Цитарабін - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЦИТАРАБІН

(CYTARABINE)

Склад.

Діюча речовина: 1 мл розчину містить 100 мг цитарабіну;

допоміжні речовини: макрогол 400, TRIS буфер, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01В С 01.

Клінічні характеристики.

Показання. Гострі нелімфобластні лейкози у дорослих і дітей (для досягнення і підтримання ремісії); гострий лімфобластний лейкоз у дітей та дорослих (для індукції ремісії та підтримуючої терапії самостійно або в складі комбінованої терапії); хронічний мієлолейкоз (бластний криз); еритролейкоз; неходж кінські лімфоми у дітей та дорослих (у складі комбінованої терапії); гострий лейкоз у дітей та дорослих; лейкемічні інфільтрати у центральній нервовій системі.

Протипоказання. Мієлосупресія, спричинена застосуванням лікарських засобів; період вагітності і годування груддю; підвищена чутливість до Цитарабіну. Гострі інфекційні захворювання, ниркова та печінкова недостатність.

Спосіб застосування та дози. Цитарабін може вводитися шляхом внутрішньо венної ін’єкції чи інфузії та підшкірно.

При лейкозах хворі отримують препарат швидкими внутрішньо венними ін’єкціями в дозі                2 мг/кг маси тіла щоденно протягом 10 днів. Якщо через 10 днів не буде терапевтичної відповіді або проявів токсичності, то дозу можна збільшити до 4 мг/кг і застосовувати доки не буде або терапевтичної відповіді, або токсичних проявів. Майже всі пацієнти переносять токсичні прояви при цих дозах препарату. Як альтернатива, цитарабін може вводитися повільними внутрішньо венними інфузіями від 1 год до 24 год в дозі 0,5 – 1 мг/кг маси тіла щоденно протягом 10 днів, а потім у дозі 2 мг/кг/добу або до появи токсичних проявів, або до досягнення ремісії. Позитивний результат   від одногодинної інфузії зафіксовано у більшості пацієнтів.

Цитарабін може застосовуватись переривчасто: внутрішньо венно у дозі 3 – 5 мг/кг/добу п’ять днів послідовно, потім перерва на 2 – 9 днів. Повторювати такий курс необхідно або до терапевтичної відповіді, або до непереносимої токсичності. Покращення клітинного складу спинномозкової рідини звичайно проявляється на 7 – 64 день з початку лікування препаратом.

Як моно терапія для індукції ремісії Цитарабін застосовується у пацієнтів з гострими лейкозами у дозі 200 мг/м² внутрішньо венно протягом п’яти днів з наступним двотижневим інтервалом. Для підтримання ремісії застосовують у дозі 1 – 1,5 мг/кг внутрішньо венно або підшкірно один або два рази на тиждень. Мієлосупресія, анемія та тромбоцит опенія   розвиваються майже у всіх пацієнтів. Мієлосупресія проходить в дві фази. Піки падіння кровотворення наступають на 7 – 9 та 15 – 24 день. Покращення   наступає звичайно на 7 – 64 день (в середньому 28) після початку лікування.

Діти більш толерантні до високих доз цитарабіну ніж дорослі. Пацієнти похилого віку більш вразливі до токсичних проявів цитарабіну, тому у них треба дуже уважно застосовувати препарати, що приводять до розвитку лейкопенії, тромбоцит опкнії та анемії.

При неходж кінських лімфомах Цитарабін застосовують у складі схем полі хіміотерапії.

Побічні реакції.

З боку органів кровотворення: анемія, лейкопенія, зниження кількості ретикулоцитів, тромбоцит опенія, мегалобластоз. Зниження рівня лейкоцитів носить двофазовий характер. Незалежно від початкового рівня лейкоцитів, дози або схеми терапії початкове зниження кількості лейкоцитів відмічається у перші 24 год., а найнижчі показники досягаються на 7-9-й день. Потім спостерігається короткочасний підйом з максимумом десь на 12-й день. При другому і глибшому зниженні найнижчий рівень відмічається на 15-24-й день. У наступні 10 днів кількість лейкоцитів швидко зростає вище початкового рівня. Тромбоцит опенія відмічається з 5-го дня і досягає найбільшої вираженості на 12-15-й день. Потім у наступні 10 днів відбувається швидка нормалізація кількості тромбоцитів.

