Цитозар - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЦИТОЗАР^®

(СУТOSАR)^®

Склад:

діюча речовина: цитарабін; 1 флакон містить цитарабіну 100 мг або 1 г;

допоміжні речовини: кислота хлористоводнева, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій;

1 ампула з розчинником (5 мл) містить спирт бензиловий 45 мг; вода для ін’єкцій;

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B C01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як моно терапія або в комбінації з іншими антибластомними засобами для досягнення та підтримання ремісії при гострому нелімфоцитарному лейкозі у дорослих та дітей; при інших видах лейкозів, таких як гострий лімфоцитарний лейкоз та хронічна мієлоцитарна лейкемія (фаза бластного кризу); як моно терапія або у комбінації з іншими антинеопластичними агентами.

Цитозар^® експериментально застосовувався для лікування різних видів новоутворень. Загалом у невеликої кількості пацієнтів з солідними пухлинами була позитивна відповідь;

У складі комбінованої терапії (LSA2L2) неходж кінської лімфоми у дітей.

Терапія високими дозами в комбінації з додатковими протираковими препаратами для хіміотерапії або без них при   лейкемії, що асоціюється з особливим ризиком вторинного лейкозу внаслідок проведеної хіміотерапії та/або радіотерапії, рефрактерного лейкозу та рецидиві гострого лейкозу.

Як моно терапію або в комбінації з іншими препаратами (метотрексатом,  гідрокортизону натрію сукцинатом) інтратекально з метою профілактики або лікування менінгеальної лейкемії.

Протипоказання.

Цитозар^® протипоказаний хворим зі встановленою гіперчутливістю до препарату.

Спосіб застосування та дози.

При внутрішньому застосуванні цитарабін неактивний. Схема та метод введення препарату змінюються залежно від програми терапії, яку застосовують. Цитарабін можна вводити за допомогою внутрішньо венної інфузії або ін’єкції, підшкірно (п/ш) або інтратекально.

Стандартна доза: при гострому нелімфоцитарному лейкозі для індукції ремісії звичайними дозами цитарабіну в комбінації з іншими протипухлинними засобами препарат застосовують по 100 мг/м²/добу у вигляді безперервної внутрішньо венної інфузії протягом 7 днів або 100 мг/м²/добу внутрішньо венно   кожні 12 год сім днів підряд.

Високі дози: 2-3 г/м² як внутрішньо венної інфузії протягом 1-3 годин кожні 12 годин протягом 2-6 днів разом із додатковими засобами для хіміотерапії або без них.

Підшкірні дози: частіше за все препарат призначають у дозі 20-100 мг/м² залежно від показання та схеми лікування.

Інтратекальне застосування при менінгеальній лейкемії.

Цитарабін застосовується при гострому лейкозі інтратекально в дозі від 5 до 75 мг/м² поверхні тіла. Періодичність застосування варіюється від 1 разу на добу протягом 4 днів до 1 разу/4 дні. Найчастіше застосовується така схема: 30 мг/м² кожні 4 дні до нормалізації складу спинномозкової рідини, а потім ще одне додаткове введення. Схема дозування зазвичай залежить від типу та тяжкості неврологічної симптоматики та ефективності попередньої терапії.

Дітям з вперше діагностованою гострою лімфоцитарною лейкемією цитарабін застосовують інтратекально з гідрокортизоном натрію сукцинатом та метотрексатом для профілактики, а також для лікування менінгеальної лейкемії. Повідомлялося, що профілактичне застосування трьох препаратів попереджало пізні неврологічні рецидиви та дозволяло досягнути такої ж частоти одужань і виживання, як і у хворих, яким з метою первинної профілактики нейролейкемії проводили опромінення ЦНС та інтратекальне введення метотрексату. Доза цитарабіну становила 30 мг/м², гідрокортизону натрію сукцинату - 15 мг/м² та метотрексату - 15 мг/м². Перед застосуванням такої терапії лікарю слід ознайомитися з цим повідомленням.

Може виявитися ефективним і профілактичне застосування цих трьох препаратів після успішного лікування епізоду гострої менінгеальної лейкемії.

При інтратекальному введенні цитарабін може викликати системні токсичні явища, тому потрібен контроль за показниками, що характеризують гемопоез. Може знадобитися модифікація проти лейкозної терапії. Різко виражена токсичність виникає рідко. Коли цитарабін вводять і інтратекально, і внутрішньо венно протягом кількох днів, існує підвищений ризик токсичності для хребта, проте при захворюванні, що загрожує життю, питання про одночасне застосування внутрішньо венного та інтрате кального введення цитарабіну визначається лікарем індивідуально..

