Дерцин - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДЕРЦИН

(DERCIN)

Склад:

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну 200 мг або 1000 мг (у вигляді 227,7 мг або 1138,5 мг гемцитабіну гідро хлориду, відповідно);

допоміжні речовини:  маніт (Е 421), натрію ацетат тригідрат, кислота хлористоводнева,   натрію гідроксид.

Лікарська форма.  Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТС L01B С 05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак сечового міхура.

Локально прогресуючий або метастатичний рак сечового міхура   у комбінації з цисплатином.

Рак молочної залози.

Локально прогресуючий або метастатичний рак молочної залози у комбінації з паклітакселом при рецидиві після попередньої неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається препарат антрациклінового ряду, якщо немає протипоказань.

Рак яєчників.

Локально прогресуючий або метастатичний епітеліальний рак яєчників у комбінації з карбопластином з рецидивом після періоду без прогресу вання захворювання протягом 6 місяців після терапії препаратами першої лінії на базі платини.

Рак легeнiв не дрібноклітинний.

Локально прогресуючий або метастатичний не дрібноклітинний рак легeнiв (як моно терапія або у комбінації з цисплатином).

Рак підшлункової залози.

Локально прогресуюча або метастатична аденокарцинома підшлункової залози при задовільному стані пацієнта і достатньому резерві кісткового мозку.

Протипоказання. Гіпер чутливість до гемцитабіну або до будь-яких допоміжних речовин препарату. Вагітність і період годування груддю. Дитячий вік. Одночасне введення вакцини від жовтої гарячки або інших живих ослаблених вакцин.

Спосіб застосування та дози.

Рак сечового міхура (комбінована терапія)

Дорослі: рекомендована доза становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом внутрішньо венної  30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити на 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається в рекомендованій дозі 70 мг/м² у 1-й день після Дерцину або на 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюють. Доза препарату може бути знижена з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від вираженості токсичних ефектів.

Рак молочної залози (комбінована терапія).

Дорослі: введення гемцитабіну у комбінації з паклітакселом рекомендовано проводити у наступному режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводиться в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньо венної інфузії,   після нього - гемцитабін (1 250 мг/м²), який вводиться протягом

30-хвилинної внутрішньо венної інфузії у 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу. Доза препарату може бути знижена з кожним   циклом або протягом якогось одного циклу залежно від вираженості токсичних ефектів. Перед першим введенням комбінації гемцитабін + паклітаксел пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів щонайменше

1,5 х 10⁹/л.

Рак яєчників (комбінована терапія).

Дорослі: рекомендується наступний режим дозування комбінації гемцитабіну і   карбоплатину: гемцитабін 1 000 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії на 1-й і 8-й день 21-денного циклу. У 1-й день циклу після гемцитабіну вводиться карбоплатин у дозі до досягнення цільової AUC 4 мг/мл/хв. Доза препарату може бути знижена з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від вираженості токсичних ефектів.

Не дрібноклітинний рак легенів (моно терапія).

Дорослі: рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії один раз на тиждень протягом 3 тижнів, після чого робиться

1-тижнева перерва. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Доза препарату може бути знижена з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від вираженості токсичних ефектів препарату.

Не дрібноклітинний рак легенів (комбінована терапія).

Дорослі: для застосування комбінації гемцитабіну з цисплатином досліджено дві схеми дозування: 3-тижневий і 4-тижневий   цикл застосування препарату.

Протягом 3-тижневого циклу проводять інфузію гемцитабіну в дозі  1250 мг/м² протягом

30 хвилин у l-й і 8-й день кожного 21-денного циклу. Доза препарату може бути знижена у період з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від вираженості токсичних ефектів.

Протягом 4-тижневого циклу проводять інфузію гемцитабіну в дозі  1000 мг/м² протягом

30 хвилин у l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Доза препарату може бути знижена з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від вираженості токсичних ефектів препарату.

Цисплатин вводиться в дозі 75-100 мг/м² один раз у 3 або 4 тижні.

Рак підшлункової залози.

Дорослі: рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенної інфузії протягом 30 хвилин один раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли повинні складатися зі щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів поспіль, після чого робиться тижнева перерва. Доза препарату може бути знижена з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від вираженості токсичних ефектів препарату.

Моніторинг, уточнення або підвищення дози, припинення лікування.

Перед введенням кожної дози необхідно визначити кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. За необхідності при виникненні будь-яких змін у складі крові дозу можна зменшити або тимчасово припинити введення препарату.

Лікування можна розпочинати, якщо кількість гранулоцитів ≥ 1,5 х 10⁹/л, а кількість тромбоцитів ≥ 100 х 10⁹/л.