З боку травної системи: нудота, блювання, запалення, виразки слизової оболонки порожнини рота або анальної ділянки, анорексія; рідко – біль у животі, порушення функції печінки, езофагіт, діарея, шлунково-кишкова кровотеча.

З боку центральної та периферичної нервової системи: запаморочення, головний біль, парестезії, незвична стомленість, сплутаність свідомості, втрата пам’яті, судоми, тремор, дизартрія.

З боку органів дихання: набряк легенів, дифузний інтерстиціальний пневмоніт.

Алергічні реакції: висипання, пропасниця, кон’юнктивіт, анафілактичні реакції, алергічний набряк, свербіж, кропив’янка.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: затримка сечі, підвищення рівня сечової кислоти у плазмі крові, порушення функції нирок.

З боку системи згортання крові: тромбофлебіт.

З боку репродуктивної системи:   аменорея, азооспермія.

Передозування. 12-разова внутрішньо венна інфузія цитарабіну у дозі 4,5 г/м² кожні 12 год сричиняє необоротні зміни ЦНС та летальний результат. Не існує антидоту, що застосовується при передозуванні, лікування симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Цитарабін не слід застосовувати під час вагітності ( у деяких тварин було виявлено тератогенну дію). Препарат слід призначати жінкам дітородного віку лише у тих випадках, коли очікуваний корисний ефект переважає над ризиком   такої терапії і застосовується   адекватна контрацепція. Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування препарату, її слід поінформувати про можливий шкідливий вплив на плід. Невідомо, чи екскретується Цитарабін в грудне молоко, тому на час лікування слід припинити годування груддю.

Діти. Цитарабін застосовують у дітей будь-якого віку при лікуванні гострих нелімфобластних лейкозів, гострих лімфобластних лейкозів, неходж кінських лімфом за життєвими показаннями. Застосування цитарабіну при неходжкінских лімфомах у дітей залежить від стадії захворювання, а також від гістологічного типу лімфоми.

Особливості застосування. Цитарабін повинні призначати тільки лікарі, які мають досвід протипухлинної терапії. Після   розчинення   препарат вводиться негайно. В якості розчинника може застосовуватись вода для ін’єкцій, 0.9 % розчин натрію хлориду, 5 % розчин глюкози.

У період здійснення індукції ремісії хворі мають лікуватися в умовах, де лабораторне забезпечення і можливості замісної терапії достатні для проведення моніторингу переносимості ліків і захисту, а також підтримання життя пацієнта, ослабленого токсичною дією ліків.

Розглядаючи доцільність терапії Цитарабіном, слід оцінити співвідношення потенційної користі для хворого і відомих токсичних ефектів препарату.

До прийняття рішення про початок терапії лікар повинен ознайомитися зі змістом цієї інструкції для застосування. Цитарабін має потужну пригнічуючу   дію відносно функції кісткового мозку. З обережністю слід розпочинати терапію у хворих з попередньою медикаментозною   мієлосупресією. Пацієнти, які отримують цей препарат, повинні перебувати під пильним медичним наглядом, а в період індукції ремісії необхідні щоденні дослідження кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

Після зникнення бластних клітин із периферичної крові необхідне регулярне проведення дослідження кісткового мозку.

Необхідна наявність умов і обладнання для лікування потенційно смертельних ускладнень мієлосупресії (інфекцій внаслідок гранулоцит опенії і порушення інших механізмів захисту, а також кровоточивості внаслідок тромбоцит опенії).

Пацієнти, яким призначений Цитарабін, повинні перебувати під пильним спостереженням. Обов’язково слід часто контролю вати кількість тромбоцитів і лейкоцитів і стан кісткового мозку. Якщо пригнічення кісткового мозку препаратом призвело до зниження кількості тромбоцитів до 50х 10⁹/л і нижче або зниження кількості     поліморфно ядерних     гранулоцитів   до 1х 10⁹/л і нижче, слід розглянути питання про припинення або зміну терапії. Кількість формених елементів у периферичній крові може продовжувати знижуватися і після припинення прийому препарату, досягаючи мінімуму через 12 – 24 дні після припинення терапії. Якщо зберігаються показання, то терапія може бути відновлена при чітких ознаках відновлення кісткового мозку (послідовне дослідження мазків).

