Дорібакс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОРІБАКС

DORIBAX

Склад.

діюча речовина: 1 флакон містить дорипенему моногідрату 500 мг (у перерахунку на безводну речовину).

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекції, спричинені штамами бактерій, чутливими до дорипенему, такі як нозокоміальна пневмонія, включаючи пневмонію, що пов’язана зі штучною вентиляцією легень, ускладнені інтраабдомінальні інфекції, ускладнені інфекції сечового тракту, включаючи ускладнений та неускладнений пієлонефрит і випадки із супутньою бактеріємією.

Протипоказання.

Дорібакс протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до Дорібаксу або інших карбопенемів, а також пацієнтам, у яких були зареєстровані анафілактичні реакції на бета-лактамні антибіотики.

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням слід зробити шкірні проби на переносимість препарату.

Необхідно відібрати відповідні зразки для проведення бактеріологічного дослідження з метою виділення збудників, їхньої ідентифікації та визначення їх чутливості до Дорібаксу. За відсутності таких даних емпіричний вибір препаратів слід проводити на основі місцевих епідеміологічних даних і місцевої структури чутливості патогенів.

Необхідно керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних препаратів.

Рекомендовані дози і спосіб застосування наведені у таблиці:

*Для лікування пацієнтів з нозокоміальною інфекцією рекомендуються 1-годинні інфузії. За наявності ризику інфікування менш чутливими патогенами рекомендуються 4-годинні інфузії.

**Тривалість терапії включає можливий перехід на відповідну пероральну терапію після, як мінімум, 3-денної парентеральної терапії, що привела до клінічного покращання.

^§ У пацієнтів із супутньою бактеріємією тривалість терапії може досягати 14 днів.

Дорібакс уводять у вигляді 1 - або 4 - годинних інфузій.

Обмежений досвід 4-годинних інфузій 1 г Дорібаксу кожні 8 год показав, що ця доза переноситься добре. Переносимість цієї дози   не вивчали у пацієнтів з порушенням функції нирок і тому її не слід призначати таким пацієнтам.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з кліренсом креатині ну >50 мл/хв дозу коригувати не потрібно.

У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну від ≥30 до ≤50 мл/хв) доза Дорібаксу повинна становити 250 мг кожні 8 год.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну від >10 до <30 мл/хв) доза Дорібаксу має становити 250 мг кожні 12 год.

Пацієнти, що знаходяться на діалізі:

Дорібакс видаляється з крові при гемодіалізі; разом з тим, немає достатньої інформації для формулювання рекомендацій щодо пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі.

Пацієнти літнього віку.

Не потрібно коригувати дозу у літніх пацієнтів з нормальною (для їх віку) функцією нирок.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Не потрібно коригувати дозу.

Побічні реакції.

Небажані реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях

Частота небажаних реакцій Дорібаксу (500 мг кожні 8 год) склала 32 %. Дорібакс був відмінений через небажані реакції у 0,1 % пацієнтів. Небажаними реакціями, що призвели до відміни Дорібаксу були нудота (0,1 %), діарея (0,1 %), свербіж (0,1 %), грибкові інфекції вульви (0,1 %), підвищення рівня печінкових ферментів (0,2 %) та шкірні висипання (0,2 %).

Найчастішими небажаними реакціями були головний біль (10 %), діарея (9 %) та нудота (8 %).

Частоту небажаних реакцій класифікували так: дуже часто = ≥1/10; часто = ≥1/100 - <1/10; нечасто = ≥1/1000 - <1/100; рідко ≥1/10000 - <1/1000.

Нервова система.

Дуже часто: головний біль.

Судинна система.

Часто: флебіт.

Шлунково-кишкова система.

Часто: нудота, діарея.

Нечасто: коліт, спричинений Clostridium difficile.

Шкіра та підшкірні тканини.

Часто: свербіж, висипання.

Інфекції та інвазії.

Часто: кандидоз ротової порожнини, грибкові інфекції вульви.

Імунна система.

Нечасто: реакції гіпер чутливості.

Гепатобіліарна система.

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів.

Інформація про небажані реакції, наведена у спонтанних повідомленнях.

У період пострегістраційного застосування Дорібаксу спостерігалися такі побічні реакції: анафілаксія.

Про цю реакцію лікарі повідомляли добровільно, не вказуючи кількість пацієнтів, тому неможливо встановити її відносну частоту.

Передозування.

Немає жодного повідомлення про передозування. У випадку передозування слід зупинити введення Дорібаксу і здійснювати підтримуючі заходи до його елімінації нирками. Дорібакс видаляється з організму шляхом гемодіалізу, однак не описано жодного випадку застосування гемодіалізу при передозуванні.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає достатніх клінічних даних застосування Дорібаксу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не показали прямого або непрямого негативного впливу на вагітність, зародковий/ембріональний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Невідомо, чи здатний Дорібакс проникати в грудне молоко. Дослідження на тваринах показали екскрецію Дорібаксу в молоко. Тому продовження терапії Дорібаксом під час годування груддю слід розглядати лише у тих випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для дитини.