Інтратекальна терапія цитарабіном може не впливати на перебіг локальних лейкемічних порушень ЦНС , очевидно, в таких випадках краще проводити променеву терапію.

Побічні реакції.

Очікувані реакції.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Оскільки цитарабін пригнічує функцію кісткового мозку, при його застосуванні можливий розвиток анемії, лейкопенії, тромбоцит опенії, мегалобластозу, а також зниження кількості ретикулоцитів. Ступінь тяжкості цих реакцій залежить від доз і програми терапії. Можуть також виникати клітинні зміни у морфології кісткового мозку і мазках периферичної крові. Після 5-денної безперервної інфузії або окремих ін’єкцій у дозах 50-600 мг/м² зниження кількості лейкоцитів носить двофазний характер. Незалежно від початкового рівня лейкоцитів дози або схеми терапії початкове зниження спостерігається протягом перших 24 годин, а найнижчі показники досягаються на 7-9-й день. Потім спостерігається короткочасний підйом із максимумом приблизно на 12-й день. При другому і більш глибокому зниженні найнижчий рівень спостерігається на 15-24-й день. У наступні 10 днів кількість лейкоцитів швидко зростає вище початкового рівня. Тромбоцит опенія спостерігається з 5-го дня і досягає найбільшої вираженості на 12-15-й день. Потім у наступні 10 днів відбувається швидка нормалізація кількості тромбоцитів.

Інфекції та інвазії.

Інфекції вірусні, бактерійні, грибкові, паразитарні або сапрофітні будь-якої локалізації можуть бути пов’язані із застосуванням цитарабіну у вигляді моно терапії або в комбінації з іншими імуносуп ресорами в дозах, які пригнічують клітинний і гуморальний імунітет. Ці інфекції частіше слабко виражені, але можуть бути тяжкими і навіть фатальними.

Синдром цитарабіну.

Описаний синдром цитарабіну. Він характеризується гарячкою, міалгією, болем у кістках, іноді - болем у грудній клітці, макулопапульозним висипом, кон’юнктивітом і загальною слабкістю. Зазвичай він виникає через 6-12 годин після застосування препарату. Показано, що в плані профілактики і лікування цього синдрому ефективні кортикостероїди. Якщо, на думку лікаря, ця симптоматика підлягає терапії, слід призначити кортикостероїди і не припиняти застосування цитарабіну.

Інші побічні реакції включають:

Інфекційні захворювання та інвазії: пневмонія, сепсис, флегмона в місці введення ін’єкції.

Розлади з боку імунної системи: анафілактичний шок, алергічний набряк.

Розлади обміну речовин та харчування: анорексія.

Розлади нервової системи: нейро токсичність, неврит, запаморочення, головний біль.

Розлади зору: кон’юнктивіт (може поєднуватися з висипом).

Розлади серцевої діяльності: перикардит.

Розлади з боку судин: тромбофлебіт.

Розлади органів дихання, грудної клітки та середостіння: відчуття нестачі повітря, біль у горлі.

Розлади травного тракту: пакреатит, утворення виразок стравоходу, біль у животі, діарея, езофагіт, нудота/блювання, запалення або покриття виразками слизової оболонки порожнини рота або анальної ділянки.

Гепатобіліарні розлади: порушення функції печінки, жовтяниця.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини: покриття шкіри виразками, алопеція, поява ластовиння, висип, свербіж, кропив’янка.

Розлади функції нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, затримка сечі.

Загальні розлади та стан місця введення препарату: біль у грудях, гарячка, реакція в місці введення ін’єкції (біль та запалення в місці підшкірної ін’єкції).

Терапія високими дозами.

Інфекційні захворювання та інвазії: сепсис, абсцес печінки.

Розлади нервової системи: кома, дисфункція головного мозку і мозочка, у тому числі зміна особистості, сонливість, судоми, периферичні моторні та сенсорні нейропатії.

Розлади зору: токсична дія на рогівку, геморагічний кон’юнктивіт.

Розлади серцевої діяльності: кардіоміопатія з летальними наслідками.

Розлади органів дихання, грудної клітини та середостіння: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легенів.

Розлади ШКТ: некроз тонкої кишки, некротичний коліт, утворення виразок у ШКТ (у тому числі кістозний пневматоз кишечнику, що призводить до перитоніту).

Гепатобіліарні розлади: пошкодження печінки з гіпербілірубінемією.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини: шкірний висип із подальшою десквамацією, алопеція.

У хворих, яким застосовували експериментальну програму терапії, що включає проміжні дози цитарабіну (1 г/м 2) з іншими хіміотерапевтичними агентами (мета-АМСА, даунорубіцин, VР-16) або без них, розвинувся дифузний інтерстиціальний пульмоніт, причина якого залишилася нез’ясованою, однак він міг бути пов’язаний із терапією цитарабіном.

