Дорипрекс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОРІБАКС

DORIBAX

Склад.

діюча речовина: 1 флакон містить дорипенему моногідрату 500 мг (у перерахунку на безводну речовину).

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекції, спричинені штамами бактерій, чутливими до дорипенему, такі як нозокоміальна пневмонія, включаючи пневмонію, що пов’язана зі штучною вентиляцією легень, ускладнені інтраабдомінальні інфекції, ускладнені інфекції сечового тракту, включаючи ускладнений та неускладнений пієлонефрит і випадки із супутньою бактеріємією.

Протипоказання.

Дорібакс протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до Дорібаксу або інших карбопенемів, а також пацієнтам, у яких були зареєстровані анафілактичні реакції на бета-лактамні антибіотики.

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням слід зробити шкірні проби на переносимість препарату.

Необхідно відібрати відповідні зразки для проведення бактеріологічного дослідження з метою виділення збудників, їхньої ідентифікації та визначення їх чутливості до Дорібаксу. За відсутності таких даних емпіричний вибір препаратів слід проводити на основі місцевих епідеміологічних даних і місцевої структури чутливості патогенів.

Необхідно керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних препаратів.

Рекомендовані дози і спосіб застосування наведені у таблиці:

*Для лікування пацієнтів з нозокоміальною інфекцією рекомендуються 1-годинні інфузії. За наявності ризику інфікування менш чутливими патогенами рекомендуються 4-годинні інфузії.

**Тривалість терапії включає можливий перехід на відповідну пероральну терапію після, як мінімум, 3-денної парентеральної терапії, що привела до клінічного покращання.

^§ У пацієнтів із супутньою бактеріємією тривалість терапії може досягати 14 днів.

Дорібакс уводять у вигляді 1 - або 4 - годинних інфузій.

Обмежений досвід 4-годинних інфузій 1 г Дорібаксу кожні 8 год показав, що ця доза переноситься добре. Переносимість цієї дози   не вивчали у пацієнтів з порушенням функції нирок і тому її не слід призначати таким пацієнтам.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з кліренсом креатині ну >50 мл/хв дозу коригувати не потрібно.

У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну від ≥30 до ≤50 мл/хв) доза Дорібаксу повинна становити 250 мг кожні 8 год.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну від >10 до <30 мл/хв) доза Дорібаксу має становити 250 мг кожні 12 год.

Пацієнти, що знаходяться на діалізі:

Дорібакс видаляється з крові при гемодіалізі; разом з тим, немає достатньої інформації для формулювання рекомендацій щодо пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі.

Пацієнти літнього віку.

Не потрібно коригувати дозу у літніх пацієнтів з нормальною (для їх віку) функцією нирок.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Не потрібно коригувати дозу.

Побічні реакції.

Небажані реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях

Частота небажаних реакцій Дорібаксу (500 мг кожні 8 год) склала 32 %. Дорібакс був відмінений через небажані реакції у 0,1 % пацієнтів. Небажаними реакціями, що призвели до відміни Дорібаксу були нудота (0,1 %), діарея (0,1 %), свербіж (0,1 %), грибкові інфекції вульви (0,1 %), підвищення рівня печінкових ферментів (0,2 %) та шкірні висипання (0,2 %).

Найчастішими небажаними реакціями були головний біль (10 %), діарея (9 %) та нудота (8 %).

Частоту небажаних реакцій класифікували так: дуже часто = ≥1/10; часто = ≥1/100 - <1/10; нечасто = ≥1/1000 - <1/100; рідко ≥1/10000 - <1/1000.

Нервова система.

Дуже часто: головний біль.

Судинна система.

Часто: флебіт.

Шлунково-кишкова система.

Часто: нудота, діарея.

Нечасто: коліт, спричинений Clostridium difficile.

Шкіра та підшкірні тканини.

Часто: свербіж, висипання.

Інфекції та інвазії.

Часто: кандидоз ротової порожнини, грибкові інфекції вульви.

Імунна система.

Нечасто: реакції гіпер чутливості.

Гепатобіліарна система.

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів.

Інформація про небажані реакції, наведена у спонтанних повідомленнях.

У період пострегістраційного застосування Дорібаксу спостерігалися такі побічні реакції: анафілаксія.

Про цю реакцію лікарі повідомляли добровільно, не вказуючи кількість пацієнтів, тому неможливо встановити її відносну частоту.

Передозування.