Діти.

Немає досвіду застосування препарату у дітей.

Особливості застосування.

У пацієнтів, які отримують бета-лактамні антибіотики, можуть виникати серйозні, а іноді летальні реакції гіпер чутливості (анафілактичні реакції). Перед початком лікування Дорібаксом пацієнта необхідно розпитати про те, чи були у нього реакції гіпер чутливості на інші карбіпенеми або бета-лактамові антибіотики. У пацієнтів, які мали раніше такі реакції, Дорібакс слід застосовувати з обережністю. У випадку виникнення реакції гіпер чутливості на Дорібакс його необхідно відразу ж відмінити і провести відповідне лікування. Серйозні гострі реакції гіпер чутливості (анафілактичні) потребують невідкладної терапії адреналіном та вжиття інших екстрених заходів, включаючи оксигенотерапію, внутрішньо венне введення рідини, антигістамінних засобів, кортикостероїдів, пресорних амінів і підтримання прохідності дихальних шляхів.

У клінічних дослідженнях, що стосувались нозокоміальної пневмонії (979 пацієнтів), у    60 % придатних для клінічної оцінки пацієнтів мала місце пневмонія, пов’язана із ШВЛ. Серед пацієнтів, які знаходились на ШВЛ, у 50 % була пізня інфекція (що виникла через 5 днів і більше після початку ШВЛ) і стан 52 % пацієнтів оцінювався за шкалою APACHE ІІ вище, 15 балів.

У клінічних випробуваннях, що стосувались ускладнених інтраабдомінальних інфекцій (946 пацієнтів), найчастішою інфекцією у пацієнтів, котрі лікувалися Дорібаксом і відносно яких біли одержані мікробіологічні дані, були ускладнений апендицит з локалізованим перитонітом (35 %). Інші інфекції включали апендицит з генералізованим перитонітом (28 %), ускладнений холецистит (5 %), перфорацію товстої кишки (20 %) та інфекції іншої локалізації (12 %).

Загалом, у 150 з 325 (46 %) пацієнтів, які лікувалися Дорібаксом, які були придатні для мікро біологічної оцінки, мав місце генералізований перитоніт, і стан 11 % пацієнтів оцінювався за шкалою APACHE ІІ більше 10 балів.

У клінічних дослідженнях, що стосувались ускладнених інфекцій сечових шляхів (1179 пацієнтів), у 52 % пацієнтів, що лікувалися Дорібаксом, які були придатні для мікро біологічної оцінки, мали місце ускладнені інфекції нижнього відділу сечового тракту і у 48 % був пієлонефрит, у тому числі ускладнений у 16 % пацієнтів. У 9 % пацієнтів була супутня бактеріємія.

Псевдомембранозний коліт, спричинений C. Difficile, може виникати при лікуванні майже всіма антибактеріальними препаратами і варіювати від легкого до загрозливого життю. Тому необхідно пам’ятати про це ускладнення, якщо у пацієнта, який отримує Дорібакс, виникає діарея.

Тривалого лікування Дорібаксом слід уникати, щоб запобігти надмірному розмноженню резистентних мікро організмів.

При дослідженні інгаляційного застосування виникав пневмоніт. Дорібакс не слід вводити таким шляхом.

Приготування розчину

Порошок Дорібаксу розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % розчину натрію хлориду (фізіологічний розчин) і збовтують до одержання суспензії. Готову суспензію додають до 100 мл фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози, і перемішують до повного розчинення.

Для приготування дози 250 мг для пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю готову суспензію (500 мг) додають до порожнього стерильного 100 мл ін фузійного пакету або флакону; потім додають 90 мл фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози і перемішують до повного розчинення. Переносять 50 мл цього розчину до іншого порожнього стерильного ін фузійного пакету або флакону для забезпечення 250 мг дози.

Невикористаний розчин або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або при роботі з технікою.

Не було проведено досліджень щодо оцінки впливу Дорібаксу на здатність керувати автомобілем і роботу з технікою.

Не очікується, що Дорібакс впливатиме на керування автомобілем та роботу з технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пробенецид конкурує з Дорібаксом за канальцеву секрецію і знижує нирковий кліренс Дорібаксу, збільшуючи площу під фармакокінетичною кривою (AUC) і період напів виведення з плазми. Одночасне застосування Дорібаксу і пробенециду не рекомендується.

Карбопенеми можуть знижувати рівень вальпроєвої кислоти у сироватці. Сироваткову концентрацію вальпроєвої кислоти слід контролю вати при одночасному застосуванні Дорібаксу і вальпроєвої кислоти.

Дорібакс не інгібує основні ізоферменти системи цитохрому Р₄₅₀. Дорібакс швидше за все не взаємодіє з препаратами, що метаболізуються цим шляхом. Дорібакс не має здатності індукувати ферменти.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дорібакс - це синтетичний карбопенемовий антибіотик широкого спектра дії, структурно близький до інших бета-лактамних антибіотиків. Дорібакс має сильну активність in vitro проти аеробних та анаеробних грам позитивних та грам негативних бактерій. У порівнянні з іміпенемом та меропенемом він у 2 - 4 рази активніший щодо P. aeruginosa.

