Дивір - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДИВІР^®

(DIVIR)

Склад:

діюча речовина: диданозин;

1 таблетка містить 100 мг диданозину;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, магнію гідроксид, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, маніт (Е 421), ароматизатор ананасовий, тальк, аспартам (Е 951), магнію стеарат.

Лікарська форма.

Таблетки для жування.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A F02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфікованих хворих (у комплексі з іншими антиретровірусними препаратами).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до диданозину або інших інгредієнтів препарату; панкреатит; період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки слід ретельно розжувати або розчинити у не менше ніж 30 мл води до утворення однорідної суспензії, яку необхідно негайно випити. Для корекції смаку можна додати прозорий некислий яблучний сік. Дітям віком до 1 року перед прийомом призначену дозу розчиняють у     15 мл води. Препарат слід приймати за 30 хвилин до їди 1 раз на день або 2 рази з інтервалом між прийомами 12 годин.

Дорослі.

Режим дозування препарату Дивір^® залежно від маси тіла встановлюють за такою схемою:

Діти.

Рекомендована добова доза розраховується відповідно до площі поверхні тіла і становить         240 мг/м² (180 мг/м² у комбінації з зидовудином). Таблетки Дивір^® призначають 1 або 2 рази на день за такою схемою:

Якщо призначена доза диданозину не є кратною 100, застосовують таблетки з відповідним дозуванням або інші лікарські форми диданозину.

Для дітей віком до 3 місяців клінічного досвіду щодо застосування препарату недостатньо.

Коригування дози.

При значному підвищенні активності амілази в крові лікування препаратом слід припинити і ретельно обстежити пацієнта на наявність панкреатиту, навіть за відсутності явної клінічної симптоматики. Застосування препарату слід відновити тільки після виключення діагнозу “панкреатит” або після нормалізації клінічних і лабораторних показників. Лікування необхідно відновлювати, починаючи з невеликих доз препарату, і збільшення дози проводити поступово.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Дорослим із порушенням функції нирок рекомендується зниження дози та/або збільшення інтервалу між прийомами препарату залежно від кліренсу креатині ну за такою схемою:

Якщо призначена доза диданозину не є кратною 100, застосовують таблетки з відповідним дозуванням або інші лікарські форми диданозину.

* Таким пацієнтам необхідно приймати препарат тільки 1 раз на день.

Якщо хворому призначений гемодіаліз, то добову дозу препарату слід прийняти після гемодіалізу. Потреби в додатковій дозі препарату немає.

Для дітей із порушенням функції нирок точних рекомендацій щодо коригування дози препарату немає, але можливе зменшення дози та/або збільшення інтервалу між прийомами препарату.

Хворі літнього віку.

У хворих літнього віку перед застосуванням препарату необхідно дослідити функцію нирок, оскільки у них існує більша ймовірність розвитку супутньої ниркової недостатності, після чого призначити індивідуальну дозу.

Пацієнти з порушеною функцією печінки.

Хворі з порушенням функції печінки потребують зниження дози препарату. Під час лікування препаратом необхідно контролю вати рівень ферментів печінки. При клінічно суттєвому перевищенні рівня ферментів печінки лікування препаратом слід припинити. При швидкому підвищенні рівня амінотрансфер аз може виникнути потреба у повному припиненні лікування будь-якими нуклеозидними аналогами.

Пропуск дози. Якщо випадково пропущено час прийому препарату, то наступного разу треба приймати звичайну дозу. Не можна подвоювати дозу з метою компенсації пропущеної.

Побічні реакції.

Під час лікування ВІЛ-інфікованих хворих дуже складно відрізнити побічні ефекти, спричинені застосуванням препарату Дивір^®, від побічної дії, спричиненої іншими лікарськими препаратами, які застосовуються одночасно з ним, та просто від небажаних симптомів, що зумовлені складністю інфекції.

З боку травної системи: анорексія, диспепсія, нудота, блювання, сухість у роті, біль у животі, діарея, метеоризм, запалення слинних залоз, печінкова недостатність, панкреатит. У деяких випадках панкреатит може призводити до летального випадку, що частіше трапляється при застосуванні більш високих доз порівняно з рекомендованими або коли препарат застосовується одночасно з іншими препаратами зі схожою токсичністю, наприклад, зі ставудином.