Немає жодного повідомлення про передозування. У випадку передозування слід зупинити введення Дорібаксу і здійснювати підтримуючі заходи до його елімінації нирками. Дорібакс видаляється з організму шляхом гемодіалізу, однак не описано жодного випадку застосування гемодіалізу при передозуванні.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає достатніх клінічних даних застосування Дорібаксу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не показали прямого або непрямого негативного впливу на вагітність, зародковий/ембріональний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Невідомо, чи здатний Дорібакс проникати в грудне молоко. Дослідження на тваринах показали екскрецію Дорібаксу в молоко. Тому продовження терапії Дорібаксом під час годування груддю слід розглядати лише у тих випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для дитини.

Діти.

Немає досвіду застосування препарату у дітей.

Особливості застосування.

У пацієнтів, які отримують бета-лактамні антибіотики, можуть виникати серйозні, а іноді летальні реакції гіпер чутливості (анафілактичні реакції). Перед початком лікування Дорібаксом пацієнта необхідно розпитати про те, чи були у нього реакції гіпер чутливості на інші карбіпенеми або бета-лактамові антибіотики. У пацієнтів, які мали раніше такі реакції, Дорібакс слід застосовувати з обережністю. У випадку виникнення реакції гіпер чутливості на Дорібакс його необхідно відразу ж відмінити і провести відповідне лікування. Серйозні гострі реакції гіпер чутливості (анафілактичні) потребують невідкладної терапії адреналіном та вжиття інших екстрених заходів, включаючи оксигенотерапію, внутрішньо венне введення рідини, антигістамінних засобів, кортикостероїдів, пресорних амінів і підтримання прохідності дихальних шляхів.

У клінічних дослідженнях, що стосувались нозокоміальної пневмонії (979 пацієнтів), у    60 % придатних для клінічної оцінки пацієнтів мала місце пневмонія, пов’язана із ШВЛ. Серед пацієнтів, які знаходились на ШВЛ, у 50 % була пізня інфекція (що виникла через 5 днів і більше після початку ШВЛ) і стан 52 % пацієнтів оцінювався за шкалою APACHE ІІ вище, 15 балів.

У клінічних випробуваннях, що стосувались ускладнених інтраабдомінальних інфекцій (946 пацієнтів), найчастішою інфекцією у пацієнтів, котрі лікувалися Дорібаксом і відносно яких біли одержані мікробіологічні дані, були ускладнений апендицит з локалізованим перитонітом (35 %). Інші інфекції включали апендицит з генералізованим перитонітом (28 %), ускладнений холецистит (5 %), перфорацію товстої кишки (20 %) та інфекції іншої локалізації (12 %).

Загалом, у 150 з 325 (46 %) пацієнтів, які лікувалися Дорібаксом, які були придатні для мікро біологічної оцінки, мав місце генералізований перитоніт, і стан 11 % пацієнтів оцінювався за шкалою APACHE ІІ більше 10 балів.

У клінічних дослідженнях, що стосувались ускладнених інфекцій сечових шляхів (1179 пацієнтів), у 52 % пацієнтів, що лікувалися Дорібаксом, які були придатні для мікро біологічної оцінки, мали місце ускладнені інфекції нижнього відділу сечового тракту і у 48 % був пієлонефрит, у тому числі ускладнений у 16 % пацієнтів. У 9 % пацієнтів була супутня бактеріємія.

Псевдомембранозний коліт, спричинений C. Difficile, може виникати при лікуванні майже всіма антибактеріальними препаратами і варіювати від легкого до загрозливого життю. Тому необхідно пам’ятати про це ускладнення, якщо у пацієнта, який отримує Дорібакс, виникає діарея.

Тривалого лікування Дорібаксом слід уникати, щоб запобігти надмірному розмноженню резистентних мікро організмів.

При дослідженні інгаляційного застосування виникав пневмоніт. Дорібакс не слід вводити таким шляхом.

Приготування розчину

Порошок Дорібаксу розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % розчину натрію хлориду (фізіологічний розчин) і збовтують до одержання суспензії. Готову суспензію додають до 100 мл фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози, і перемішують до повного розчинення.

Для приготування дози 250 мг для пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю готову суспензію (500 мг) додають до порожнього стерильного 100 мл ін фузійного пакету або флакону; потім додають 90 мл фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози і перемішують до повного розчинення. Переносять 50 мл цього розчину до іншого порожнього стерильного ін фузійного пакету або флакону для забезпечення 250 мг дози.