Механізм дії:

Дорібакс чинить бактерицидну дію шляхом інгібування біосинтезу бактеріальної клітинної стінки. Дорібакс інактивує багато важливих пеніцилінзв'язуючих білків (ПЗБ), що призводить до інгібування синтезу клітинної стінки і наступної загибелі клітин. Найбільший афінітет відносно ПЗБ S. aureus 1, 2 і 4. У клітинах E. coli та P. aeruginosa Дорібакс міцно зв’язується з ПЗБ 2, який бере участь у підтриманні форми бактеріальної клітини, а також з ПЗБ 3 і 4.

Дослідження in vitro показали, що Дорібакс слабко пригнічує дію інших антибіотиків, а також не пригнічується іншими антибіотиками. Описані адитивна активність або слабкий синергізм з амікацином і левофлоксацином відносно P. aeruginosa і відносно грам позитивних бактерій з даптоміцином, левофлоксацином та ванкоміцином.

Співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки.

До клінічні дослідження співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД) показали, що як і у інших бета-лактамових антибіотиків, час, протягом якого концентрація Дорібаксу в плазмі перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% Т> МІК) відносно інфікую чого патогену, краще за все корелює з його ефективністю. Значення співвідношення ФК/ФД значно не залежить від родів та видів бактерій або резистентності бактерій до антибіотиків інших класів. У моделі нейтропенії у мишей % Т> МІК Дорібаксу варіювала від 12 % до 29 % відносно бактеріостатичного ефекту; від 21 % до 36 % для зниження кількості бактерій на 1 log₁₀ і від 27 % до 43 % для зниження кількості бактерій на 2 log₁₀. Час, протягом якого концентрація Дорібаксу перевищувала МІК, необхідне для виявлення його бактеріостатичного ефекту відносно P. aeruginosa і для зниження кількості бактерій на  1 log₁₀ склав 23 і 28 % відповідно.

Консервативна оцінка % Т> МІК дорівнює 35-40% була використана у дослідженнях фази 3 з метою вибору доз препарату для лікування нозокоміальної пневмонії, ускладнених інтраабдомінальних інфекцій та ускладнених інфекцій сечового тракту. Моделювання за методом Монте-Карло з використанням даних щодо чутливості патогенів, одержаних у завершених дослідженнях фази 3 і даних про популяційну фармакокінетику, показало, що цільові 35 % Т> МІК були досягнуті більше, як у 90 % пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, ускладненими інфекціями сечового тракту та ускладненими інтраабдомінальними інфекціями, незалежно від функції нирок.

Збільшення часу інфузії Дорібаксу до 4 год забезпечує максимальний % Т> МІК для конкретної дози і є основою для рекомендації проведення 4-годинних інфузій у пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, включаючи пневмонію, пов’язану зі ШВЛ, за наявності ризику, що дана інфекція спричинена менш чутливими патогенами. Результати моделювання за методом Монте-Карло підтвердили доцільність застосування 500 мг     4-годинних інфузій кожні 8 год у пацієнтів з нормальною функцією нирок при інфекціях, спричинених патогенами, відносно яких МІК Дорібаксу становить ≤4 мг/л. Аналогічно % Т> МІК збільшується зі збільшенням дози. Моделювання за методом Монте-Карло показало, що 1-годинні та 4-годинні інфузії 1 г кожні 8 год забезпечують 99 % імовірності цільового Т>35% для МІК ≤4 мг/л та ≤8 мг/л відповідно.

Механізми резистентності.

Механізми резистентності бактерій до Дорібаксу включають його інактивацію ферментами, що гідролізують карбапенеми, мутантними або набутими ПЗБ, зниження проникності зовнішньої мембрани і активний відтік Дорібаксу з клітини. Дорібакс стійкий до гідролізу більшістю бета-лактамаз, включаючи пеніцилін ази та цефалоспоринази, що продукуються грам позитивними та грам негативними бактеріями, за виключенням відносно поодиноких карбопенемгідролізуючих бета-лактамаз. Відбір in vitro резистентних штамів P. aeruginosa при концентрації, яка у 4 рази перевищувала МІК (Мінімальна Інгібуюча Концентрація), відбувався з частотою < 2×10^-9 відносно семи з восьми штамів, що піддавалися дії Дорібаксу, який був нижче частоти відбору для ертапенему, іміпенему, меропенему, карбеніциліну, цефтазидиму, ципрофлокса цину і тобраміцину. Незважаючи на ймовірність існування перехресної резистентності, деякі штами, резистентні до інших карбопенемів, чутливі до Дорібаксу.

Точка розділу чутливості та резистентності.

Точки розділу мінімальних інгібуючих концентрацій (МІК), встановлені Європейським комітетом з визначення чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST), були такі:

Види роду Enterobacteriaceae, стафілококи, види роду Acinetobacter та P.aeruginosa: чутливі ≤4 мг/л і резистентні >4 мг/л.