                                                             Таблиця 1

Уточнення дози гемцитабіну в ході циклу лікування у хворих на рак сечового міхура, не дрібноклітинний рак легенів і рак підшлункової залози при моно терапії або комбінованій терапії з цисплатином

* Продовження ведення дози гемцитабіну можливо лише після досягнення абсолютної   кількості гранулоцитів ≥ 0,5 х 10⁹/л і кількості тромбоцитів ≥ 50 х 10⁹/л.

                                                                                                                                              Таблиця 2

Уточнення дози гемцитабіну в ході циклу лікування у хворих на рак молочної залози у комбінованій терапії з паклітакселом

* Лікування у рамках циклу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного циклу лише після досягнення абсолютної   кількості гранулоцитів ≥ 1,5 х 10⁹/л і кількості тромбоцитів ≥ 100 х 10⁹/л.

                                                             Таблиця 3

Уточнення дози гемцитабіну у ході циклу лікування у хворих на рак яєчників у комбінованій терапії з карбоплатином

* Лікування у рамках циклу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного циклу лише після досягнення абсолютної   кількості гранулоцитів ≥ 1,5 х 10⁹/л і кількості тромбоцитів ≥ 100 х 10⁹/л.

Корекція доз гемцитабіну при виникненні гематологічної токсичності в наступних циклах лікування (для всіх показань).

Дозу гемцитабіну знижують до 75 % від початкової у разі, коли:

- абсолютна кількість гранулоцитів  < 0,5 х 10⁹/л протягом 5 днів і більше;

- абсолютна кількість гранулоцитів  < 0,1 х 10⁹/л протягом 3 днів і більше;

- фебрильна нейтропенія, температура тіла ≥ 38 º С, абсолютна кількість нейтрофілів

   <1,0 х 10⁹/л, потрібна госпіталізація і внутрішньо венне введення антибіотиків;

- число тромбоцитів < 25 х 10⁹/л;

- перенесення наступного циклу лікування на 1 тиждень через токсичні явища.

Для виявлення не гематологічної токсичності необхідно регулярно контролю вати функцію нирок і печінки, а також рівень трансаміназ і креатині ну сироватки крові. Зменшення дози протягом циклy або у наступному циклі лікування слід проводити залежно від ступеня токсичності. Доки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Пацієнти літнього віку. Препарaт призначають без зміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки і нирок. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з порушеннями функції печінки і нирок.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Єдиним розчинником для приготування розчину гемцитабіну є фізіологічний сольовий розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Максимальна концентрація гемцитабіну після приготування розчину становить 38 мг/мл. При концентраціях понад 38 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, чого слід уникати.

Для розчинення препарату додають не менше  5 мл   або 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду у флакон, що містить 200 мг або 1 г гемцитабіну (в обох випадках остаточна концентрація повинна становити 38 мг/мл і об’єм витіснення  - відповідно 0,26 мл та 1,3 мл).

Розчинник слід подавати повільно по стінці флакона.   Потім слід збовтати для розчинення. Можливе додаткове розведення за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій.

Перед введенням розчин слід оглянути візуально на наявність сторонніх частинок і забарвлення. Необхідно застосовувати тільки прозорий розчин, практично без сторонніх частинок.

Побічні реакції.

Побічні реакції класифіковано за частотою виникнення:   дуже поширені (≥ 1/10),

поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1,000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10,000,

< 1/1,000), дуже рідко поширені (< 1/10,000).

З боку серцево-судинної системи: рідко поширені - артеріальна гіпотензія; дуже рідко поширені – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, аритмія (переважно суправентрикулярна), спостерігались клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрена.

З боку кровоносної і лімфamичної системи: дуже поширені - лейкопенія, анемія, тромбоцит опенія,   нейтропенія; поширені -   фебрильна нейтропенія; дуже рідко поширені - тромбоцит оз.

З боку нервової системи: поширені - головний біль, сонливість, безсоння; дуже рідко поширені – гостре порушення мозкового кровообігу.

З боку дихальної   системи: дуже поширені – диспное; поширені - кашель, риніт;

непоширені - набряк легенів, бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт; рідко поширені - респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS).

З боку травної системи:   дуже поширені - нудота, блювання; поширені -   мукозит, стоматит, запор, діарея; дуже рідко поширені – ішемічний коліт.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже поширені - легка протеїнурія, гематурія; рідко поширені – ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже поширені - висипання; поширені -   підвищена пітливість, свербіж, алопеція; рідко поширені – лущення, поява пухирів та виразок; дуже рідко поширені - десквамація, бульозне висипання, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз). Запальні шкірні реакції, клінічно схожі з інфекційним целюлітом або рожистим запаленням.