Панкреатит частіше виникав у хворих із генералізованою формою ВІЛ-інфекції або у тих, хто переніс панкреатит раніше.

Молочнокислий ацидоз/тяжка форма стеатозу з гепатомегалією. При застосуванні антиретровірусних нуклеозидних аналогів окремо або в комбінації для лікування ВІЛ-інфекції описані випадки лактоацидозу та гепатомегалії зі стеатозом (іноді – з летальним кінцем). Ожиріння і довготривале застосування нуклеозидних аналогів є факторами ризику розвитку ацидозу і гепатомегалії. З особливою обережністю слід застосовувати Дивір^® пацієнтам, у яких існує ризик виникнення розвитку печінкової недостатності. Лікування препаратом слід припинити у разі появи клінічних або лабораторних ознак лактатного ацидозу або печінкової недостатності, яка може виявлятися гепатомегалією з жировою дегенерацією навіть при відсутності підвищення рівня трансаміназ.

Клінічними ознаками розвитку лактоацидозу можуть бути генералізована слабкість, анорексія та раптове непередбачуване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (задишка та тахіпное).

З боку нервової системи: головний біль, периферична нейропатія.

Периферична нейропатія зазвичай супроводжується двобічним симетричним відчуттям затерплості кінцівок: поколюванням і болем у ступнях і менше – у кистях. Частота зазначених реакцій залежала від дози та/або від стадії захворювання. На початкових стадіях захворювання такі явища спостерігаються рідко. При застосуванні диданозину у комбінації з іншими препаратами зі схожою токсичністю ризик розвитку зазначених побічних ефектів значно зростає.

З боку органа зору: сухість слизової оболонки ока, депігментація сітківки, неврит зорового нерва.

З боку системи крові та лімфатичної ситеми: лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія.

Порушення обміну речовин, метаболізму: підвищення рівня печінкових трансаміназ, лужної фосфатази, сироваткової амілази і ліпази, гіпербілірубінемія, гіперурикемія, зростання рівня молочної кислоти у крові, гіпер- або гіпоглікемія, цукровий діабет.

З боку опорно-рухової системи: артралгія, міалгія, міопатія, рідко – рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність.

З боку шкіри: висипання на шкірі, алопеція.

Інші: астенія, анафілактичні реакції, загальне нездужання, гарячка, озноб.

Порушення жирового обміну. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцерві кальних ділянках (формування “горба буйвола”) у поєднанні з периферичною атрофією, збільшення молочних залоз. Причинно-наслідковий зв'язок, механізм виникнення і його віддалені наслідки поки що не з’ясовані.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії, включаючи диданозин, може спричинити загострення симптомів повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil, туберкульоз). У таких випадках застосовується відповідна адекватна терапія.

Діти. У поодиноких випадках у дітей при перевищенні рекомендованих доз спостерігалися патологічні зміни в сітківці або зоровому нерві. Тому у дітей слід обстежувати сітківку кожні 6 місяців. Випадки розвитку панкреатиту також частіше спостерігалися при перевищенні рекомендованих доз. При застосуванні комбінації диданозину із зидовудином спостерігалася вища гематологічна токсичність, ніж при моно терапії диданозином.

Передозування.

При випадковому прийомі препарату у дозі, що перевищує добову, слід промити шлунок водою та вжити активоване вугілля.

Специфічного антидоту немає. У клінічних дослідженнях основними симптомами при десятикратному передозуванні диданозину були гіперурикемія і/або порушення функції печінки, панкреатит, полінейропатія. У таких випадках призначають гемодіаліз (за 3-4 години кількість диданозину зменшується на 20-30 %), а також симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосовують диданозин у період вагітності тільки за абсолютними показаннями, коли потенційна користь від лікування для майбутньої матері перевищує можливий ризик для плода. У дослідженнях на тваринах ембріотоксичні, фетотоксичні або тератогенні ефекти диданозину не виявлені.

ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати дітей груддю через ризик постнатальної передачі ВІЛ дитині з грудним молоком.

Діти.

Диданозин не застосовується дітям віком до 3 місяців. Дивір^® таблетки 100 мг застосовують для лікування дітей з площею поверхні тіла від 0,5 м².