Види роду Streptococcus крім S. pneumoniae: чутливі ≤1 мг/л; резистентні >1 мг/л.

S. pneumoniae: Ч ≤1 мг/л; резистентні >1 мг/л.

E. faecalis: чутливі ≤4 мг/л; резистентні >4 мг/л.

Види роду Haemophilus: чутливі ≤4 мг/л; резистентні >4 мг/л.

Анаероби: чутливі ≤4 мг/л; резистентні >4 мг/л.

При виборі доз необхідно виходити з місцевих МІК, за наявності відповідної інформації.

Поширеність набутої резистентності окремих видів може варіюватися в різних географічних регіонах і тому дуже корисна інформація про структуру місцевої резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності, необхідно звертатися до спеціаліста, якщо структура місцевої резистентності є такою, що застосування даного препарату, меншою мірою при деяких типах інфекції, викликає сумніви.

Чутливість мікро організмів.

Локалізовані спалахи інфекцій, спричинені мікро організмами, резистентними до карбопенемів, були описані в Європейському Союзі. Наведена нижче інформація дає наближене уявлення про ймовірність того, що відповідні мікро організми чутливі до Дорібаксу.

Категорії чутливості:

*Види, відносно яких активність у клінічних дослідженнях була доведена.

Фармакокінетика.

Концентрації у плазмі.

Середні концентрації у плазмі (мг/л) Дорібаксу після однієї 1-годинної та 4-годинної внутрішньо венної інфузії 500 мг і однієї 4-годинної інфузії 1 г показані у нижченаведеній таблиці.

Середні концентрації Дорібаксу в плазмі після введення однієї дози

Фармакокінетика Дорібаксу (C_max и AUC) є лінійною в дозовому діапазоні 500 мг – 1 г при внутрішньо венній інфузії протягом 1 або 4 год. У пацієнтів з нормальною функцією нирок не виявлено ознак кумуляції Дорібаксу після багаторазових внутрішньо венних інфузій 500 мг або 1 г кожні 8 год протягом 7-10 днів.

Розподіл.

Середній ступінь зв’язування Дорібаксу з білками плазми становив 8,1 % і не залежав від його концентрації у плазмі. Об’єм розподілу у стаціонарному стані дорівнює приблизно 16,8 л, що подібно до об’єму позаклітинної рідини у людини (18,2 л). Дорібакс добре проникає у біологічні рідини та тканини, наприклад у тканини матки, ретроперитонеальну рідину, тканини передміхурової залози, тканини жовчного міхура і сечу, досягаючи там концентрацій, що перевищують необхідні для інгібування розмноження більшості бактерій.

Метаболізм.

Біо трансформація Дорібаксу в мікро біологічно неактивний метаболіт з відкритим кільцем відбувається переважно під дією дегідропептидази-І. Спостерігався метаболізм Дорібаксу in vitro під дією ізоферментів системи CYP₄₅₀ та інших ферментів як у присутності, так і за відсутності НАДФ.

Елімінація.

Дорібакс елімінується переважно нирками в незміненому вигляді. У здорових молодих дорослих людей кінцевий період напів виведення Дорібаксу з плазми становить приблизно 1 год, а кліренс з плазми дорівнює майже 15,9 л/г. Середній нирковий кліренс становить 10,3 л/г. Величина цього показника, поряд зі значним зниженням елімінації Дорібаксу при його введенні з пробенецидом, свідчить про те, що Дорібакс піддається як клуб очковій фільтрації, так і нирковій секреції. У здорових молодих дорослих людей, які отримали одну дозу (500 мг) Дорібаксу, 71 % дози виявлений у сечі в незміненому вигляді і 15 % у вигляді метаболіту з відкритим кільцем відповідно. Після введення однієї 500 мг дози радіо активно міченого Дорібаксу молодим здоровим дорослим у калі було виявлено менше 1 % загальної радіо активності.

Пацієнти з порушенням функції нирок (нирковою недостатністю).

Після введення однієї дози 500 мг Дорібаксу AUC збільшилась відповідно у 1,6 рази, 2,8 рази і 5,1 рази у пацієнтів з легкою (кліренс креатині ну 51-79 мл/хв), помірно вираженою (кліренс креатині ну 31-50 мл/хв) та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну ≤30 мл/хв) порівняно з AUC підібраних за віком здорових людей з нормальною функцією нирок (кліренс креатині ну ≥80 мл/хв). Було проведене моделювання фармакокінетики у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок для визначення дози, яка забезпечує досягнення цільового % Т> МІК з цільовою AUC, подібно до таких у осіб з нормальною функцією нирок. Корекція дозування необхідна у пацієнтів з помірно вираженою та тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти з порушеннями функції печінки (печінковою недостатністю).

У пацієнтів з печінковою недостатністю фармакокінетика Дорібаксу не була встановлена. Оскільки Дорібакс практично не підлягає печінковому метаболізму, на його фармакокінетику не повинна впливати печінкова недостатність.

