Детрузитол - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ДЕТРУЗИТОЛ

(DETRUSITOL)

Склад.

Діюча речовина: tolterodine;

1 таблетка містить 2 мг толтеродину L-тартрату, що еквівалентно 1,37 мг толтеродину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідро фосфатдигідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються в урології, включаючи спазмолітики. Код АТС G04B D07.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування підвищеної активності сечового міхура з частими імперативними позивами до сечовипускання та/або нетриманням сечі.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до толтеродину або інших компонентів препарату, затримка сечовипускання, закрито кутова глаукома, що не піддається лікуванню, вагітність, годування груддю, дитячий вік до 18 років.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза для дорослих та людей літнього віку становить 4 мг/добу (таблетки 2 мг 2 рази на добу). Дозу можна зменшити до 2 мг/добу, враховуючи індивідуальну переносимість препарату.

У   пацієнтів з порушеннями функції печінки та нирок рекомендована   добова доза   становить 2 мг/добу (по 1 мг 2 рази на добу, можливе застосування препаратів толтеродину у відповідному дозуванні).

Застосування одночасно з інгібіторами CYP3A4: рекомендована добова доза становить 2 мг (по 1 мг 2 рази на добу) для пацієнтів, які приймають кетоконазол або інші потужні інгібітори CYP3A4.

Побічні реакції.

Толтеродин може спричинювати анти-м-холінергічні ефекти легкої і середньої тяжкості, такі як сухість слизових оболонок, диспепсія і зменшення сльозовиділення.

Нижче зазначені побічні реакції, що розглядаються як потенційно пов’язані з препаратом у дослідженнях застосування толтеродину.

Інфекції та інвазії: бронхіт.

Порушення імунної системи: алергічні реакції.

Психічні порушення: сплутаність свідомості.

Порушення нервової системи: запаморочення, головний біль, сонливість.

Порушення зору: патологія зору (включаючи порушення акомодації), сухість очей.

Порушення з боку органа слуху: вертиго.

Судинні порушення: гіперемія шкіри.

Порушення шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, біль у животі, запор, диспепсія, метеоризм, гастроезофагеальний рефлюкс.

Порушення шкіри та підшкірних тканин: сухість шкіри.

Порушення нирок та сечовиведіння: утруднене чи болісне сечовипускання (дизурія), затримка сечі.

Загальні порушення: біль у грудях, стомлюваність.

Дослідження: збільшення маси тіла.

Про наступні побічні ефекти було повідомлено після впровадження препарату в клінічну практику.

Порушення імунної системи: анафілактоїдні реакції.

Психічні порушення: порушення орієнтації, галюцинації.

Порушення нервової системи: порушення пам’яті.

Серцеві порушення: тахікардія, відчуття серцебиття.

Порушення шлунково-кишкового тракту: діарея.

Порушення шкіри та подшкріних тканин: ангіо невротичний набряк.

Загальні порушення: периферичний набряк.

У пацієнтів, які застосовують інгібітори холін естерази для лікування деменції, після початку лікування були зафіксовані випадки загострення симптомів деменції (сплутаність свідомості, дезорієнтації, маячіння).

Передозування.

Найбільша доза, яку отримували добровольці, становила 12,8 мг толтеродину одноразово. Найсильніші несприятливі реакції, відмічені в них, − порушення акомодації і болісні позиви до сечовипускання.

Передозування толтеродину потенційно може мати своїми наслідками тяжкі   центральні анти мускаринові ефекти. Рекомендовано лікування фізостигміном.

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Дослідження результатів застосування препарату у вагітних жінок не проводилося. Отже, вагітним толтеродин призначати не слід.

Оскільки дані стосовно виділення толтеродину у грудне молоко у людини відсутні, слід уникати застосування толтеродину при годуванні груддю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

Особливості застосування.

Слід бути обережними при застосуванні толтеродину, якщо у пацієнта

• ризик затримки сечовипускання;

• ризик зниженої моторики шлунково-кишкового тракту;

• захворювання нирок або печінки;

• міастенія гравіс.

Інтервал QT. У дослідженнях впливу толтеродину на інтервал QT   ефект був більшим при застосуванні 8 мг/добу (в двічі перевищує терапевтичну дозу) порівняно з дозою 4 мг/доба та потужнішим у пацієнтів зі зниженим CYP2D6 метаболізмом, ніж у пацієнтів із підвищеним метаболізмом.