Невикористаний розчин або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або при роботі з технікою.

Не було проведено досліджень щодо оцінки впливу Дорібаксу на здатність керувати автомобілем і роботу з технікою.

Не очікується, що Дорібакс впливатиме на керування автомобілем та роботу з технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пробенецид конкурує з Дорібаксом за канальцеву секрецію і знижує нирковий кліренс Дорібаксу, збільшуючи площу під фармакокінетичною кривою (AUC) і період напів виведення з плазми. Одночасне застосування Дорібаксу і пробенециду не рекомендується.

Карбопенеми можуть знижувати рівень вальпроєвої кислоти у сироватці. Сироваткову концентрацію вальпроєвої кислоти слід контролю вати при одночасному застосуванні Дорібаксу і вальпроєвої кислоти.

Дорібакс не інгібує основні ізоферменти системи цитохрому Р₄₅₀. Дорібакс швидше за все не взаємодіє з препаратами, що метаболізуються цим шляхом. Дорібакс не має здатності індукувати ферменти.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дорібакс - це синтетичний карбопенемовий антибіотик широкого спектра дії, структурно близький до інших бета-лактамних антибіотиків. Дорібакс має сильну активність in vitro проти аеробних та анаеробних грам позитивних та грам негативних бактерій. У порівнянні з іміпенемом та меропенемом він у 2 - 4 рази активніший щодо P. aeruginosa.

Механізм дії:

Дорібакс чинить бактерицидну дію шляхом інгібування біосинтезу бактеріальної клітинної стінки. Дорібакс інактивує багато важливих пеніцилінзв'язуючих білків (ПЗБ), що призводить до інгібування синтезу клітинної стінки і наступної загибелі клітин. Найбільший афінітет відносно ПЗБ S. aureus 1, 2 і 4. У клітинах E. coli та P. aeruginosa Дорібакс міцно зв’язується з ПЗБ 2, який бере участь у підтриманні форми бактеріальної клітини, а також з ПЗБ 3 і 4.

Дослідження in vitro показали, що Дорібакс слабко пригнічує дію інших антибіотиків, а також не пригнічується іншими антибіотиками. Описані адитивна активність або слабкий синергізм з амікацином і левофлоксацином відносно P. aeruginosa і відносно грам позитивних бактерій з даптоміцином, левофлоксацином та ванкоміцином.

Співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки.

До клінічні дослідження співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД) показали, що як і у інших бета-лактамових антибіотиків, час, протягом якого концентрація Дорібаксу в плазмі перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% Т> МІК) відносно інфікую чого патогену, краще за все корелює з його ефективністю. Значення співвідношення ФК/ФД значно не залежить від родів та видів бактерій або резистентності бактерій до антибіотиків інших класів. У моделі нейтропенії у мишей % Т> МІК Дорібаксу варіювала від 12 % до 29 % відносно бактеріостатичного ефекту; від 21 % до 36 % для зниження кількості бактерій на 1 log₁₀ і від 27 % до 43 % для зниження кількості бактерій на 2 log₁₀. Час, протягом якого концентрація Дорібаксу перевищувала МІК, необхідне для виявлення його бактеріостатичного ефекту відносно P. aeruginosa і для зниження кількості бактерій на  1 log₁₀ склав 23 і 28 % відповідно.

Консервативна оцінка % Т> МІК дорівнює 35-40% була використана у дослідженнях фази 3 з метою вибору доз препарату для лікування нозокоміальної пневмонії, ускладнених інтраабдомінальних інфекцій та ускладнених інфекцій сечового тракту. Моделювання за методом Монте-Карло з використанням даних щодо чутливості патогенів, одержаних у завершених дослідженнях фази 3 і даних про популяційну фармакокінетику, показало, що цільові 35 % Т> МІК були досягнуті більше, як у 90 % пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, ускладненими інфекціями сечового тракту та ускладненими інтраабдомінальними інфекціями, незалежно від функції нирок.

Збільшення часу інфузії Дорібаксу до 4 год забезпечує максимальний % Т> МІК для конкретної дози і є основою для рекомендації проведення 4-годинних інфузій у пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, включаючи пневмонію, пов’язану зі ШВЛ, за наявності ризику, що дана інфекція спричинена менш чутливими патогенами. Результати моделювання за методом Монте-Карло підтвердили доцільність застосування 500 мг     4-годинних інфузій кожні 8 год у пацієнтів з нормальною функцією нирок при інфекціях, спричинених патогенами, відносно яких МІК Дорібаксу становить ≤4 мг/л. Аналогічно % Т> МІК збільшується зі збільшенням дози. Моделювання за методом Монте-Карло показало, що 1-годинні та 4-годинні інфузії 1 г кожні 8 год забезпечують 99 % імовірності цільового Т>35% для МІК ≤4 мг/л та ≤8 мг/л відповідно.