Пацієнти літнього віку.

Вплив віку на фармакокінетику Дорібаксу вивчали у здорових чоловіків та жінок ≥ 66 років. AUC Дорібаксу було збільшено на 49 % у літніх людей, порівняно з молодими дорослими людьми. Ці зміни пояснюють головним чином віковими змінами кліренсу креатині ну. Непотрібно коригувати дозу у літніх пацієнтів з нормальною (для їх віку) функцією нирок.

Стать.

Вплив статі на фармакокінетику Дорібаксу вивчали у здорових чоловіків та жінок. AUC Дорібаксу було на 15 % більше у жінок порівняно з чоловіками. Непотрібно коригувати дозу залежно від приналежності до статі.

Расова приналежність.

Вплив расової приналежності на фармакокінетику Дорібаксу оцінювали шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу. Порівняно з європеоїдами середній кліренс Дорібаксу був збільшений на 29% у представників латиноамериканської раси, а у афроамериканців таким же, як у європеоїдів. Середній кліренс Дорібаксу у представників монголоїдної раси був подібний до європеоїдів. Непотрібно коригувати дозу у представників латиноамериканської раси.

Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до жовтуватого кольору, брудно-білого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. В оригінальній упаковці, при температурі не вище 30 ° С.

Зберігання приготовленого розчину.

Після розчинення у стерильній воді для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій (фізіологічний розчин), суспензію Дорібаксу можна зберігати у флаконі протягом  1 год перед її розведенням у ін фузійному розчині.

Нижче у таблиці вказані терміни зберігання розведень Дорібаксу фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози в умовах їх зберігання при кімнатній температурі або в холодильнику.

Зберігання ін фузійних розчинів, приготовлених на фізіологічному розчині або 5 % розчині глюкози.

*Після вилучення з холодильника інфузійні розчини можна тримати при кімнатній температурі за умови, що сумарний час зберігання у холодильнику, час досягнення кімнатної температури і час інфузії не перевищують час стабільності у холодильнику.

Упаковка. 500 мг порошку для приготування розчину для інфузій у флаконі з безбарвного прозорого скла, місткістю 20 мл, закритий сірою пробкою з еластомеру.

По 1 або 10 флаконів в картонній пачці.

Категрія відпуску. За рецептом.

Виробник. Шіоногі энд Ко Лтд, Японія, Орто Макніл Фармасьютикал Інк, США для Янссен Фармацевтика Н. В., Бельгія

Місцезнаходження. Янссен Фармацевтика Н. В., Турнхоутсевег 30, В-2340, Беерсе, Бельгія.

