Еффахоп - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕФФАХОП 600

Склад:

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ефавіренцу 600 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, покриття Opadry Yellow 03B52055: гіпромелоза, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з надписом «ML 12» з одного боку та гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05А G03. 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренц являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренц є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Противірусна дія. Вільна концентрація ефавіренцу, необхідна для 90-95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває в межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові й культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість. Ефективність ефавіренцу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями,  які призвели до появи найвищої стійкості до ефавіренцу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.

К103N являє собою найбільш часто спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавіренцу в комбінації з індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90 % пацієнтів, які отримують ефавіренц без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою

й часто тільки в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов'язана зі стійкістю до ефавіренцу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовувалися у комбінації з ефавіренцом.

Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавіренцу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавіренцом та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції  236, не мав перехресної резистентності з ефавіренцом.

Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавіренцу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавіренцу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять з цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавіренцом три ізоляти залишилися чутливими до ефавіренцу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну й делавірдину.

Перехресна резистентність між ефавіренцом і інгібіторами протеази має низьку ймовірність внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавіренцом і NRTIs має також низьку ймовірність внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.

Фармакодинамічні ефекти

Контрольованих досліджень застосування ефавіренцу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме пацієнтам із числом CD4-клітин < 50 в 1 мм³, а також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводилося.

Досвід клінічного застосування в ході контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно 1 рік, під час яких ефавіренц застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче границі кількісного аналізу та збільшення числа CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у  пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях  доза  ефавіренцу  становила  600 мг  1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавіренцом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавіренцу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному із цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12 годин.

Діти. На сьогодні проводиться неконтрольоване дослідження ACTG 382, в якому беруть участь 57 дітей у віці 3-16 років, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Це дослідження визначає фармакокінетику, противірусну активність і безпеку ефавіренцу в комбінації з нелфінавіром (20-30 мг/кг 3 рази на добу) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. Стартова доза ефавіренцу була еквівалентна 600 мг (розрахована відповідно до віку й маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі   NC = F аналізу відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі крові після 48 тижнів, стоновив 60 % (95 %, Д.І. 47, 72) і 53 % (Д.І. 40, 66) на підставі відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі крові. Середнє число CD 4-клітин збільшилося на 63±34,5 клітин/мм³ порівняно з вихідним рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була аналогічною відповіді у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Абсорбція. У неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавіренцу в плазмі крові l,6-9,1 мкМ досягалася через 5 годин після одноразового перорального прийому препарату в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов'язане із прийомом препарату збільшення максимальної концентрації (С_mах) і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося: результат виявився меншим, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі крові (3-5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації в плазмі досягалися через 6-7 днів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники C_max, C_min і AUC мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг. У 35 пацієнтів, які  отримували  ефавіренц  у  дозі  600 мг 1 раз на добу, стійка C_max становила 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [середнє±стандартне відхилення (% коефіцієнт мінливості (C.V.))], стійка C_min становила 5,6±3,2 мкМ (57 %), а AUC становила 184±73 мкМ/годину (40 %).

Вплив продуктів харчування. Площа під кривою «концентрація-час» і C_max після однократного прийому ефавіренцу в дозі 600 мг у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, збільшилися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22-33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58-102 %) відповідно, коли таблетки приймалися разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно із прийомом таблеток натще.

Розподіл. Ефавіренц має високу здатність зв'язуватися з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99,5-99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N=9), які одержували ефавіренц у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації в спинномозковій рідині мали значення від 0,26 до 1,19 % (у середньому 0,69 %) відповідної концентрації в плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаних з білками (вільних) фракцій ефавіренцу в плазмі крові.

Біотрансформація. У дослідженнях за участю пацієнтів та дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини спостерігалося, що ефавіренц перетворюється в гідроксильовані похідні,  що утворилися з гідроксильованих метаболітів переважно за участю системи цитохрому Р450 з подальшою глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYP3А4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавіренцу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У ході досліджень in vitro ефавіренц не інгібував CYP2Е1 та інгібував СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм ефавіренцу в плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключено потенційне збільшення частоти й тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавіренцу.

Було виявлено, що ефавіренц індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200-400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався менший ступінь кумуляції препарату, ніж передбачалося (на 22-42 % нижчий), і більш короткий граничний період напіввиведення – 40-55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52-76 годин).

Виведення. Ефавіренц має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози й 40-55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14-34% міченої ізотопом дози ефавіренцу і менше 1 % дози ефавіренцу виділяється із сечею в незміненому стані.

Тільки в одного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (стадія C за шкалою Чайлд-П'ю) відзначався більший у 2 рази період напіввиведення, що свідчить про можливість набагато більшого ступеня кумуляції.