Особливості застосування.

Перед початком лікування диданозином слід провести ретельне обстеження функціонального стану печінки, нирок і підшлункової залози. Ризик розвитку панкреатиту підвищується при наявності панкреатиту в анамнезі, тому необхідність призначення диданозину таким хворим слід ретельно зважити й у разі потреби такої терапії – контролю вати стан хворого. Під час лікування диданозином слід утримуватися від вживання алкоголю, тому що у комбінації з алкоголем зростає імовірність розвитку панкреатиту.

При появі клінічних ознак панкреатиту необхідно негайно припинити застосування препарату і ретельно обстежити пацієнта на наявність панкреатиту. У разі підтвердження діагнозу застосування препарату слід відмінити.

При нирковій і печінковій недостатності може виникнути необхідність у зниженні дози диданозину. При підвищенні активності трансаміназ лікування диданозином слід припинити.

Пацієнтам, у яких виникли симптоми нейропатії, лікування диданозином необхідно припинити. Пацієнти із симптомами нейропатії можуть відновити лікування диданозином у знижених дозах, якщо після припинення прийому препарату симптоми нейропатії зникають.

Препарат Дивір^® містить фенілаланін (у складі аспартаму), тому хворим на фенілкетонурію призначати препарат у формі таблеток слід із великою обережністю.

При застосуванні диданозину іноді спостерігалися незначне збільшення рівня аланінової та аспарагінової трансамінази, сечової кислоти, білірубіну, а також нейтропенія.

Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні авто транспортом або під час роботи з іншими механізмами.

Застосування препарату не впливає на здатність керувати транспортними засобами, машинами і механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ферментом, що бере участь у метаболізмі дидинозину, є ксантиноксидаза. Інгібітори ксантинокинази, такі як алопуринол, підсилюють фармакологічну активність диданозину при їх одночасному застосуванні, у зв’язку з чим може збільшуватися частота розвитку побічних явищ, тому поєднувати препарат з алопуринолом не рекомендується.

Спеціальні дослідження щодо лікарської взаємодії проводились стосовно комбінацій із зидовудином, ставудином, ранітидином, лоперамідом, метоклопрамідом, фоскарнетом, триметопримом, сульфаметоксазолом, дапзоном і рифабутином; ознак взаємодії не виявлено.

При прийомі диданозину за 2 години до ганцикловіру або одночасно з ним спостерігалося збільшення терміну знаходження диданозину у плазмі в середньому до 111 %. Незначне зменшення показника “концентрація/час” (AUC) у стаціонарному стані для ганцикловіру (21 %) спостерігалося у тих випадках, коли хворі приймали диданозин за 2 години до ганцикловіру, але не одночасно з ним. Не відзначалося змін ниркового кліренсу ні для одного з цих двох препаратів. Немає даних про те, що диданозин підсилює мієлосупресивні ефекти ганцикловіру і зидовудину.

При одночасному застосуванні диданозину і ставудину ризик прояву периферичної нейропатії або панкреатиту підвищується. За хворими, які приймають ці препарати, слід встановити ретельний нагляд.

При одночасному застосуванні ципрофлокса цину та диданозину знижується концентрація ципрофлокса цину. Застосовувати Дивір^® слід через 2 години після або за 6 годин до прийому ципрофлокса цину.

При одночасному застосуванні дилавірдину та диданозину, індінавіру та диданозину знижується концентрація дилавірдину та індінавіру. Застосовувати диданозин слід через             1 годину після прийому дилавірдину та індінавіру.

При одночасному застосуванні метадону та диданозину знижується концентрація диданозину.

При одночасному застосуванні диданозину та нелфінавіру необхідно приймати нелфінавір через 1 годину після прийому препарату Дивір^®.

При одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату підвищується концентрація диданозину в крові. Тому необхідно зменшити дозу препарату Дивір^® до 250 мг у дорослих з масою тіла >60 кг і з кліренсом креатині ну >60 мл/хв або до 200 мг у дорослих з масою         тіла <60 кг і з кліренсом креатині ну >60 мл/хв. Альтернативно, якщо тенофовір приймати натщесерце, то Дивір^® слід приймати щонайменше за 30 хв. до їди або через 2 години після їди.