Повідомлялося, що після експериментальної терапії високими дозами цитарабіну з приводу рецидивів лейкозу спостерігався синдром раптового респіраторного дистресу, який швидко прогресував до набряку легенів і кардіомегалії, яка визначалася рентгенологічним методом. Повідомляли про летальний наслідок.

Інтратекальне введення.

До побічних реакцій, що описуються найчастіше при інтратекальному введенні, належать нудота, блювання та гарячка. Ці реакції виражені слабко і зникають самі по собі. Описаний розвиток параплегії.

Повідомляли про розвиток некротичної лейкоенцефалопатії з судомами або без них. У деяких випадках хворим вводили інтратекально метотрексат та/або гідрокортизон, а також застосовували опромінення ЦНС. Описана ізольована нейротоксична дія. Двоє хворих у стані ремісії, яких лікували за допомогою комбінованої системної хіміотерапії, профілактичного опромінення ЦНС та інтрате кального введення цитарабіну, втратили зір.

Передозування.

Не існує антидоту, який би застосовувався при передозуванні цитарабіну. Неприйнятне прискорення не зворотної нейротоксичної дії і летальний випадок мали місце після здійснення 12 інфузій тривалістю по 1 годині кожні 12 годин у разовій дозі 4,5 г/м².

Особливості застосування.

Загальні.

Цитарабін призначають тільки лікарі, які мають досвід протипухлинної терапії.

Кращі результати зазвичай досягаються при комбінованому лікуванні. Ремісія індукована цитарабіном без подальшої підтримуючої терапії є короткотривалою.

У період індукції ремісії хворі мають перебувати в умовах спеціалізованого стаціонару з відповідним лабораторним і реанімаційним устаткуванням, достатнім для контролю переносимості препарату, захисту та підтримки стану пацієнта при спричиненні токсичної дії препарату.

Основна токсична дія цитарабіну – пригнічення діяльності кісткового мозку та розвиток лейкопенії, тромбоцит опенії та анемії. Менш серйозні прояви токсичності включають нудоту, блювання, діарею, біль у животі, утворення виразок у ротовій порожнині та порушення функції печінки.

Перед призначенням цитарабіну необхідно порівняти потенційну користь для хворого і ризик розвитку токсичних явищ. Перед таким порівнянням або перед початком терапії лікар має ознайомитися з наведеними нижче рекомендаціями.

У деяких пацієнтів у місці введення ін’єкції або інфузії виникав тромбофлебіт, а при підшкірному введенні рідко відмічали біль та запалення в місці введення препарату. Проте в більшості випадків пацієнти добре переносили препарат.

Сумарна переносима доза може бути вищою, якщо пацієнти отримують препарат швидкими внутрішньо венними ін’єкціями, а не повільними інфузіями. Цей феномен пов’язаний зі швидкою інактивацією препарату і короткочасністю впливу розчинів високих концентрацій на чутливі нормальні і пухлинні клітини після швидкого введення. Нормальні та пухлинні клітини реагують на різні способи введення препарату практично однаково і чітких клінічних переваг будь-якого з цих способів введення не встановлено.

Гематологічні ефекти.

Цитарабін спричиняє потужну пригнічу вальну дію на кістковий мозок. Ступінь тяжкості залежить від дози та схеми введення. Терапію у пацієнтів у яких раніше спостерігалося пригнічення кісткового мозку, спричиненим лікарськими засобами, слід починати обережно. Пацієнти, яким вводять препарат, мають перебувати під ретельним медичним наглядом, а в період здійснення індукції ремісії необхідно щодня визначати кількість лейкоцитів і тромбоцитів у крові. Після зникнення бластних клітин із периферичної крові проводять регулярні дослідження кісткового мозку. Якщо препарат спричинив пригнічення кісткового мозку і це призвело до зниження кількості тромбоцитів до 50000/мм³ і нижче, або зниження кількості поліморфно ядерних гранулоцитів до 1000/мм³ і нижче, слід розглянути питання про тимчасове припинення або модифікацію терапії. Кількість формених елементів у периферичній крові може продовжувати знижуватися і після застосування препарату, досягаючи мінімуму через 12–24 дні після припинення терапії.

При наявності показань після появи певних ознак відновлення кісткового мозку можна знову починати терапію. У медичному закладі має бути устаткування для лікування потенційно смертельних ускладнень пригнічення кісткового мозку (інфекцій унаслідок гранулоцит опенії і порушення інших механізмів захисту, а також кровоточивості внаслідок тромбоцит опенії).