Механізми резистентності.

Механізми резистентності бактерій до Дорібаксу включають його інактивацію ферментами, що гідролізують карбапенеми, мутантними або набутими ПЗБ, зниження проникності зовнішньої мембрани і активний відтік Дорібаксу з клітини. Дорібакс стійкий до гідролізу більшістю бета-лактамаз, включаючи пеніцилін ази та цефалоспоринази, що продукуються грам позитивними та грам негативними бактеріями, за виключенням відносно поодиноких карбопенемгідролізуючих бета-лактамаз. Відбір in vitro резистентних штамів P. aeruginosa при концентрації, яка у 4 рази перевищувала МІК (Мінімальна Інгібуюча Концентрація), відбувався з частотою < 2×10^-9 відносно семи з восьми штамів, що піддавалися дії Дорібаксу, який був нижче частоти відбору для ертапенему, іміпенему, меропенему, карбеніциліну, цефтазидиму, ципрофлокса цину і тобраміцину. Незважаючи на ймовірність існування перехресної резистентності, деякі штами, резистентні до інших карбопенемів, чутливі до Дорібаксу.

Точка розділу чутливості та резистентності.

Точки розділу мінімальних інгібуючих концентрацій (МІК), встановлені Європейським комітетом з визначення чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST), були такі:

Види роду Enterobacteriaceae, стафілококи, види роду Acinetobacter та P.aeruginosa: чутливі ≤4 мг/л і резистентні >4 мг/л.

Види роду Streptococcus крім S. pneumoniae: чутливі ≤1 мг/л; резистентні >1 мг/л.

S. pneumoniae: Ч ≤1 мг/л; резистентні >1 мг/л.

E. faecalis: чутливі ≤4 мг/л; резистентні >4 мг/л.

Види роду Haemophilus: чутливі ≤4 мг/л; резистентні >4 мг/л.

Анаероби: чутливі ≤4 мг/л; резистентні >4 мг/л.

При виборі доз необхідно виходити з місцевих МІК, за наявності відповідної інформації.

Поширеність набутої резистентності окремих видів може варіюватися в різних географічних регіонах і тому дуже корисна інформація про структуру місцевої резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності, необхідно звертатися до спеціаліста, якщо структура місцевої резистентності є такою, що застосування даного препарату, меншою мірою при деяких типах інфекції, викликає сумніви.

Чутливість мікро організмів.

Локалізовані спалахи інфекцій, спричинені мікро організмами, резистентними до карбопенемів, були описані в Європейському Союзі. Наведена нижче інформація дає наближене уявлення про ймовірність того, що відповідні мікро організми чутливі до Дорібаксу.

Категорії чутливості:

*Види, відносно яких активність у клінічних дослідженнях була доведена.

Фармакокінетика.

Концентрації у плазмі.

Середні концентрації у плазмі (мг/л) Дорібаксу після однієї 1-годинної та 4-годинної внутрішньо венної інфузії 500 мг і однієї 4-годинної інфузії 1 г показані у нижченаведеній таблиці.

Середні концентрації Дорібаксу в плазмі після введення однієї дози

Фармакокінетика Дорібаксу (C_max и AUC) є лінійною в дозовому діапазоні 500 мг – 1 г при внутрішньо венній інфузії протягом 1 або 4 год. У пацієнтів з нормальною функцією нирок не виявлено ознак кумуляції Дорібаксу після багаторазових внутрішньо венних інфузій 500 мг або 1 г кожні 8 год протягом 7-10 днів.

Розподіл.

Середній ступінь зв’язування Дорібаксу з білками плазми становив 8,1 % і не залежав від його концентрації у плазмі. Об’єм розподілу у стаціонарному стані дорівнює приблизно 16,8 л, що подібно до об’єму позаклітинної рідини у людини (18,2 л). Дорібакс добре проникає у біологічні рідини та тканини, наприклад у тканини матки, ретроперитонеальну рідину, тканини передміхурової залози, тканини жовчного міхура і сечу, досягаючи там концентрацій, що перевищують необхідні для інгібування розмноження більшості бактерій.