З боку опорно-рухового апарату:   поширені - міалгія, біль у спині.

Метаболічні порушення: поширені -   зниження апетиту.

З боку гепатобіліарної системи: поширені – підвищення рівнів аспартатамінотрансфер ази (АSТ), аланін амінотрансфер ази (АLТ), лужної фосфатази та білірубіну; рідко поширені - підвищення рівня гамаглутамілтрансфер ази (GGT); дуже рідко поширені – тяжка печінкова недостатність.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури: променеве ураження, пролонгована дія опромінювання.

Загальні порушення: дуже поширені - набряк/периферичний набряк, гpипоподібні симптоми, гарячка, головний біль, біль у спині, озноб, міалгія, астенія, зниження апетиту. Повідомлялося також про кашель, риніт, підвищену пітливість та безсоння; часто поширені – гарячка, озноб, астенія, набряк обличча; рідко поширені  – реакція у місці введення.

З боку імунної системи: дуже рідко поширені – анафілактоїдні реакції.

Передозування.

Антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії кожні 2 тижні. При підозрі на передозування необхідно здійснювати контроль за   кількістю елементів крові, за необхідності призначають симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не рекомендується застосовувати препарат у період вагітності та годування груддю.

Жінки дітородного віку повинні протягом курсу лікування гемцитабіном застосовувати ефективні методи контрацепції.

Діти. Безпека та ефективність застосування гемцитабіну у дітей не встановлені, тому не рекомендується застосовувати цей препарат дітям.  

Особливі   заходи безпеки.

При роботі із зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки або шкіру їх необхідно ретельно промити водою.

Всі пристрої, які застосовувалися в процесі приготування та введення гемцитабіну, слід утилізовувати відповідно до діючих законів щодо знищення небезпечних відходів.  

Особливості застосування.

Лікування гемцитабіном необхідно проводити під пильним медичним і лабораторним контролем.

Збільшення тривалоcтi та частоти введення доз підвищують токсичність препарату.

Пацієнти з порушеннями функції печінки та нирок.

Гемцитабін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки або нирок.

Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення порушення функції печінки.

Застосування гемцитабіну слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, а також при раптовому падінні рівня гемоглобіну з супутньою тромбоцит опенією, підвищеним рівнем білірубіну, креатині ну, сечовини та ЛДГ у сироватці крові. Ниркова недостатність може зберігатися і після припинення застосування препарату, у цьому випадку слід провести гемодіаліз.

Введення гемцитабіну було пов’язане з ре активацією вірусного гепатиту Б, що може бути небезпечним для життя. Пацієнтам групи ризику перед застосуванням гемцитабіну необхідно провести вірусологічне обстеження щодо необхідності лікування гемцитабіном.  

Послідовне застосування (з інтервалом більше або 4 тижні) променевої терапії у ділянці підшлункової залози разом з гемцитабіном   супроводжується ризиком некрозу печінки.

Пацієнти з порушеннями функції кісткового мозку.

Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з порушенням кісткового мозку.   Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється   лейкоцитопенією, тромбоцит опенією та анемією. При пригніченні кісткового мозку, спричиненого застосуванням препарату, необхідно припинити або змінити лікування. Після припинення застосування препарату зниження кількості формених елементів крові може продовжуватися.

Порушення функції органів дихання.

При розвитку тяжкого порушення функції легенів (набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт, респіраторний дистрес-синдром у дорослих) введення гемцитабіну слід припинити. Ризик побічних реакцій з боку легенів більш імовірний у пацієнтів з раком або метастазами у легенях, ніж при пухлинах іншої локалізації, що слід враховувати при лікуванні таких пацієнтів.

Порушення   системи крові та лімфи.

Пацієнти, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою повинні перевірятись на визначення кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Після відміни препарату може продовжуватися зниження кількості елементів периферичної крові.

Судинні порушення.

Слід з обережністю вводити препарат пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, синдромом   Рейно або склеродермією у зв’язку з підвищеним ризиком периферичної артеріальної ішемії.

Мікроангіопатична гемолітична анемія.

Застосування гемцитабіну слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад, при раптовому падінні   рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцит опенією, підвищенням білірубіну, креатині ну, сечовини або ЛДГ сироватки крові, які можуть вказувати на розвиток гемолітичного уремічного синдрому.

Шкірні прояви.

Ризик запальних реакцій шкіри підвищується у пацієнтів з лімфатичним набряком, після опромінювання або з тромбозом глибоких вен.