Ефект толтеродину в дозі 8  мг на добу був не більшим, ніж той, що спостерігався після чотирьох діб застосування терапевтичної дози. Однак, довірчі інтервали частково перекривалися.

Слід з обережністю призначати толтеродин у пацієнтів зі спадковим або документально підтвердженим подовженням інтервалу QT і в пацієнтів, які застосовують анти аритмічні препарати класу ІА (хінідин, прокаінамід) або класу ІІІ (амлодіпін, соталол).

Інгібітори CYP3А 4: рекомендована добова доза становить 2 мг для пацієнтів, які приймають потужні інгібітори CYP3А 4, такі як макролідні антибіотики (еритроміцин і кларитроміцин), протигрибкові азолові засоби (кетоконазол, ітраконазол і міконазол).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або   роботі з іншими механізмами.

Оскільки препарат може негативно вплинути на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами, пацієнтів слід попередити про необхідність бути обережними.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Можливі фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами, які метаболізуються через цитохроми Р 450-2D6 (CYP2D6) або CYP3А 4. Однак супутнє лікування флуоксетином не призводить до клінічно помітної взаємодії.

Кетаконазол, потужний інгібітор CYP3А 4, значно підвищує концентрацію толтеродину в плазмі, при одночасному застосуванні в осіб зі зниженим метаболізмом (тобто при відсутності CYP2D6 шляху метаболізму). Для пацієнтів, які застосовують кетоконазол або інші потужні інгібітори CYP3А 4 рекомендована, добова доза становить 2 мг.

Клінічні випробування показали відсутність взаємодії з варфарином і комбінованими пероральними контрацептивами (етинілестрадіолом/левоноргестрелом).

Клінічне дослідження з маркерами лікарських препаратів для більшості ізоензимів P450 не виявило жодних даних про те, що толтеродин здатний інгібувати активність CYP2D6, 2С 19, 2С 9, 3А 4 або 1А 2.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Толтеродин – це конкуретний, специфічний антагоніст мускаринових рецепторів з селективністю відносно рецепторів сечового міхура порівняно з такою відносно слинних залоз in vivo. Один з метаболітів толтеродину (5-гідроксиметильне похідне) має фармакологічні властивості подібні до фармакологічних властивостей вихідної сполуки. У осіб із швидким метаболізмом цей метаболіт має істотний внесок до лікувального ефекту.

Терапевтичний ефект толтеродину досягається через 4 тижні.

НЗ=не значимі; *р≤0,05; **р≤0,01; ***р≤0,001

Вплив толеродину оцінювався у пацієнтів, у яких до початку лікування проводили уродинамічні дослідження, та залежно від результатів уродинаміки їх розподіляли на групу з позитивною уродинамікою (моторна ургентність) або у групу з негативною уродинамікою (сенсорна ургентність). В межах кожної групи пацієнтів розподіляли випадковим чином для отримання толтеродину чи плацебо. Це дослідження було не в змозі надати переконливі докази того, що толтеродин впливав на пацієнтів з сенсорною ургентністю порівняно з плацебо .

Вплив 2  мг двічі на добу та 4  мг двічі на добу толтеродину швидкої дії (толтеродин IR) в таблетках на інтервал QT оцінювався у 4-х перехресному, подвійному сліпому, плацебо- та активно-контрольованому (моксифлоксацин 400  мг чотири рази на добу) дослідженні у здорових чоловіків (N = 25) та жінок (N = 23) добровольців віком 18 – 55 років. Особи з швидким метаболізмом CYP2D6 (ШМ) та повільним метаболізмом (ПМ) були представлені приблизно однаково. Доза толтеродину 4  мг двічі на добу для осіб з ШМ (вдвічі більше за найвищу рекомендовану дозу) була обрана тому, що ця доза призводить до експозиції толтеродину аналогічної до експозиції, що спостерігалася після спільного введення толтеродину 2  мг двічі на добу з потужними інгібіторами CYP3A4 у пацієнтів, які є слабкими CYP2D6 метаболізаторами.