Препарати, абсорбція яких може змінюватися залежно від рН шлункового вмісту (наприклад, кетоконазол, дапсон), рекомендують застосовувати за 2 години до або через 2 години після прийому диданозину.

У зв’язку з тим, що Дивір^® містить антацид магнію гідроксид, не слід його приймати одночасно з тетрацикліновими антибіотиками.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Противірусний засіб, синтетичний аналог деоксіаденозину (пуринового нуклеозиду). Диданозин in vitro пригнічує репродукцію ВІЛ у культивованих клітинах людини і клітинних лініях. Після надходження в клітину диданозин метаболізується клітинними ферментами до активного метаболіту – дидеоксіаденозин-три фосфату (ддАТФ). У вірусній репродукції нуклеїнової кислоти введення 2’3’-дидеоксинуклеозиду запобігає подовженню ланцюга і тому гальмує вірусну репродукцію. Разом з тим ддАТФ гальмує зворотну транскриптазу ВІЛ, порушуючи синтез про вірусної ДНК.

Фармакокінетика. Диданозин швидко руйнується у кислому середовищі, тому таблетки містять антациди, які нейтралізують кислотність шлункового соку.

Всмоктуваність. У присутності їжі біодоступність дидинозину знижується майже на 50 %, тому таблетки Дивір^® слід приймати не менше ніж за 30 хвилин до їди. Прийом препарату через 1 або   2 години після їди також знижував основні фармакокінетичні показники на 55 %.

Т_max (максимальний термін) для досягнення С_max (максимальна концентрація) диданозину у плазмі крові становить майже 2 години, при цьому рівень С_max прямо пропорційно залежить від величини прийнятої дози.

Обсяг рівноважного розподілу – близько 54 л. Вміст диданозину у спинномозковій рідині становить у середньому 21 % від концентрації у плазмі на той же час.

Метаболізм диданозину у людини поки ще недостатньо вивчений. Базуючись на експериментальних даних, припускають, що у людини він відбувається шляхом метаболізму ендогенних пуринів.

Після внутрішньо венного застосування період напів виведення становить у середньому 1,4 години.

Виведення диданозину із сечею становить приблизно 20 % від прийнятої перорально дози. Нирковий кліренс становить 50 % від загального кліренсу (800 мл/хв), що вказує на активну канальцеву секрецію та гломерулярну фільтрацію при виведенні диданозину нирками. При пероральному прийомі препарату протягом 4 тижнів кумуляції диданозину в організмі не спостерігалося.

У дітей абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 36 % після прийому першої дози і 47 % – під час регулярного прийому. Концентрація у спинномозковій рідині становить 46 % його концентрації в плазмі крові при прийомі внутрішньо в дозі           120-180 мг/м². Препарат визначається у спинномозковій рідині майже 3,5 години після прийому. Після застосування внутрішньо венно період напів виведення диданозину у дітей становить близько      0,8 години. Нирковий кліренс – до 59 % загального кліренсу (315 мл/хв/м²). Після перорального прийому близько 17 % дози диданозину виводиться із сечею. Даних про кумуляцію диданозину при пероральному прийомі протягом 26 днів не отримано.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок. Після перорального прийому період напів виведення збільшується у середньому від 1,4 години (при нормальній функції) до 4,1 години (при тяжкому порушенні функції). У перитонеальній діалізній рідині диданозин не виявлявся, але при гемодіалізі через 3-4 години концентрація диданозину у плазмі крові становила від 0,6 до   7,4 % від введеної дози.

При порушенні функції нирок (кліренс креатині ну менше 60 мл/хв/1,73 м²) доза дидинозину підбирається індивідуально.

Фармакокінетика при порушенні функції печінки. Метаболізм диданозину залежить від ступеня порушення функції печінки, тому може знадобитися зниження дози.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями, з надписом “100” на одному боці і гладенькі з іншого боку.

Термін придатності.  2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ⁰С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 60 таблеток у контейнері. По 1 контейнеру в картонній коробці.

Категорія відпуску.   За рецептом.

Виробник.

Ципла Лтд.

Місцезнаходження.

Центральний офіс: Мумбаі Централ, Мумбаі – 400 008 Індія.

Інструкція відсутня