Контрацепція.

Жінки дітородного віку та чоловіки повинні протягом курсу лікування гемцитабіном застосовувати ефективні методи контрацепції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат може спричинити сонливість, тому слід утриматися від керування автомобілем та роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Променева терапія.

Супутня променева терапія (разом з гемцитабіном або з інтервалом ≤ 7 днів) – токсичність такого комбінованого лікування залежить від багатьох інших факторів, включаючи дозу гемцитабіну та частоту введення, дозу опромінювання, підготовку до променевої терапії, вид та обсяг тканини опромінювання.

Комбінування нижчих доз гемцитабіну і   променевої терапії краще переноситься пацієнтами і характеризується   передбачуваним профілем   токсичності.

Оптимальний режим введення для безпечної терапії гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений.

Послідовна променева терапія (з інтервалом  > 7 днів). Аналіз даних свідчить про те, що введення гемцитабіну більше ніж за 7 днів до початку або після завершення променевої терапії не супроводжувався підвищенням токсичності лікування, за винятком радіаційного ураження шкіри.   Застосування гемцитабіну можна починати після закінчення гострих ефектів   променевої терапії, але не   раніше ніж через 7 днів після її закінчення.

Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе радіаційне пошкодження опромінених тканин (зокрема розвиток езофагіту, коліту і пневмоніту).

У зв’язку з підвищеним ризиком тромбозу при пухлинах   застосовують антикоагулянти. При одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтів і протиракових хіміотерапевтичних засобів можлива їх взаємодія, тому при призначенні пероральних антикоагулянтів необхідно підвищити частоту контролю за пацієнтами.

При одночасному застосуванні гемцитабіну з ослабленими вакцинами можливий ризик системних порушень, який може призвести до фатального наслідку. Цей ризик збільшується у пацієнтів зі зниженим імунітетом. У таких випадках слід застосовувати ін активовані вакцини за наявності.

При одночасному застосуванні гемцитабіну з фенітоїном   можливий ризик загострення судомних нападів, підвищення токсичності або зниження ефективності цитотоксичних засобів.

При супутньому застосуванні з циклоспорином, такролімусом можливе посилення імунодепресії з ризиком лімфопроліферації.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Гемцитабін виявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, які проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і три фосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляєтъся, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами - дифосфатним і три фосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтри фосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів взагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (само потенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання три фосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Епсилон-ДНК-полімер ази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК, до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика. Максимальна концентрація в плазмі крові (протягом 5 хв після закінчення інфузії) становить 3,2 - 45,5 мкг/мл. Об’єм розподілу   в центральній частині організму у жінок – 12,4 л/м², у чоловіків – 17,5 л/м². Об’єм розподілу   в периферичній частині організму – 47,4 л/м² (однаковий у жінок і чоловіків).   Загальний кліренс знаходився в межах від 29,2 до 92,2 л/год/м² залежно від статі та віку пацієнтів. У жінок кліренс   приблизно на 25 % нижче, ніж у чоловіків.

Період напiввиведення становить 42–94   хв залежно від статі та віку пацієнтів. Для рекомендованої схеми введення виділення гемцитабіну повинно завершитися протягом

5-11 годин після початку інфузії. При введенні кожного тижня акумуляція гемцитабіну відсутня.

Менше 10  % виділяється із сечею у незміненому вигляді. Нирковий кліренс – 2-7 л/год/м². Гемцитабін швидко метаболізується за допомогою цитидиндеамінази в печінці, нирках, крові та інших тканинах. Первинний метаболіт 2’-деокси-2’,2’-дифторуридин (dFdU) є неактивним і виявляється в крові та сечі.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат.

Несумісність. Не слід змішувати з іншими препаратами за винятком тих, що застосовуються при приготуванні розчину для інфузій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.  Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Після приготування розчин слід зберігати не більше 24 годин при температурі не вище 30 °С.

Розчинений гемцитабін не слід зберігати у холодильнику, оскільки він кристалізується.  

Упаковка.

Дерцин по 200 мг ліофілізату для розчину для інфузій - скляний прозорий флакон, ємністю 10 мл із загибом 20 мм, закупорений резиновою пробкою, у картонній коробці.  

Дерцин по 1000 мг ліофілізату   для розчину для інфузій - скляний прозорий флакон, ємністю 50 мл із загибом 20 мм, закупорений резиновою пробкою у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

Місцезнаходження.  

EGIS Pharmaceuticals PLC, 1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38, HUNGARY/

ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС, 1106 м. Будапешт, вул. Керестурі, 30-38, Угорщина.

Інструкція відсутня