При лікуванні цитарабіном мали місце випадки анафілактичної реакції. Повідомлялося про анафілаксію, яка призводила до гострого кардіопульмонального шоку та вимагала реанімаційних заходів. Це мало місце одразу ж після внутрішньо венного введення цитарабіну.

Схеми із застосуванням високих доз.

При застосуванні високодозових схем (2–3 г/м²) терапії цитарабіном описані тяжкі, інколи летальні токсичні реакції з боку ЦНС, ШКТ та легенів (які відрізняються від тих, що спостерігають при стандартних режимах терапії цитарабіном). Ці явища включають: оборотне пошкодження рогівки та геморагічний кон’юнктивіт, якого можна уникнути або зменшити шляхом профілактичного застосування очних крапель із кортикостероїдами; дисфункцію головного мозку і мозочка, у тому числі зміну особистості, сонливість, судоми та кому, зазвичай оборотні; тяжкі виразки слизових оболонок ШКТ, включаючи кістозний пневматоз кишечнику, що призводить до перитоніту, сепсис і абсцес печінки, набряк легенів; пошкодження печінки з гіпербілірубінемією, некрози тонкого кишечнику, некротизуючий коліт.

Після застосування високих доз цитарабіну мала місце тяжка, а іноді летальна легенева токсичність, респіраторний дистрес-синдром дорослих та набряк легенів. Повідомлялося, що після експериментальної терапії високими дозами цитарабіну з приводу рецидивів лейкозу спостерігався раптовий респіраторний дистрес-синдром, що швидко прогресував до набряку легенів і кардіомегалії (яка визначалася рентгенологічним методом).

Повідомлялося про випадки кардіоміопатії з летальними наслідками після проведення експериментальної терапії високими дозами цитарабіну та циклофосфаміду при підготовці до трансплантації кісткового мозку. Це може залежати від схеми лікування.

У дорослих хворих із гострим нелімфоцитарним лейкозом при одночасному застосуванні високих доз цитарабіну, даунорубіцину і аспарагін ази спостерігалася периферична моторна і сенсорна нейропатія. Хворим, яким вводять високі дози цитарабіну, необхідний ретельний нагляд, оскільки для попередження необоротних неврологічних порушеннь може знадобитися зміна доз або режиму застосування препарату.

Зрідка описувалася поява вираженого шкірного висипу з подальшою десквамацією. Повна алопеція частіше спостерігається при застосуванні високодозових, а не стандартних схем терапії цитарабіном. При проведенні високодозової терапії не слід використовувати препарат з розчинником, що містить бензиловий спирт. Бензиловий спирт міститься в розчиннику для цього препарату. Повідомлялося, що бензиловий спирт пов’язаний із розвитком летального «Гаспінг-синдрому» у недоношених дітей.

При інтратекальному введенні препарату не слід використовувати розчинники, що містять бензиловий спирт. Багато лікарів розводять препарат 0,9 % розчином натрію хлориду без консервантів та використовують його одразу ж.

При швидкому внутрішньо венному введенні високих доз у пацієнтів часто спостерігалося блювання, яке могло тривати протягом кількох годин після ін’єкції. Ця дія препарату може бути менш вираженою при проведенні інфузій.

Стандартні схеми дозування.

При лікуванні за допомогою стандартних схем дозування цитарабіну в комбінації з іншими препаратами повідомляли про біль в животі (перитоніт) та   коліт із позитивною реакцією на приховану кров, із супутніми нейтропенією та тромбоцит опенією. Пацієнти реагували на консервативне медикаментозне лікування. У дітей із гострим мієлобластним лейкозом повідомляли про відстрочений прогресуючий висхідний параліч, що призводив до смертельних випадків після інтрате кального та внутрішньо венного введення цитарабіну в стандартних дозах у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Функція печінки та/або нирок.

Очевидно, печінка нейтралізує значну частину застосованої дози цитарабіну. Зокрема, у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки можуть з більшою вірогідністю розвиватися токсичні ефекти на ЦНС після терапії високими дозами цитарабіну. Слід з обережністю застосовувати препарат і знижувати його дозу хворим із порушеною функцією печінки або нирок.

Необхідно періодично контролю вати стан кісткового мозку, функцію печінки і нирок у пацієнтів, яким вводять цитарабін.

Синдром лізису пухлини.

Як і інші цитотоксичні препарати, цитарабін може спричинити гіперуремію внаслідок швидкого лізису неопластичних клітин. Лікарю слід контролю вати рівень сечової кислоти в крові і бути готовим до усунення гіперурикемії медикаментозними або іншими методами. У пацієнтів, які отримують цитарабін у комбінації з іншими препаратами, спостерігалися випадки гострого панкреатиту.