Метаболізм.

Біо трансформація Дорібаксу в мікро біологічно неактивний метаболіт з відкритим кільцем відбувається переважно під дією дегідропептидази-І. Спостерігався метаболізм Дорібаксу in vitro під дією ізоферментів системи CYP₄₅₀ та інших ферментів як у присутності, так і за відсутності НАДФ.

Елімінація.

Дорібакс елімінується переважно нирками в незміненому вигляді. У здорових молодих дорослих людей кінцевий період напів виведення Дорібаксу з плазми становить приблизно 1 год, а кліренс з плазми дорівнює майже 15,9 л/г. Середній нирковий кліренс становить 10,3 л/г. Величина цього показника, поряд зі значним зниженням елімінації Дорібаксу при його введенні з пробенецидом, свідчить про те, що Дорібакс піддається як клуб очковій фільтрації, так і нирковій секреції. У здорових молодих дорослих людей, які отримали одну дозу (500 мг) Дорібаксу, 71 % дози виявлений у сечі в незміненому вигляді і 15 % у вигляді метаболіту з відкритим кільцем відповідно. Після введення однієї 500 мг дози радіо активно міченого Дорібаксу молодим здоровим дорослим у калі було виявлено менше 1 % загальної радіо активності.

Пацієнти з порушенням функції нирок (нирковою недостатністю).

Після введення однієї дози 500 мг Дорібаксу AUC збільшилась відповідно у 1,6 рази, 2,8 рази і 5,1 рази у пацієнтів з легкою (кліренс креатині ну 51-79 мл/хв), помірно вираженою (кліренс креатині ну 31-50 мл/хв) та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну ≤30 мл/хв) порівняно з AUC підібраних за віком здорових людей з нормальною функцією нирок (кліренс креатині ну ≥80 мл/хв). Було проведене моделювання фармакокінетики у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок для визначення дози, яка забезпечує досягнення цільового % Т> МІК з цільовою AUC, подібно до таких у осіб з нормальною функцією нирок. Корекція дозування необхідна у пацієнтів з помірно вираженою та тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти з порушеннями функції печінки (печінковою недостатністю).

У пацієнтів з печінковою недостатністю фармакокінетика Дорібаксу не була встановлена. Оскільки Дорібакс практично не підлягає печінковому метаболізму, на його фармакокінетику не повинна впливати печінкова недостатність.

Пацієнти літнього віку.

Вплив віку на фармакокінетику Дорібаксу вивчали у здорових чоловіків та жінок ≥ 66 років. AUC Дорібаксу було збільшено на 49 % у літніх людей, порівняно з молодими дорослими людьми. Ці зміни пояснюють головним чином віковими змінами кліренсу креатині ну. Непотрібно коригувати дозу у літніх пацієнтів з нормальною (для їх віку) функцією нирок.

Стать.

Вплив статі на фармакокінетику Дорібаксу вивчали у здорових чоловіків та жінок. AUC Дорібаксу було на 15 % більше у жінок порівняно з чоловіками. Непотрібно коригувати дозу залежно від приналежності до статі.

Расова приналежність.

Вплив расової приналежності на фармакокінетику Дорібаксу оцінювали шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу. Порівняно з європеоїдами середній кліренс Дорібаксу був збільшений на 29% у представників латиноамериканської раси, а у афроамериканців таким же, як у європеоїдів. Середній кліренс Дорібаксу у представників монголоїдної раси був подібний до європеоїдів. Непотрібно коригувати дозу у представників латиноамериканської раси.

Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до жовтуватого кольору, брудно-білого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. В оригінальній упаковці, при температурі не вище 30 ° С.

Зберігання приготовленого розчину.

Після розчинення у стерильній воді для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій (фізіологічний розчин), суспензію Дорібаксу можна зберігати у флаконі протягом  1 год перед її розведенням у ін фузійному розчині.

Нижче у таблиці вказані терміни зберігання розведень Дорібаксу фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози в умовах їх зберігання при кімнатній температурі або в холодильнику.

Зберігання ін фузійних розчинів, приготовлених на фізіологічному розчині або 5 % розчині глюкози.

*Після вилучення з холодильника інфузійні розчини можна тримати при кімнатній температурі за умови, що сумарний час зберігання у холодильнику, час досягнення кімнатної температури і час інфузії не перевищують час стабільності у холодильнику.