У таблиці 2 узагальнено середнє значення різниці між вихідним та рівноважним станом зміненого інтервалу QT (Fridericia’s QTcF та специфічних для популяції QTcP) порівняно з плацебо при пікових концентраціях толтеродину (1 година) та моксифлокса цину (2 години). QT інтервал вимірювали вручну та автоматичним способом, і наведені дані, отримані обома методами. Причина різниці між автоматичним та ручним зчитуванням QT інтервалу не з’ясована.

Цей ефект на QT толтеродину швидкої дії в таблетках виявився більшим для дози 8  мг/добу (подвійна терапевтична доза) порівняно з дозою 4  мг/добу. Ефект толтеродину в дозі 8  мг/добу був не таким значним, як той, що спостерігався після чотирьох діб застосування терапевтичної дози з активним контролем моксифлоксацином.

В цьому дослідженні подовження QT інтервалу після впливу толтеродину виявилося більшим у осіб зі зниженим метаболізмом, ніж з швидким метаболізмом.

Фармакокінетика.

Толтеродин   швидко   абсорбується.   Максимальні   концентрації   в   сироватці толтеродину та 5-гідроксиметильного похідного спостерігаються через 1-3 години після застосування. Період на півжиття толтеродину в таблетках становить 2-3 години у осіб із швидким метаболізмом та близько 10 годин у осіб із зниженим метаболізмом (позбавлених CYP2D6). Стаціонарні концентрації досягаються в межах 2 діб після застосування таблеток.

Їжа не впливає на сумарну експозицію незв’язаного толтеродину та 5-гідроксиметильного метаболіту у осіб із швидким метаболізмом, але рівні толтеродину підвищуються при застосуванні разом з їжею. Клінічно значущі зміни також не очікуються у осіб із зниженим метаболізмом.

Абсорбція: після перорального застосування толтеродин зазнає до системного метаболізму у печінці за допомогою CYP2D6, це призводить до утворення 5-гідроксиметильного похідного, головного метаболіту, що є фармакологічно активним. Абсолютна біодоступність толтеродину становить 17 % у осіб зі швидким метаболізмом (більшість пацієнтів) та 65 % у пацієнтів з низьким рівнем метаболізму (позбавлених CYP2D6 шляху).

Розподіл: толтеродин та 5-гідроксиметильний метаболіт зв’язуються головним чином з альфа₁-кислотним глікопротеїдом. Незв’язані частки становлять 3,7 % та 36 %, відповідно. Об’єм розподілу толтеродину становить 113  л.

Метаболізм: після перорального застосування толтеродин екстенсивно метаболізується печінкою. Первинний шлях метаболізму опосередковується поліморфним ферментом CYP2D6 та призводить до утворення 5-гідроксиметильного метаболіту. Подальший метаболізм     призводить     до     утворення     5-карбоксикислотних     та    N-деалкільованих   5-карбоксикислотних метаболітів, що становлять 51 % та 29 % метаболітів, визначених у сечі, відповідно. Підгрупа (біля 7 %) популяції позбавлена CYP2D6 активності. Визначений шлях метаболізму для цих осіб («слабкі метаболізатори») – це деалкілювання через CYP3A4 до N-деалкільованого толтеродину, що не чинить клінічного ефекту. Інша частина популяції належить до так званих «сильних метаболізаторів». Системний кліренс толтеродину у швидких метаболізаторів становить близько 30  л/г. У «слабких метаболізаторів» зменшений кліренс призводить до значно вищих концентрацій толтеродину (приблизно у 7 разів) та незначних концентрацій 5-гідроксиметильного метаболіту .

5-гідроксиметильний метаболіт є фармакологічно активним та має таку саму активність, як і толтеродин.   Через   відмінності   у   показниках     зв’язування   з   білком   толтеродину   та   5-гідроксиметильного метаболіту, експозиція (AUC) незв’язаного толтеродину у «слабких метаболізаторів»     аналогічна   комбінованій   експозиції   незв’язаного   толтеродину   та    5-гідроксиметильного метаболіту   у пацієнтів з CYP2D6 активністю за умови такої самої схеми дозування. Безпека, переносимість та клінічна реакція аналогічні незалежно від фенотипу.