Пригнічення імунітету/підвищена чутливість до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам із імунодефіцитом унаслідок застосування хіміотерапії, в тому числі цитарабін, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, у яких застосовують цитарабін. Можна вводити вбиті або ін активовані вакцини, проте реакція на такі вакцини може виявитися послабленою.

До клінічні дані з безпеки.

Цитарабін спричиняє виражене ушкодження хромосом, у т. ч. розриви хроматид; існують дані   про пухлинну трансформацію клітин гризунів у культурі.

Стабільність і сумісність після введення.

Дослідження хімічної і фізичної стабільності   показали: якщо препарат розведений водою для ін’єкцій, 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації    0,5 мг/мл і зберігається у скляних бутлях або пластикових мішках при кімнатній температурі, то Цитозар^® залишається стабільним протягом 7 діб. При аналогічному розведенні до концентрації 8-32 мг/мл у 5 % розчині декстрози на воді, 5 % розчині глюкози на 0,2 % розчині хлориду натрію і в 0,9 % розчині хлориду натрію і при зберіганні у скляних пляшках або пластикових мішках цитарабін стабільний при кімнатній температурі, при -20 °С і +4 °С. Цитарабін стабільний протягом 8 діб при кімнатній температурі у концентрації 2 мг/мл в присутності калію хлориду у кількості, еквівалентній 50 мекв/500 мл у 5 % розчині глюкози і 0,9 % розчині   натрію хлориду. Цитарабін також стабільний протягом 7 днів при кімнатній температурі і при +8 °С, розведений до концентрації 0,2 - 1 мг/мл у присутності бікарбонату натрію у кількості, еквівалентній 50 мекв/л у 5 % розчині глюкози на воді або 5 % розчині глюкози на 0,2% розчині натрію хлориду при зберіганні у скляних бутлях " Травенол" або пластикових мішках " Віафлекс".

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Не було проведено досліджень щодо застосування препарату у вагітних жінок. Для деяких видів тварин цитарабін є тератогенною речовиною, тому під час вагітності не рекомендується його застосування. Цитозар^® слід призначати жінкам репродуктивного віку лише у тих випадках, коли очікуваний корисний ефект переважає над ризиком такої терапії для матері та дитини. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано запобігати виникненню вагітності, застосовувати адекватну контрацепцію.   Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування препарату, її слід поінформувати про можливий шкідливий вплив на плід.

У матерів, які під час вагітності приймали цитарабін (як моно терапію або в комбінації з іншими препаратами), народжувалися здорові діти. Деякі діти були недоношеними або народилися з низькою масою тіла. За деякими   нормальними дітьми спостерігали протягом періодів від 6 тижнів до 7 років після впливу препарату і патологій не виявили. Одна здорова дитина померла через 80 днів від гастроентериту.

Повідомлялося про вроджені патології, зокрема, коли плід зазнав впливу системної терапії цитарабіном протягом першого триместру. Такі патології включають дефекти дистальних відділів верхніх та нижніх кінцівок та деформацію вух.

Повідомлялося про розвиток панцитопенії, лейкопенії, анемії, тромбоцит опенії, відхилення рівня електролітів, скороминущої еозинофілії, підвіщенні рівня IgM та гіперпірексії, сепсису та летальних випадків протягом неонатального періоду у дітей, які зазнали впливу цитарабіну в утробі. Деякі з цих дітей також були недоношеними.

Деяким вагітним жінкам, які приймали цитарабін, переривали вагітність за медичними показаннями. Були одержані повідомлення про нормальні плоди та про плоди з вадами, які у тому числі з спленомегалією та трисомією С-хромосоми в хор іонічній тканині.

Є певний, але значно менший ризик, якщо терапію розпочинають застосовувати протягом другого або третього триместрів. Хоча є пацієнтки, яких лікували протягом усіх трьох триместрів, і вони народжували здорових дітей, за такими дітьми необхідний медичний нагляд.

Невідомо, чи екскретується цитарабін у грудне молоко, у зв’язку з цим рекомендується припинити годування груддю під час проведення терапії препаратом Цитозар^®.

Діти.

Застосування препарату   Цитозар^® у дітей показано при захворюванні на неходжкінську лімфому та вперше діагностованою гострою лімфоцитарною лейкемією.  

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або на   роботу   з іншими механізмами.

Вплив препарату Цитозар® на здатність керувати автомобілем та на роботу   з іншими механізмами систематично не вивчався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Дигоксин. Оборотне зниження рівноважної плазмової концентрації дигоксину та ниркової екскреції глікозиду спостерігалося у пацієнтів, які одержують бета-ацетилдигоксин та схеми хіміотерапії, у т. ч. циклофосфамід, вінкристин та преднізон у поєднанні або без цитарабіну, чи прокарбазину. Рівноважні плазмові концентрації дигітоксину не змінювалися. Отже, слід контролю вати плазмові рівні дигоксину у пацієнтів, які одержують однакові режими комбінованої хіміотерапії. В якості альтернативи таким пацієнтам можна призначати дигітоксин.