Упаковка. 500 мг порошку для приготування розчину для інфузій у флаконі з безбарвного прозорого скла, місткістю 20 мл, закритий сірою пробкою з еластомеру.

По 1 або 10 флаконів в картонній пачці.

Категрія відпуску. За рецептом.

Виробник. Шіоногі энд Ко Лтд, Японія, Орто Макніл Фармасьютикал Інк, США для Янссен Фармацевтика Н. В., Бельгія

Місцезнаходження. Янссен Фармацевтика Н. В., Турнхоутсевег 30, В-2340, Беерсе, Бельгія.

Форма выпуска, состав и упаковка

Порошок для приготовления раствора для инфузий от белого до почти белого или слегка желтоватого цвета, кристаллический; при добавлении препарата к 10 мл воды д/и образуется однородная суспензия белого или почти белого цвета, свободно проходящая в шприц через иглу №0840.

  1 фл. дорипенем (в форме дорипенема моногидрата) 500 мг

Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл (1) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл (10) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Антибиотик группы карбапенемов

Регистрационные №№:

• порошок д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг: фл. 1 или 10 - ЛСР-004580/08, 17.06.08

Описание лекарственного препарата ДОРИПРЕКС® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата ДОРИПРЕКС® для специалистов и утверждено компанией-производителем для издания 2012 года. Фармакологическое действие  |  Фармакокинетика  |  Показания  |  Режим дозирования  | Побочное действие  |  Противопоказания  |  Беременность и лактация  |  Особые указания  | Передозировка  |  Лекарственное взаимодействие  |  Условия отпуска из аптек  | Условия хранения и сроки годности Фармакологическое действие

Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают инактивацию препарата мутантными или приобретенными (ПСБ) ферментами, гидролизующими карбапенемы, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выброс дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии; исключение составляют относительно редкие β-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень важно наличие информации о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что целесообразность применения конкретного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); аэробных грамотрицательных бактерий:Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Shigella spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Suterella wadsworthia.

К препарату устойчивы аэробные грамположительные бактерии: cтафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность могут иметь и Burkholderia cepacia.

*виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.

Фармакокинетика

Распределение

Cmax и AUC изменяются линейно в диапазоне доз от 500 мг до 1 г при в/в инфузии в течение 1 или 4 ч. Cредние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой в/в инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 г показаны ниже в таблице.

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы:

  Доза и длительность инфузии   500 мг в течение 1 ч 500 мг в течение 4 ч 1 г в течение 4 ч Время от начала инфузии (ч) Средняя концентрация в плазме (мг/л) 0.5 20.2 4.01 7.80 1 20.9 5.70 11.6 2 6.13 7.26 15.1 3 2.69 8.12 16.9 4 1.41 8.53 18.3 6 0.45 1.43 2.98 7 -- 0.78 1.66 8 0.13 -- -- 9 -- 0.28 0.55

У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7 – 10 дней.

Связывание дорипенема с белками плазмы в среднем составляет 8.1% и не зависит от его концентрации в плазме крови. Vd равен приблизительно 16.8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18.2 л). Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих МИК.

Метаболизм

Активное вещество биотрансформируется в микробиологически неактивный метаболит преимущественно под действием дегидропептидазы-I.

In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ.

Выведение

Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых конечный T1/2 дорипенема составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15.9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10.3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых после однократного приема дорипенема в дозе 500 мг 71% дозы обнаружено в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде метаболита с раскрытым циклом соответственно. После введения здоровым взрослым молодого возраста одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После введения дорипенема в дозе 500 мг однократно пациентам с нарушениями функции почек AUC увеличивается по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин):

Степень почечной недостаточности КК (мл/мин) Увеличение AUC легкая 51 – 79 в 1.6 раза средняя 31 – 50 в 2.8 раза тяжелая ≥80 в 5.1 раза

Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.

В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, поэтому предполагается, что заболевания печени не оказывают влияния на его фармакокинетику.

По сравнению со взрослыми молодого возраста, у пациентов пожилого возраста AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями КК. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

У женщин AUC дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

При применении данного препарата среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

Показания к применению препарата ДОРИПРЕКС

— внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с ИВЛ;

— осложненные интраабдоминальные инфекции;

— осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит, в т.ч. с сопутствующей бактериемией.