Після введення [¹⁴C]-толтеродину близько 77 % радіо активності виводиться з сечею та 17 % – з фекаліями. Менше 1 % дози визначається як незмінений препарат,   та близько  4 % – як 5-гідроксиметильний метаболіт. Карбоксильований метаболіт та відповідний деалкільований метаболіт становлять близько 51 % та 29 % в сечі, відповідно.

В діапазоні терапевтичних доз фармакокінетика є лінійною.

Особливі популяції пацієнтів.

Порушення функції печінки. Приблизно у два рази більша експозиція незв’язаного толтеродину та 5-гідроксиметильного метаболіту   визначена у суб’єктів з цирозом печінки. Порушення   функції   нирок.   Середня   експозиція   незв’язаного   толтеродину     та     його    5-гідроксиметильного метаболіту   подвоюється у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс інуліну /швидкість клуб очкової фільтрації  £ 30 мл/хв). Рівні в плазмі інших метаболітів у цих пацієнтів були помітно (до 12-и разів) збільшеними. Клінічне значення збільшеної експозиції цих метаболітів невідоме. Немає даних щодо подібних даних у осіб з незначною або помірною нирковою недостатністю.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки, з нанесеними дугами над та під тисненим маркуванням “DT”.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище +25 °С.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Італія С. р. л., Італія.

Місцезнаходження.

Via del Commercio, 25/27, 63046 Marino del Tronto, Ascoli Piceno, Italy.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 2 мг, № 56

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

2 мг тольтеродина L-тартрата соответствует 1,37 мг тольтеродина.

№  UA/4594/01/02 от 15.02.2010 до 15.02.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Толтеродин — это конкурентный, специфический антагонист мускариновых рецепторов с селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению в отношении слюнных желез in vivo. Один из метаболитов толтеродина (5-гидроксиметильное производное) обладает фармакологическими свойствами, подобными исходному соединению. У лиц с ускоренным метаболизмом этот метаболит существенно влияет на терапевтический эффект препарата. Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 нед (табл. 1).
Таблица 1
Эффективность лечения толтеродином 2 мг 2 раза в сутки после 4 и 12 нед в сравнении с плацебо (суммарные данные). Изменения (n (%)) в сравнении с исходным уровнем

НЗ — незначимы; *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001.
Влияние толтеродина оценивалось у пациентов, у которых до начала лечения проводили уродинамические исследования, и в зависимости от результатов уродинамики их распределяли на группу с положительной уродинамикой (моторная ургентность) или в группу с отрицательной уродинамикой (сенсорная ургентность). В пределах каждой группы пациентов распределяли случайным образом для применения толтеродина или плацебо. Это исследование было не в состоянии предоставить убедительные доказательства того, что толтеродин влиял на пациентов с сенсорной ургентностью в сравнении с плацебо.
Влияние 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки толтеродина быстрого действия (толтеродин IR) в таблетках на интервал Q–T оценивали в 4 перекрестных двойных слепых плацебо- и активно контролируемых (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) исследованиях у здоровых мужчин (n=25) и женщин (n=23) добровольцев в возрасте 18–55 лет. Лица с быстрым метаболизмом CYP 2D6 и медленным метаболизмом были представлены примерно одинаково. Доза толтеродина 4 мг 2 раза в сутки для лиц с медленным метаболизмом (в 2 раза выше максимальной рекомендованой дозы) была выбрана потому, что эта доза приводит к экспозиции толтеродина, аналогичной таковой экспозиции, которая наблюдалась после сочетанного введения толтеродина 2 мг 2 раза в сутки с мощными ингибиторами CYP 3A4 у пациентов с медленным метаболизмом CYP 2D6.
В табл. 2 обобщены средние значения разницы между исходным и равновесным состоянием измененного интервала Q–T (Fridericia’s Q–TcF и специфических для популяции Q–TcP) по сравнению с плацебо при C_max толтеродина (1 ч) и моксифлоксацина (2 ч). Интервал Q–T измеряли вручную и автоматическим способом, приведены данные, полученные обоими методами. Причина разницы между автоматическим и ручным считыванием интервала Q–T не выяснена.
Таблица 2
Среднее (ДИ) изменений удлинения интервала Q–T: состояние равновесия (4-й день применения препарата) при Т_max (в сравнении с плацебо)