Гентаміцин. Проведені in vitro дослідження взаємодії між гентаміцином та цитарабіном виявили існування пов’язаного з цитарабіном антагонізму стосовно чутливих штамів K. pneumoniae. Це дослідження дає можливість передбачити, що у хворих, які отримують супутнє лікування   інфекцій, викликаних K. рneumoniae гентаміцином, відсутність швидкого терапевтичного ефекту може свідчити про необхідність повторної оцінки антибактеріальної терапії.

Фторцитозин. Клінічні дані свідчать про можливість зниження ефективності фторцитозину в період терапії цитарабіном. Це може бути пов’язано з потенційно конкурентним інгібуванням його включення.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цитарабін, аналог піримідинового нуклеозиду, є антинеопластичним агентом, що пригнічує синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Він також має противірусні та імуносуп ресорні властивості. Глибоке вивчення механізму цитотоксичності in vitro вказує, що основна дія цитарабіну – це пригнічення синтезу дезоксицитидину, хоча пригнічення цитидилових кіназ та включення сполуки до нуклеїнових кислот також може відігравати роль у цитостатичній та цитоцидній дії препарату на клітини.

Цитозар^® експериментально застосовувався для лікування різних видів новоутворень. Загалом у невеликої кількості пацієнтів з солідними пухлинами була позитивна відповідь;

Фармакокінетика.

Цитарабін дезамінується до арабінофуранозилурацилу в печінці та нирках. Після внутрішньо венного введення людині тільки 5,8 % застосованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею протягом 12-24 годин. 90 % дози виводиться у вигляді де замінованого препарату.

Цитарабін швидко метаболізується головним чином печінкою та, можливо, нирками. Після одноразових високих внутрішньо венних доз у більшості пацієнтів протягом 15 хвилин рівні препарату в крові знижуються до рівнів, які не піддаються вимірюванню. У деяких пацієнтів через 5 хвилин після ін’єкції рівень циркулюючого препарату був таким, який неможливо виявити.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок у вигляді грудочок.

Несумісність. Відомо, що цитарабін фізично несумісний із гепарином, інсуліном,                  5-фтор урацилом, пеніцилінами, такими як оксацилін та пеніцилін-G, та метил преднізолону натрію сукцинатом.

Цитарабін за умови дотримання зазначених концентрацій і розведенні в 5 % розчині глюкози протягом 8 годин сумісний із такими лікарськими препаратами: цитарабін

0,8 мг/мл і цефалотин натрію 1 мг/мл; цитарабін 0,4 мг/мл і преднізолону натрію фосфат

0,2 мг/мл; цитарабін 16 мкг/мл і вінкристину сульфат 4 мкг/мл.

Цитарабін також є фізично сумісним з метотрексатом.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище  + 25 º С.

Термін придатності - 5 років.

Готовий розчин можна зберігати при кімнатній температурі протягом 48 годин за винятком інтрате кального введення. При найменшому помутнінні розчин слід знищити.

Упаковка. Флакон, що містить 100 мг препарату, 1 ампула, яка містить 5 мл стерильного розчину, в картонній коробці.

Флакон, що містить 1 г препарату, в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  

Фармація Н. В./С. А., Бельгія..

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія Н. В., Бельгія.

Фармація Італія С. п. А. Італія.

Актавіс Італія С. п. А., Італія.

Місцезнаходження.

Rijksweg, 12, B-2870 Puurs, Belgium.

Торговое наименование:

Цитозар

Международное наименование:

Цитарабин (Cytarabine)

Групповая принадлежность:

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Описание действующего вещества (МНН):

Цитарабин

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, раствор для инъекций

Фармакологическое действие:

Противоопухолевое средство, относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и обладает антилейкозной активностыо. Нуклеозид, отличающийся от природных нуклеозидов - цитидина и дезоксицитидина - тем, что углеводная часть молекулы цитарабина вместо рибозы и дезоксирибозы содержит арабинозу. Биохимический механизм действия связан с ингибированием синтеза ДНК-полимеразы, включением цитарабина в ДНК и РНК. Противолейкозную активность приобретает после фосфорилирования, которое наиболее интенсивно протекает в миелобластах, лимфобластах, лимфоцитах, в меньшей степени - в гранулоцитах, эритроцитах, тромбоцитах. Обладает иммунодепрессивными свойствами.