Фармакодинамика. Дорипенем — синтетический карбопенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro по отношению к аэробным и анаэробным грамположительным и грамотрицательным бактериям. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее относительно P. aeruginosa.
Механизм действия: дорипенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Дорипенем инактивирует большое количество важных пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки и последующей гибели клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ S. aureus 1, 2 и 4. В клетках E. coli и P. aeruginosa дорипенем крепко связывается с ПСБ 2, который принимает участие в поддержании формы бактериальной клетки, а также с ПСБ 3 и 4.
Исследования in vitro показали, что дорипенем слабо подавляет действие других антибиотиков, а также не подавляется другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином относительно P. aeruginosa и грамположительных бактерий с даптомицином, левофлоксацином и ванкомицином.
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Доклинические исследования соотношения фармакокинетики/фармакодинамики показали, что как и у других бета-лактамных антибиотиков, время, на протяжении которого концентрация дорипенема в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (%Т  МИК) относительно возбудителя, лучше всего коррелирует с его эффективностью. Значение соотношения фармакокинетики/фармакодинамики в незначительной степени зависит от рода и вида бактерий или резистентности бактерий к антибиотикам других групп. На модели нейтропении у мышей%Т  МИК дорипенема варьировала в пределах 12–29% относительно бактериостатического эффекта; 21–36% относительно уменьшения количества бактерий на 1 log₁₀ и 27–43% для уменьшения количества бактерий на 2 log₁₀.%Т  МИК, необходимое для выявления его бактериостатического эффекта относительно P. aeruginosa и для уменьшения количества бактерий на 1 log₁₀, составило 23 и 28% соответственно.
Консервативная оценка %Т  МИК, равная 35–40%, была использована в исследованиях фазы III с целью выбора доз препарата для лечения нозокомиальной пневмонии, осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевого тракта. Моделирование по методу Монте-Карло с использованием данных относительно чувствительности микроорганизмов, полученных в завершенных исследованиях фазы III, и данных о популяционной фармакокинетике показало, что целевые 35% Т  МИК были достигнуты более чем у 90% пациентов с нозокомиальной пневмонией, осложненными инфекциями мочевого тракта и интраабдоминальными инфекциями независимо от функции почек.
Увеличение времени инфузии Дорибакса до 4 ч обеспечивает максимальное %Т  МИК для конкретной дозы и является основой для рекомендации проведения 4-часовых инфузий у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, при наличия риска, что данная инфекция вызвана менее чувствительными микроорганизмами. Результаты моделирования по методу Монте-Карло подтвердили целесообразность применения дозы 500 мг 4-часовых инфузий каждые 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек при инфекциях, вызванных микроорганизмами, относительно которых МИК дорипенема составляет ≤4 мг/л. Аналогично %Т  МИК увеличивается с повышением дозы. Моделирование по методу Монте-Карло показало, что 1- и 4-часовые инфузии дозы 1 г каждые 8 ч обеспечивают 99% вероятности целевого Т 35% для МИК ≤4 мг/л и ≤8 мг/л соответственно.
Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизирующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны и активный отток дорипенема из клетки. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением единичных карбопенем-гидролизирующих β-лактамаз. Отбор in vitro резистентных штаммов P. aeruginosa при концентрации, в 4 раза превышающей МИК, происходил с частотой ≤2 10^–9 относительно 7 из 8 штаммов, которые подвергались действию дорипенема, что было ниже частоты отбора для эртапенема, имипенема, меропенема, карбенициллина, цефтазидима, ципрофлоксацина и тобрамицина. Несмотря на вероятность существования перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим карбопенемам, чувствительны к дорипенему.
Точка разделения чувствительности и резистентности. Точки разделения МИК, установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), были следующие:
Виды рода Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Acinetobacter и P. aeruginosa: S ≤4 мг/л и R 4 мг/л.
Виды рода Streptococcus, кроме S. pneumoniae: S ≤1 мг/л; R 1 мг/л.
S. pneumoniae: S ≤1 мг/л; R 1 мг/л.
E. faecalis: S ≤4 мг/л; R 4 мг/л.
Виды рода Haemophilus: S ≤4 мг/л; R 4 мг/л.
Анаэробы: S ≤4 мг/л; R 4 мг/л.
При выборе доз необходимо учитывать местные особенности (в частности МИК) при наличии соответствующей информации.
Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Следует обращаться за советом к специалистам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.
Чувствительность микроорганизмов. Локализованные вспышки инфекций, вызванные микроорганизмами, резистентными к карбопенемам, были описаны в Европейском Союзе. Приведенная ниже информация дает приблизительное представление о вероятности того, что соответствующие микроорганизмы чувствительны к дорипенему.
Большинство чувствительных видов
Грамположительные аэробы:
Enterococcus avium, Enterococcus faecalis*,
Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину)*,
Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину),
Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину),
Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам),
Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius*,
Streptococcus constellatus*, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону),
Streptococcus pyogenes.
Стрептококки группы viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину).
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter baumannii*,
Acinetobacter calcoaceticus,
Aeromonas hydrophila,
Citrobacter diversus,
Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Enterobacter aerogenes,
Enterobacter cloacae* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Haemophilus influenzae* (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы или резистентные к ампициллину штаммы, не продуцирующие бета-лактамазы [BLNAR]),
Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину* и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра [ESBL]),
Klebsiella pneumoniae* (включая штаммы, продуцирующие ESBL),
Klebsiella oxytoca,
Morganella morganii,
Proteus mirabilis* (включая штаммы, продуцирующие ESBL),
Proteus vulgaris,
Providencia rettgeri,
Providencia stuartii,
Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Виды рода Salmonella,
Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Виды рода Shigella.
Анаэробы:
Bacteroides fragilis*,
Bacteroides caccae*,
Bacteroides ovatus,
Bacteroides uniformis*,
Bacteroides thetaiotaomicron*,
Bacteroides vulgatus*,
Bilophora wadsworthia,
Виды рода Clostridium,
Peptostreptococcus magnus,
Peptostreptococcus micros*,
Виды рода Porphyromonas,
Виды рода Prevotella,
Suterella wadsworthia.
Виды, которые могут иметь приобретенную резистентность
Burkholderia cepacia.
Микроорганизмы, резистентные от природы
Грамположительные аэробы:
Стафилококки, резистентные к метицилину,
Enterococcus faecium.
Грамотрицательные аэробы:
Stenotrophomonas maltophila.
*Виды, относительно которых активность в клинических исследованиях была доказана.
Фармакокинетика. Концентрация в плазме крови. Средние концентрации в плазме крови (мг/л) дорипенема после одной 1- и 4-часовой в/в инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 г показаны в следующей таблице.
Средние концентрации дорипенема в плазме крови после введения одной дозы

