тяжелые острые инфекционные заболевания, гипотония, обширное оперативное вмешательство, травма, серьезные нарушения обмена веществ, эндокринные нарушения, дисбаланс электролитов, неконтролируемые судороги).
Геморрагический инсульт.Риск повторного геморрагического инсульта у пациентов, в анамнезе которых уже был геморрагический инсульт, повышается. У пациентов, которые принимают аторвастатин в дозе 80 мг, реже возникают инсульты любого типа и случаи ИБС.
Применение в период беременности и кормления грудью. Астин противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Дети. Контролируемые клинические исследования аторвастатина у пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией <10 лет не проводились.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Неизвестна.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фабратов, никотиновой кислоты или ингибиторов цитохрома P450 3A4 (например эритромицина, азольных противогрибковых препаратов).
Ингибиторы цитохрома P450 3A4
Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами цитохрома P450 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Сила взаимодействия и потенциирование эффекта зависит от вариабельности действия на цитохром P450 3A4.
Ингибиторы перенесения. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Одновременное применение 10 мг аторвастатина и циклоспорина (5,2 мг/кг массы тела в сутки) приводит к повышению экспозиции аторвастатина в 7,7 раза.
Эритромицин/кларитромицин. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые являются ингибиторами цитохрома P450 3A4, повышается концентрация аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы. Вследствие одновременного применения аторвастатина и ингибиторов протеазы, общеизвестных ингибиторов цитохрома P450 3A4, концентрация аторвастатина в плазме крови повышается.
Дилтиазем. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазепама (240 мг) способствует повышению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин. Признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Итраконазол.Одновременное применение аторвастатина (20 и 40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось повышением показателя AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при употреблении сока более 1,2 л/сут.
Индукторы цитохрома P450 3A4
Одновременное назначение аторвастатина и индукторов цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампицин) может способствовать снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Отмечен двойной механизм действия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A4 и ингибиция фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано назначать аторвастатин одновременно с рифампицином, потому что прием аторвастатина после приема рифампина приводит к снижению уровня аторвастатина в плазме крови.
Антациды. Одновременное пероральное применение аторвастатина и пероральной суспензии антацидного препарата, содержащего магния и алюминия гидроксиды, сопровождается снижением уровней аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.
Антипирин. Вследствие того, что аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые усваиваются теми же цитохромными изоферментами, маловероятна.
Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови снизилась (приблизительно на 25%) при одновременном применении аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффективность, отмечаемую при применении каждого из этих препаратов отдельно.
Дигоксин. Многоразовый одновременный прием дигоксина и 10 мг аторвастатина не сопровождался повышением равновесной концентрации дигоксина в плазме крови. Вместе с тем применение дигоксина и 80 мг аторвастатина привело к повышению концентрации дигоксина приблизительно на 20%. Пациентам, принимающим дигоксин, необходимо находиться под контролем врача.
Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов, в состав которых входит норэтиндрон и этинилэстрадиол, сопровождалось повышением показателей AUC для этих препаратов соответственно на 30 и 20%. Этот факт повышения необходимо учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.
Варфарин. Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не выявлено.
Амлодипин. У здоровых лиц одновременное применение 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина сопровождалось повышением концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 18% и не имело клинического значения.
Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов, его применение во время эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического лечения при передозировке Астина нет. Терапия симптоматическая и поддерживающая. Поскольку Астин экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ существенно не повышает клиренс аторвастатина.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом месте при температуре не выше 25 °С.