Показания:

Острый миелолейкоз у детей и взрослых (для индукции ремиссии и поддерживающей терапии самостоятельно или в составе комбинированной терапии); острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых (для индукции ремиссии и поддерживающей терапии самостоятельно или в составе комбинированной терапии); хронический миелолейкоз (бластный криз); неходжкинская лимфома у детей и взрослых (в составе комбинированной терапии); лимфогранулематоз, миелодиспластический синдром; карциноматозный менингит, острый нейролейкоз у детей и взрослых (интратекальное применение).

Противопоказания:

Гиперчувствительность.C осторожностью. Печеночная и/или почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, метастазы в костный мозг, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), гиперурикемия (в т.ч. сопровождающаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом).

Побочные действия:

Аллергические реакции (сыпь, лихорадка, конъюнктивит, анафилактоидные реакции, аллергический отек, зуд, крапивница, десквамация кожи); местные реакции: флегмона и тромбофлебит. Со стороны нервной системы: при назначении высоких доз - нарушение функции ЦНС (головокружение, головная боль, нарушение сознания, слабость, сонливость, нарушение памяти, судороги, кома), парестезии пальцев ног и кожи лица, нарушение функции мозжечка (нарушение речи, атаксия, тремор); периферическая сенсомоторная невропатия. Со стороны кожных покровов: пигментация кожи, алопеция, эритродермия, фотосенсибилизация (при применении в высоких дозах). Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, гиперурикемия, уратная нефропатия (в результате быстрого разрушения клеток). Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени различной степени выраженности, гипербилирубинемия, желтуха, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта или анальной области; боль в животе, кровотечения, изъязвления пищевода, эзофагит, абсцесс печени, некрозы тонкой кишки, некротический колит, перитонит, острый панкреатит (особенно после предшествующего назначения L-аспарагиназы), кишечная непроходимость (при продолжительном применении в высоких дозах). Со стороны органов кроветворения: мегалобластоз, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения. Со стороны органов дыхания: пневмония, отек легких, диффузный интерстициальный пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром; боли в грудной клетке, чувство нехватки воздуха. Со стороны органов чувств: конъюнктивит (в т.ч. геморрагический - при высокодозной терапии), кератит (в т.ч. язвенный - при высокодозной терапии). Со стороны ССС: острый перикардит, КМП, аритмия. Прочие: цитарабиновый синдром (лихорадочный синдром, миалгия, оссалгия, боль в грудной клетке, макулопапулезная сыпь, конъюнктивит), инфекции, неадекватная секреция АДГ, тромбоз печеночных вен, рабдомиолиз. После интратекального введения: параплегия, лейкоэнцефалопатия, нейротоксическое действие, потеря зрения.Передозировка. Лечение: симптоматическое, специфического антидота не существует. В/в капельное введение 4.5 г/кв.м в течение 1 ч каждые 12 ч на протяжении 12 сут приводит к необратимому поражению ЦНС, несовместимому с жизнью.

Способ применения и дозы:

В/в струйно или капельно, интралюмбально, интравентрикулярно, интратекально, п/к и в/м. Применяется или в виде монотерапии обычными дозами, или в составе программ химиотерапии высокими дозами, или в составе комбинированной химиотерапии. Дозы, продолжительность, кратность назначения зависят от выбранной программы. В/в, обычно в дозе 100-200 мг/кв.м/сут (или 3 мг/кг/сут) в режиме непрерывной в/в инфузии в течение 24 ч или в разделенных на 2 инфузии дозах (по 3 ч с интервалом 10 ч), курсовая доза - 0.5-1 г, курс лечения - 5-10 дней. После 2-4 нед перерыва при персистировании лейкозного процесса может потребоваться повторный или модифицированный курс комбинированной химиотерапии. Поддерживающая доза - п/к, 1 мг/кг 1 или 2 раза в неделю. Больным с устойчивыми к цитарабину острым лейкозом или лимфомой возможно назначение препарата в высоких дозах - в/в капельно, в течение 1-3 ч, 2-3 г/кв.м 2 раза в сутки (через каждые 12 ч) в течение 2-6 дней. При остром миелобластном лейкозе взрослым, для индукции ремиссии при химиотерапии - по 200 мг/кв.м/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 5 дней (120 ч), суммарная доза - 1 г/кв.м. Курс повторяют каждые 2 нед в зависимости от гематологического эффекта. При высокодозной терапии - до 3 г/кв.м в течение 75 мин, каждые 12 ч в течение 1-6 дней. При одновременном назначении др. ЛС дозу, продолжительность и кратность инфузии изменяют в зависимости от выбранной программы: при одновременном применении с L-аспарагиназой цитарабин назначают по 3 г/кв.м в виде 3 ч в/в инфузий через каждые 12 ч в течение 36 ч от момента первого введения, а аспарагиназу - через 42 ч в дозе 6 тыс.МЕ/кв.м (в 1-2 дни). Программу повторяют в 8-9 дни от начала лечения. При использовании программ комбинированной химиотерапии: совместно могут быть использованы доксорубицин, тиогуанин, даунорубицин, винкристин, преднизолон и др. ЛС. При нейролейкозе взрослым - от 5 до 75 мг/кв.м от 1 раза в сутки в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня, в зависимости от типа и выраженности неврологической симптоматики и эффективности предшествующей терапии. Часто используемая доза - 30 мг/кв.м каждые 4 дня до нормализации показателей СМЖ, с последующим введением еще одной дополнительной дозы. Детям для лечения нейролейкоза и с профилактической целью при впервые выявленном остром лимфобластном лейкозе, при одновременном назначении ГКС и метотрексата рекомендуемые дозы - интратекально, 30 мг/кв.м цитарабина, 15 мг/кв.м гидрокортизона, 12 мг/кв.м метотрексата. Интралюмбально или интравентрикулярно - 10-30 мг/кв.м 3 раза в неделю. П/к - 20 мг/кв.м 2-3 раза в сутки в течение 3-10 дней (не более). Интратекально - 20 мг/кв.м каждые 3 дня в течение 2 нед. Проводят 4-7 курсов с интервалом 1-14 дней.