Эффективность относительно интервала Q–T толтеродина быстрого действия в таблетках оказалась больее выраженной для дозы 8 мг/сут (двойная терапевтическая доза) по сравнению с дозой 4 мг/сут. Эффективность толтеродина в дозе 8 мг/сут была не столь значительной, как наблюдаемая после 4 сут применения терапевтической дозы с активным контролем моксифлоксацином. В этом исследовании удлинение интервала Q–T после воздействия толтеродина оказалось более выраженным у лиц с медленным метаболизмом, чем с быстрым метаболизмом.
Фармакокинетика
Толтеродин быстро абсорбируется. C_max в сыворотке толтеродина и 5-гидроксиметильного производного наблюдаются через 1–3 ч после применения.
Т_½ толтеродина в таблетках составляет 2–3 ч у лиц с быстрым метаболизмом и около 10 ч — у лиц с медленным метаболизмом (лишенных CYP 2D6).
Стационарные концентрации достигаются в пределах 2 сут после применения таблеток. Пища не влияет на суммарную экспозицию несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с быстрым метаболизмом, но уровни толтеродина повышаются при применении вместе с пищей. Клинически значимые изменения также не ожидаются у лиц со сниженным метаболизмом.
Абсорбция: после перорального применения толтеродин подвергается системному метаболизму в печени с помощью CYP 2D6, это приводит к образованию 5-гидроксиметильного производного, основного метаболита, который является фармакологически активным. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 17% у лиц с быстрым метаболизмом (большинство пациентов) и 65% — у пациентов с медленным метаболизмом (лишенных CYP 2D6-пути).
Распределение: толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются в основном с альфа-кислотным гликопротеидом. Несвязанные частицы составляют 3,7 и 36% соответственно.
Объем распределения толтеродина составляет 113 л.
Метаболизм: после перорального применения толтеродин экстенсивно метаболизируется печенью. Первичный путь метаболизма опосредуется полиморфным ферментом CYP 2D6 и приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита. Дальнейший метаболизм приводит к образованию 5-карбоксикислотных и N-деалкилированных 5-карбоксикислотных метаболитов, составляющих 51 и 29% метаболитов, определенных в моче, соответственно. Около 7% популяции лишена CYP 2D6-активности. Определенный путь метаболизма для этих лиц («медленные метаболизаторы») — это деалкилирование через CYP 3A4 до N-деалкилированного толтеродина, который не оказывает клинического эффекта. Другая часть популяции относится к «быстрым метаболизаторам». Системный клиренс толтеродина у «быстрых метаболизаторов» составляет около 30 л/ч. У «медленных метаболизаторов» сниженный клиренс приводит к значительно более высокой концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) и незначительным концентрациям 5-гидроксиметильного метаболита.
5-Гидроксиметильный метаболит фармакологически активный и имеет такую ​​же активность, как и толтеродин. Из-за различий в показателях связывания с белками плазмы крови толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита, AUC несвязанного толтеродина у «медленных метаболизаторов» аналогична комбинированной экспозиции несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с CYP 2D6-активностью при условии такой же схемы дозирования. Безопасность, переносимость и клиническая реакция аналогичные независимо от фенотипа.
После введения ¹⁴С-толтеродина около 77% радиоактивности выводится с мочой и 17% — с калом. Менее 1% дозы определяется как неизмененный препарат и около 4% — как 5-гидроксиметильный метаболит. Карбоксилированный метаболит и соответствующий деалкилированный метаболит составляют около 51 и 29% в моче соответственно.
В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика линейная.
Особые популяции пациентов
Нарушение функции печени. Примерно в 2 раза больше экспозиция несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита определена у пациентов с циррозом печени.
Нарушение функции почек. Средняя экспозиция несвязанного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита удваивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс инулина/скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин). Уровни в плазме крови других метаболитов у этих пациентов были (до 12 раз) повышенными. Клиническое значение увеличенной экспозиции этих метаболитов неизвестно. Нет информации о подобных данных у лиц с незначительной или умеренной почечной недостаточностью.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение повышенной активности мочевого пузыря с частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанием мочи.