Фармакокинетика дорипенема (C_max и AUC) является линейной в дозовом диапазоне 500 мг–1 г при в/в инфузии на протяжении 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не выявлено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7–10 дней.
Распределение. Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы крови составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в биологические жидкости и ткани, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих необходимые для ингибирования размножения большинства бактерий.
Метаболизм. Биотрансформация допиренема в микробиологически неактивный метаболит с открытым кольцом происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-I. Наблюдался метаболизм дорипенема in vitro под действием изоферментов системы CYP 450 и других ферментов как в присутствии, так и при отсутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата.
Элиминация. Дорипенем элиминируется преимущественно почками в неизмененном виде. У здоровых молодых людей конечный период полувыведения дорипенема из плазмы крови составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы крови приблизительно 15,9 л/г. Средний почечный клиренс составляет 10,3 л/г. Величина этого показателя, наряду со значительным снижением элиминации дорипенема при его введении с пробенецидом, свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых людей, получивших одну дозу (500 мг) дорипенема, 71% дозы выявлено в моче в неизмененном виде и 15% — в виде метаболита с открытым кольцом. После введения одной дозы 500 мг радиоактивно меченного дорипенема молодым здоровым лицам в кале было виявлено ≤1% общей радиоактивности.
Пациенты с нарушением функции почек (почечной недостаточностью). После введения одной дозы 500 мг Дорибакса AUC увеличилась соответственно в 1,6; 2,8 и 5,1 раза у пациентов с легкой (клиренс креатинина 51–79 мл/мин), умеренно выраженной (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) по сравнению с AUC подобранных по возрасту здоровых лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Было проведено моделирование фармакокинетики у пациентов с разной степенью нарушения функции почек для определения дозы, обеспечивающей достижение целевого %Т  МИК с целевой AUC, подобно с таковым у лиц с нормальной функцией почек. Коррекция дозирования необходима у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции печени (печеночной недостаточностью). У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика дорипенема не установлена. Так как Дорибакс практически не подвергается печеночному метаболизму, на его фармакокинетику не должна влиять печеночная недостаточность.
Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин в возрасте 66 лет и старше. AUC дорипенема повышена на 49% у лиц пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста. Эти изменения объясняются главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов пожилого возраста с нормальной (для их возраста) функцией почек.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин. AUC дорипенема было на 15% больше у женщин по сравнению с мужчинами. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от половой принадлежности.
Расовая принадлежность. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику дорипенема оценивали путем популяционного фармакокинетического анализа. По сравнению с лицами европеоидной расы средний клиренс дорипенема был выше на 29% у латиноамериканцев, а у лиц негроидной расы таким же, как у европеоидной. Средний клиренс дорипенема у представителей монголоидной расы был подобен у лиц европеоидной расы. Нет необходимости корректировать дозу у латиноамериканцев.

лечение инфекций, вызванных штаммами бактерий, чувствительными к дорипенему.
Нозокомиальная пневмония, включая пневмонию, связанную с ИВЛ.
Осложненные интраабдоминальные инфекции.
Осложненные инфекции мочевого тракта, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит без/с сопутствующей бактериемией.

рекомендуемые дозы и способ применения приведены в таблице:

*Для лечения пациентов с нозокомиальной инфекцией рекомендуются 1-часовые инфузии. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются 4-часовые инфузии.
**Продолжительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной терапии, которая обусловила клиническое улучшение.
***У пациентов с сопутствующей бактериемией продолжительность терапии может достигать 14 дней.
Ограниченный опыт 4-часовых инфузий 1 г дорипенема каждые 8 ч показал, что эта доза переносится хорошо. Переносимость этой дозы не изучали у пациентов с нарушением функции почек и потому ее не следует назначать таким пациентам.
Пациенты детского возраста. Нет опыта применения препарата у детей.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) доза Дорибакса должна составлять 250 мг каждые 8 ч.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) доза Дорибакса должна составлять 250 мг каждые 12 ч.
Пациенты, находящиеся на диализе. Дорибакс удаляется из крови при гемодиализе; вместе с тем нет достаточной информации для формулирования рекомендаций относительно пациентов, находящихся на гемодиализе.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста с нормальной (для их возраста) функцией почек.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.
Способ применения: Дорибакс вводят в виде 1- или 4-часовых инфузий.

пациентам с известной гиперчувствительностью к дорипенему или другим карбопенемам, а также пациентам, у которых были зарегистрированы анафилактические реакции на бета-лактамные антибиотики.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях
Частота побочных реакций дорипенема (500 мг каждые 8 ч) составила 32%. Дорибакс был отменен в связи с побочными реакциями у 0,1% пациентов. Побочными реакциями, которые привели к отмене Дорибакса, были тошнота (0,1%), диарея (0,1%), зуд (0,1%), грибковые инфекции вульвы (0,1%), повышение уровня печеночных ферментов (0,2%) и кожная сыпь (0,2%).
Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).
Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ≤1/10); нечасто (≥1/1000, ≤1/100); редко (≥1/10 000, ≤1/1000).
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — флебит.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея; нечасто — колит, вызванный Clostridium difficile.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — зуд, сыпь.
Инфекции и инвазии: часто — кандидоз ротовой полости, грибковые инфекции вульвы.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов.
Информация о побочных реакциях, полученная в спонтанных сообщениях.
В период пострегистрационного применение Дорибакса наблюдалась побочная реакция в виде анафилаксии. Об этой реакции врачи сообщали добровольно, не указывая количество пациентов, поэтому невозможно установить ее относительную частоту.

необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителя, его идентификации и определения чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основе местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности патогенных микроорганизмов.
Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями относительно применения антибактериальных препаратов.
У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). До начала лечения Дорибаксом у пациента следует выяснить, были ли у него реакции гиперчувствительности на другие карбопенемы или бета-лактамные антибиотики. У пациентов, у которых ранее отмечались такие реакции, Дорибакс следует применять с осторожностью. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на Дорибакс его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. При развитии серьезных острых реакций гиперчувствительности (анафилактических) необходимо неотложное применение эпинефрина и других экстренных мер, включая оксигенотерапию, в/в введение жидкости, антигистаминных препаратов, ГКС, прессорных аминов и поддержания проходимости дыхательных путей.
В клинических исследованиях относительно нозокомиальной пневмонии (979 пациентов) у 60% пациентов, которым проводилась клиническая оценка, имела место пневмония, связанная с ИВЛ. Среди пациентов, находящихся на ИВЛ, в 50% была поздняя инфекция (возникшая через ≥5 сут после начала ИВЛ), состояние 52% пациентов оценивалось по шкале APACHE II больше чем в 15 баллов.
В клинических испытаниях относительно осложненных интраабдоминальных инфекций (946 пациентов) наиболее частой инфекцией у пациентов, получавших лечение дорипенемом и относительно которых были получены данные микробиологического обследования, были осложненный аппендицит с локализованным перитонитом (35%). Другие инфекции включали аппендицит с генерализованным перитонитом (28%), осложненный холецистит (5%), перфорацию толстой кишки (20%) и инфекции другой локализации (12%).
В общем у 150 из 325 (46%) пациентов, лечившихся дорипенемом и которым была проведена микробиологическая диагностика, имел место генерализованный перитонит, состояние 11% пациентов оценивалось по шкале APACHE II больше чем в 10 баллов.
В клинических исследованиях осложненных инфекций мочевыводящих путей (1179 пациентов) у 52% пациентов, лечившихся дорипенемом и которым была проведена микробиологическая диагностика, имели место осложненные инфекции нижнего отдела мочевого тракта, у 48% — пиелонефрит, в том числе осложненный у 16% пациентов. У 9% пациентов была сопутствующая бактериемия.
Псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего терапию Дорибаксом, возникает диарея.
Продолжительного лечения препаратом Дорибакс следует избегать, чтобы предотвратить чрезмерное размножение резистентных микроорганизмов.
При исследовании ингаляционного применения препарата возникал пневмонит, поэтому Дорипенем не следует вводить таким путем.
Приготовление р-ра
Порошок препарата Дорибакс растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9% р-ра натрия хлорида (физиологический р-р) и взбалтывают до получения суспензии. Готовую суспензию прибавляют к инфузионному пакету, содержащему 100 мл физиологического р-ра или 5% р-ра глюкозы, и перемешивают до полного растворения.
При приготовлении дозы 250 мг для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью готовую суспензию (500 мг) прибавляют к пустому инфузионному 100 мл пакету; затем прибавляют 90 мл физиологического р-ра или 5% р-ра глюкозы и перемешивают до полного растворения. Переносят 50 мл этого р-ра в другой пустой инфузионный пакет для обеспечения 250 мг дозы.
Неиспользованный р-р или отходы необходимо утилизировать согласно принятым инструкциям.
Период беременности и кормления грудью. Нет достаточных клинических данных применения дорипенема в период беременности. Исследования на животных не показали прямого или косвенного отрицательного влияния в период беременности, при эмбриональном развитии, родах или постнатальном развитии.
Необходимо соблюдать осторожность при применении Дорибакса в период беременности.
Не известно, проникает ли дорипенем в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дорипенем экскретируется в грудное молоко. В связи с этим проведение терапии Дорибаксом в период кормления грудью следует рассматривать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Не было проведено исследования относительно оценки влияния Дорибакса на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Теоретически такое влияние препарата не ожидается.

пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию и снижает почечный клиренс дорипенема, увеличивая AUC и период полувыведения из плазмы крови. Одновременное применение дорипенема и пробенецида не рекомендуется.
Карбопенемы могут снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови необходимо контролировать при одновременном применении Дорибакса и вальпроевой кислоты.
Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450. Дорибакс скорее всего не взаимодействует с препаратами, метаболизирующимися этим путем. Дорибакс не обладает способностью индуцировать ферменты.
Хранение инфузионных р-ров, приготовленных на физиологическом р-ре или 5% р-ре глюкозы:

*После изъятия из холодильника инфузионные р-ры можно держать при комнатной температуре при условии, что суммарное время хранения в холодильнике, время достижения комнатной температуры и время инфузии не превышают время стабильности в холодильнике.

сообщений о передозировке препарата нет. В случае передозировки следует прекратить введение Дорибакса и проводить поддерживающие меры для его элиминации почками. Дорибакс удаляется из организма путем гемодиализа, однако не описаны случаи применения гемодиализа при передозировке.

при температуре не выше 30 °С.