Особые указания:

Контроль картины костного мозга продолжают и после исчезновения бластных клеток из периферической крови. Снижение количества лейкоцитов после 5-дневной терапии носит двухфазный характер. Независимо от исходного количества лейкоцитов, дозы или схемы применения в первые 24 ч отмечается первоначальное снижение их количества, а необходимая депрессия кроветворения достигается к 7-9 дню. Затем до 12 дня следует кратковременный подъем количества лейкоцитов и последующее повторное, более глубокое их снижение с максимумом депрессии кроветворения к 15-24 дню. В последующие 10 дней число лейкоцитов быстро возрастает выше исходного содержания. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, а минимум наступает между 12-15 днями, в последующие 10 дней их количество быстро возрастает до содержания, выше исходного. В случае, когда число тромбоцитов снижено до 50 тыс./мкл или гранулоцитов - до 1 тыс./мкл, ставят вопрос о прекращении или видоизменении терапии. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться после отмены препарата и достигать минимальных значений через 12-24 дня. Терапию возобновляют в случаях появления отчетливых признаков восстановления костного мозга и наличия показаний, не дожидаясь нормализации периферической крови. В период лечения, особенно при наличии большого количества бластных клеток или при большой массе опухоли (лимфома), необходимо проводить обязательную лекарственныю профилактику гиперурикемии и обеспечить достаточное потребление жидкости. У всех пациентов, получающих цитарабин, необходим периодический контроль функции печени и почек. С целью уменьшения тошноты и рвоты, возникающих на фоне быстрого в/в введения больших доз препарата и продолжающихся в течение нескольких часов после инъекции, рекомендуют вводить препарат путем длительных инфузий. При проведении высокодозной терапии не рекомендуют пользоваться растворителем, содержащим бензиловый спирт. При случайном попадании препарата на кожу следует промыть ее проточной водой с мылом.

Взаимодействие:При одновременном применении с дигоксином отмечается снижение Css дигоксина и его выведение почками (требуется тщательный контроль содержания дигоксина). Css дигитоксина не меняется. В комбинации с ЛС, блокирующими канальцевую секрецию, - аллопуринолом, колхицином и сульфинпиразоном повышается риск развития лейкопении и тромбоцитопении (для профилактики гиперурекимии предпочтительнее аллопуринол). При совместном применении с др. противоопухолевыми ЛС, проведении лучевой терапии возможно взаимное усиление токсичности и иммунодепрессивных эффектов. В комбинации с циклофосфамидом увеличивается риск развития КМП и внезапной смерти. Иммунодепрессанты (азатиоприм, хлорамбукол, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений. Неэффективна вакцинация с использованием вакцин с убитыми вирусами (из-за снижения защитных механизмов образование антител снижено) и с живыми вирусами (увеличение побочных эффектов, снижение образования антител). Фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, нафтициллином, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном. Химически стабилен в 5% растворе декстрозы, 0.2-0.9% растворе NaCl в количестве 2.6 и 8 г на 250 мл. В концентрациях 2 мг/мл стабилен в присутствии KCl (50 мэкв/500 мл), в 0.9% растворе NaCl или в 5% растворе декстрозы - в течение 8 дней. В концентрациях 1 мг/мл и 0.2 мг/мл стабилен в растворе натрия гидрокарбоната (50 мэкв/л), в 5% растворе декстрозы или 0.24% растворе NaCl.