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемая доза для взрослых и пациентов пожилого составляет 4 мг/сут (таблетки 2 мг 2 раза в сутки). Дозу можно уменьшить до 2 мг/сут, учитывая индивидуальную переносимость препарата.
У пациентов с нарушениями функции печени и почек рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки, возможно применение препаратов толтеродина в соответствующей дозировке).
Применение одновременно с ингибиторами CYP 3A4: рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг (по 1 мг 2 раза в сутки) для пациентов, принимающих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP 3A4.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

задержка мочеиспускания, закрытоугольная глаукома, не поддающаяся лечению, повышенная чувствительность к толтеродину или другим компонентам препарата, период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

толтеродин может вызывать анти-М-холинергические эффекты легкой и средней тяжести, такие как сухость слизистых оболочек, диспепсия и уменьшение слезоотделения.
Ниже указаны побочные реакции, которые рассматриваются как потенциально связанные с препаратом в исследованиях применения толтеродина.
Инфекции и инвазии: бронхит.
Нарушения иммунной системы: аллергические реакции.
Психические нарушения: спутанность сознания.
Нарушения нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость.
Нарушения зрения: патология зрения (включая нарушение аккомодации), сухость глаз.
Со стороны органа слуха: вертиго.
Сосудистые нарушения: гиперемия кожи.
Нарушения со стороны ЖКТ: сухость во рту, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сухость кожи.
Нарушение со стороны почек и мочеиспускания: затрудненное или болезненное мочеиспускание (дизурия), задержка мочи.
Общие нарушения: боль в груди, утомляемость.
Исследование: увеличение массы тела.
О следующих побочных эффектах сообщалось после внедрения препарата в клиническую практику.
Нарушения иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Психические нарушения: нарушения ориентации, галлюцинации.
Нарушения нервной системы: нарушение памяти.
Нарушения: тахикардия, сердцебиение.
Нарушения со стороны ЖКТ: диарея.
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек.
Общие нарушения: периферический отек.
У пациентов, получающих ингибиторы холинэстеразы для лечения деменции, после начала лечения были зафиксированы случаи обострения симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентации, бред).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

с осторожностью препарат применяют у пациентов:

• с риском задержки мочеиспускания;
• с риском сниженной моторики ЖКТ;
• с заболеваниями почек и печени;
• миастения гравис.

Интервал Q–T. В исследованиях влияния толтеродина на интервал Q–T эффект был более выражен при применении в дозе 8 мг/сут (в 2 раза превышающей терапевтическую дозу) по сравнению с дозой 4 мг/сут и более выражен у пациентов с медленным метаболизмом CYP 2D6, чем у больных с быстрым метаболизмом.
Следует с осторожностью назначать толтеродин пациентам с наследственным или документально подтвержденным удлинением интервала Q–T и лицам, применяющим антиаритмические препараты класса IА (хинидин, прокаинамид) или класса III (амлодипин, соталол).
Ингибиторы CYP 3A4: рекомендованная суточная доза составляет 2 мг (по 1 мг толтеродина 2 раза в сутки) для пациентов, применяющих сильные ингибиторы CYP 3A4, такие как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые азоловые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол).
Период беременности и кормления грудью. Исследование применения препарата у беременных не проводили, поэтому назначать им толтеродин не следует.
Поскольку данные о выделении толтеродина в грудное молоко отсутствуют, следует избегать применения препарата в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку препарат может вызывать нарушение аккомодации и изменять скорость реакции, он может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися с участием цитохромов P450 2D6 (CYP 2D6) или CYP 3A4. Однако одновременное лечение флуоксетином не приводит к клинически значимому взаимодействию.
Кетаконазол, мощный ингибитор CYP 3A4, значительно повышает концентрацию толтеродина в плазме крови при одновременном применении у лиц со сниженным метаболизмом (то есть при отсутствии CYP 2D6-пути метаболизма). Для пациентов, применяющих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP 3А4, рекомендованная суточная доза препарата составляет 2 мг.
Клиническое исследование с маркерами лекарственных препаратов для большинства изоэнзимов 450 не выявило никаких данных о том, что тольтеродин способен ингибировать активность CYP2D6, 2С19, 2С9, ЗА4 або1А2.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

максимальная доза, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг толтеродина на один прием. Наиболее выраженными симптомами, которые при этом отмечали — нарушения аккомодации, болезненные позывы к мочеиспусканию.
Передозировка толтеродина может иметь потенциально тяжелые центральные антимускариновые эффекты. Рекомендуется лечение физостигмином.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.