У місці ін’єкції або інфузії препарату може відмічатися тромбофлебіт, рідко – біль і запалення у місці підшкірного введення. Однак у більшості випадків препарат переноситься добре. При швидкому введенні великих доз може спостерігатися блювання, яке може тривати протягом декількох годин після ін’єкції. Ця дія препарату може бути менш вираженою при проведенні інфузій.        

Препарат слід з обережністю застосовувати і знижувати дозу у хворих з порушеною функцією печінки. У пацієнтів, які отримують Цитарабін, слід часто контролю вати стан кісткового мозку, функцію печінки і нирок.

Як і інші цитотоксичні препарати, Цитарабін може спричинити гіперурикемію внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин. Лікарю слід контролю вати рівень сечової кислоти в крові і бути готовим до усунення гіперурикемії медикаментозними або іншими методами.

У пацієнтів, які отримують Цитарабін у комбінації з іншими препаратами, відмічаються випадки гострого панкреатиту.

Вплив Цитарабіну на персонал внаслідок професійного контакту з препаратом не спостерігався. Може відмічатися легке подразнення очей при випадковому потраплянні в них препарату. Періодичне потрапляння препарату на шкіру або тривалий контакт можуть стати причиною подразнення. При випадковому контакті слід промити забруднену ділянку водою з милом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Залежно від індивідуальної переносимості Цитарабін може впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами, тому під час лікування не слід керувати авто транспортом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Одночасне застосування цитарабіну і 5-фтороцитозину призводить до значного збільшення токсичних ефектів (ця комбінація не рекомендується). При одночасному застосуванні з дигоксином відмічається зниження рівноважної концентрації дигоксину у плазмі та його ниркова екскреція.

Спільне застосування цитарабіну з урикозуричними препаратами підвищує ймовірність розвитку нефропатії.

При одночасному застосуванні з препаратами, які мають мієлотоксичну дію, можливе посилення пригнічу вального впливу на систему кровотворення.

При одночасному застосуванні з циклофосфамідом підвищується ймовірність розвитку тяжкої кардіоміопатії.

Поєднане застосування Цитарабіну з метотрексатом взаємно посилює цитотоксичну дію.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Точний механізм дії цитарабіну не з’ясований, однак вважається, що він діє шляхом пригнічення синтезу ДНК. Внутрішньоклітинно цитарабін перетворюється на активний метаболіт (цитарабіну трифосфат), який інгібує синтез ДНК. Фермент, що відповідає за це перетворення – дезоксицитидинкіназа – міститься переважно у печінці і, можливо, у нирках. Цитарабін ін активується ферментом цитидиндезаміназою, який виявлено у тонкому кишечнику, нирках і печінці. Співвідношення активуючого (дезоксицитидинкінази) та ін активуючого ферменту (цитидиндезамінази) у клітині визначає чутливість тканини до цитотоксичної дії цитарабіну. Тканини з високою чутливістю мають високий рівень активуючого ферменту.

Цитарабін не впливає на непроліферуючі або проліферуючі клітини поза фазою S або синтезом ДНК. Таким чином, цитарабін є протипухлинним препаратом зі специфічністю до клітинного циклу.

Фармакокінетика. При швидкому внутрішньо венному введенні цитарабін лише в помірній кількості проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, однак після безперервної внутрішньо венної інфузії концентрація у спинномозковій рідині досягає 40–50% стаціонарної концентрації у плазмі. Зв’язування з білками становить 15%. Швидко метаболізується шляхом дезамінування в крові і тканинах, особливо в печінці, і в мінімальній кількості – у спинномозковій рідині.

Період напів виведення характеризується індивідуальними відмінностями. Виводиться нирками, менше 10% – у незміненому вигляді.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Несумісність. Відомо, що Цитарабін несумісний з гепарином, інсуліном, метотрексатом, 5-фтор урацилом, нафциліном, оксациліном, пеніциліном G, солу-медролом, метил преднізолону натрію сукцинатом.

Термін придатності. 2 роки

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25°С.