Все объявления ЯндексДирект Стать партнёром Паркинсон - неврология Паркинсон - успешое лечение в Израиле в больнице Шиба по доступным ценам www.sheba-hospital.org.il Есть противопоказания. Посоветуйтесь с врачом.   Головная Боль? Головная Боль. Причины, симптомы. Как облегчить боль? solpadeine.com.ua Есть противопоказания. Посоветуйтесь с врачом.   Больница Вольфсон Израиль Элитное лечение болезни Паркинсона в Вольфсон. Русскоговорящий персонал. www.wolfson-hospital.org.il

Режим дозирования

Препарат вводят в/в.

Рекомендуемый способ применения и дозы дорипенема для взрослых:

Доза Частота 
инфузий Время инфузии
(ч) Длительность
терапии** Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая связанную с ИВЛ 500 мг каждые 8 ч 1 или 4* 7 – 14 дней** Осложненные интраабдоминальные инфекции 500 мг каждые 8 ч 1 5 – 14 дней** Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая пиелонефрит 500 мг каждые 8 ч 1 10 дней**1

*для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии в течение 1 ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч.

**длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после, как минимум, 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы).

1 у пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

У пациентов с нарушениями функции почек при КК >50 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от >10 до <30 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 12 ч.

Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе; в настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на диализе.

У пациентов пожилого возраста, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.

Правила приготовления и введения раствора

Для приготовления раствора для инфузий, содержащего 500 мг дорипенема, порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия (физиологический раствор). Визуально проверяют суспензию на наличие в ней механических включений (данная готовая суспензия не используется для прямого введения). Готовую суспензию при помощи шприцевой инъекции и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения.

Для приготовления раствора для инфузий, содержащего 250 мг дорипенема, для пациентов с умеренным или тяжелым нарушениями функции почек, порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия (физиологический раствор). Визуально проверяют суспензию на наличие в ней механических включений (данная готовая суспензия не используется для прямого введения). Готовую суспензию добавляют в инфузионный пакет шприцевой инъекцией, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Инфузионные растворы препарата Дорипрекс варьируют от прозрачного и бесцветного до прозрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество продукта. Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних отбраковывают.

Побочное действие

Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Определение частоты нежелательных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/100 000, <1/10 000).

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов; иногда - колит, вызванный Clostridium difficile.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Аллергические реакции: иногда - анафилактический шок.

Прочие: часто - кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.

В период пострегистрационного применения

Со стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Невозможно установить относительную частоту этих реакций в связи с тем, что врачи при сообщении о данных побочных эффектах не указывали число пациентов, получавших дорипенем.

Противопоказания к применению препарата ДОРИПРЕКС

— возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим препаратам группы карбапенемов, а также к бета-лактамным антибиотикам.

Применение препарата ДОРИПРЕКС при беременности и кормлении грудью

Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. Необходима осторожность при лечении препаратом Дорипрекс беременных женщин.

При необходимости применения препарата Дорипрекс в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Особые указания

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, иногда с летальным исходом, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо подробно расспросить о том, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение ГКС и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, в/в введение жидкостей, а также при необходимости - введение антигистаминных препаратов и поддержание проходимости дыхательных путей.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего дорипенем, возникает диарея.

Следует избегать длительного применения дорипенема для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. При этом необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по оценке влияния дорипенема на указанные функции не проводились. Предполагается, что дорипенем, скорее всего, не влияет на способности к вождению автомобиля и работе с механизмами.

Передозировка

Случаев передозировки дорипенема не описано. В случае передозировки следует прекратить введение препарата и проводить симптоматическую терапию до полного выведения дорипенема почками. При этом следует контролировать клиническое состояние пациента.

Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема.

Лекарственное взаимодействие

Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и T1/2 из плазмы - на 53%. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и Дорипекс.

Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются данной ферментной системой. По результатам исследований in vitro, дорипенем не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (значение AUC уменьшалось на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

Фармацевтическая совместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением стерильной воды д/и, 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5% раствора глюкозы.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности - 2 года.

Условия хранения готового раствора: после добавления к порошку дорипенема стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) суспензию можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведением инфузионным раствором.

Растворитель Сохранение раствором стабильности при 15-25°C Сохранение раствором стабильности при 2-8°C (в холодильнике) Физиологический раствор 12 72* 5% раствор глюкозы** 4 48*

*После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом суммарное время хранения раствора в холодильнике, время согревания раствора до комнатной температуры и время введения раствора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимое время хранения в холодильнике.

**5% раствор глюкозы не должен использоваться для инфузий длительностью более 1 ч.