Упаковка. 1 флакон розчину для ін’єкцій по 1 мл або 10 мл у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Напрод Лайф Саінсис Пвт. Лтд., Індія.

Місцезнаходження. G-17/1, MIDC, Тарапур Індастріал Еріа, Бойсар, Діст. Тейн-401506, Махараштра, Індія.

Цитостатическое средство

СИНОНИМЫ:Alexan, Ага-С, Aracytidine, Aracytine, Cytarabine*, Cytosar, Cytosinarabinosid, NSC-63878 и др.

ХИМИЧЕСКОЕ НАЗВАНИЕ: 1-ДО-арабинофуранозил-цитозин.

СОСТАВ: 1 ампула содержит 100 мг лиофилизированного порошка цитарабина.
Вспомогательное вещество: низкомолекулярный поливинилпирролидон.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и обладает антилейкемической активностью. Препарат также, как и другие антиметаболиты, тормозит синтез ДНК в клетке. Антилейкемическую активность препарат приобретает в результате фосфорилирования, которое наиболее интенсивно протекает в миелобластах, лимфобластах, лимфоцитах, в меньшей степени в гранулоцитах, эритроцитах и тромбоцитах.
Цитарабин угнетает костно-мозговое кроветворение. В результате дезаминирования препарат теряет свою активность и выводится из организма главным образом с мочой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Острый миелоидный и лимфобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз (бластный криз), неходжкинские лимфомы.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Цитарабин вводят внутривенно в виде капельной инфузии, подкожно или интратекально.
Суточная доза цитарабина составляет 100 мг/м2, курсовая доза — 500—1000 мг. Больным пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения назначают меньшие дозы препарата — 50—70 мг/м2.
Непосредственно перед употреблением содержимое ампулы растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида или воде для инъекций: для внутривенного введения — 400 мл, подкожного и интратекального —1 мл.
Внутривенно суточную дозу (100 мг/м2) цитарабина вводят в виде двух инфузии (в течение 3-х ч) с интервалом 10 ч или непрерывной инфузии в течение 24 ч.
Подкожно цитарабин вводят по 20 мг/м2  2—3 раза в сутки.
Цитарабин принимают от 4 до 7 дней подряд и дольше (максимально до 10 дней).
Интратекально для профилактики нейролейкозов препарат вводят один раз в 3 дня в течение 15 дней в дозе 20 мг/м2. Для определения индивидуальной переносимости препарата постепенно повышают разовую дозу с 3 мг/м2 до 20 мг/м2. Всего проводят 4—7 лечебных курсов. Интервалы между курсами составляют 10—14 дней и более.
Эффективность препарата определяется динамикой изменений количества бластных клеток в периферической крови и костном мозге.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувствительность к препарату, тяжелые нарушения функций печени и почек, острые инфекционные заболевания, тяжелые нарушения функций костного мозга.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: При применении цитарабина необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови (каждый день или через день) и костном мозге (до и после курса лечения). Необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функциональное состояние печени, а также выделительную функцию почек до и после курса лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ: Цитарабин применяют отдельно или в комбинации с другими цитостатиками (циклофосфан, винкристин, тиогуанин, L-аспарагиназа, рубомицин, карминомицин и др.) и преднизолоном.

ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ: Во время беременности применение препарата противопоказано.
Не выяснено, выделяется ли медикамент с молоком матери. Если лечение цитарабином для матери действительно необходимо, кормление ребенка грудью прекращают.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ При применении цитарабина возможны: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, сердечные аритмии, бронхоспазм, отек легких, нарушение функций ЦНС, неврит, гиперурикемия, тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея, воспаление слизистой оболочки полости рта, кожные заболевания, тромбофлебиты, нарушение функций печени, реже — нарушение функций почек. В этих случаях следует уменьшить дозу или отменить препарат.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: Введение 4,5 г/м2 цитарабина в виде внутривенной инфузии (в течение 1 ч) через каждые 12 ч 12 раз подряд вызывает необратимые изменения ЦНС и даже смерть. Эффективное противосредство не известно. При введении разовой дозы до 3 г/м2 в виде быстрой внутривенной инфузии явлений острой передозировки не наблюдают.

ХРАНЕНИЕ: При комнатной температуре. Отпускают по рецепту.

УПАКОВКА: 10 ампул.