Фармакокінетика у дітей. У 49 дітей, які отримують дозу, еквівалентну 600 мг ефавіренцу (доза розрахована відповідно до віку та маси тіла), стійка C_max становила 14,1 мкМ, стійка C_min становила 5,6 мкМ і AUC становила 216 мкМ/год. Фармакокінетика ефавіренцу в дітей була такою ж, як у дорослих.

Стать, расова приналежність та вік. У чоловіків і жінок, а також у пацієнтів різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінетика ефавіренцу. Є обмежені дані про те, що уродженці країн Азії й Тихоокеанських островів можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавіренцу, однак будь-якої зниженої переносимости ефавіренцу в таких пацієнтів не спостерігалося. У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводилися.

Клінічні характеристики.

Показання.

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у дорослих і дітей віком від 3 років.

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до активної речовини або інших компонентів, які входять до складу препарату.

– Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлд-П'ю).

– Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних і/або загрозливих для життя небажаних явищ (таких як серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання).

– Одночасний прийом із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрації у плазмі крові та зменшення клінічної ефективності ефавіренцу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренц є in vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні ефавіренцу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові.

Ефавіренц може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro та загальний ефект сумісного застосування з субстратами цих ензимів не визначений.

Дія ефавіренцу може підвищитися у разі одночасного застосування медичних препаратів (наприклад ритонавіру) або їжі (наприклад грейпфрутового соку), що інгібують активність CYP3A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавіренцу в плазмі крові.

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Протипоказання до сумісного застосування:

Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків.

Звіробій (St.John’s wort)(Hypericum perforatum)

Cупутнє застосування ефавіренцу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавіренцу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов'язано з індукцією метаболізуючих ензимів препарату та/або транспорту протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, по можливості, рівень ефавіренцу. Рівень ефавіренцу може збільшитись після припинення застосування звіробою та, можливо, буде потрібна корекція дози ефавіренцу.

Індукуючий ефект звіробою може тривати найменше 2 тижні після припинення його застосування.

Інші взаємодії

Взаємодії ефавіренцу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медичними препаратами наведено в таблиці 1 (посилення зазначено як «­», зменшення як «↓», без змін як ««» та 1 раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або «через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

Таблиця 1

Взаємодія між ефавіренцом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

^а  Якщо не зазначено інакше, то наводяться 90 % довірчі інтервали.

^b  95 % довірчі інтервали.

Особливості застосування.

Немає достатніх клінічних даних про застосування ефавіренцу хворим з вираженою стадією ВІЛ-інфекції, а саме пацієнтам із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм³, а також у разі неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак на сьогодні немає достатніх даних про ефективність комбінованої терапії на основі інгібітору протеази, якщо немає клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, що містить ефавіренц.

Препарат не слід застосовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не слід додавати як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у разі застосування інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренц застосовують як монотерапію. При виборі нового антиретровірусного засобу для застосування в комбінації з ефавіренцом необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

При призначенні препаратів одночасно з ефавіренцом лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

Одночасне застосування ефавіренцу з фіксованою комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренц, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві контакти або через кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У разі якщо прийом якого-небудь антиретровірусного препарату в складі комбінованої терапії відміняється у зв'язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом усіх відмінених антиретровірусних препаратів потрібно відновити відразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із частими перервами та подальшими повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену ймовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Висипання.

У ході клінічних досліджень ефавіренцу повідомлялося про випадки легкого чи помірного висипу, який зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити лікування висипу. У менше ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, повідомлялося про випадки тяжкого висипу з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1 % пацієнтів. Ефавіренц слід відмінити при виникненні тяжкого висипу з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефавіренцом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стійких до терапії.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, що припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений. Прийом ефавіренцу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад синдром Стівенса-Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Психічні симптоми.

Побічні ефекти з боку психіки спостерігали у хворих, які отримували ефавіренц. Пацієнти із психічними розладами в анамнезі, найімовірніше, мають більший ризик розвитку цих серйозних психічних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше в пацієнтів з депресією в анамнезі.

Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосування про суїцид, марення і психозоподібну поведінку. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки ймовірного зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавіренцу. Якщо цей зв'язок буде встановлений, необхідно визначити, чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про побічні реакції, що включали, проте не обмежувались такими симптомами, як запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримують ефавіренц у дозі  600 мг на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1-2 дні лікування і, як правило, минають після перших двох-чотирьох тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що ці поширені симптоми з боку нервової системи, найімовірніше, зменшаться у міру продовження терапії і не є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психічних симптомів.

Судоми.

У пацієнтів, які прицймають ефавіренц, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль їх концентрацій  у плазмі крові. У ході дослідження лікарської взаємодії концентрація карбамазепіну в плазмі знижувалася при одночасному призначенні з ефавіренцом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із судомами в анамнезі.

Захворювання печінки.

Існує невелика кількість повідомлень на етапі постреєстраційного застосування препарату про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі чи інших ідентифікованих факторів ризику. Необхідність контролю ферментів печінки також слід розглянути у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі чи інших факторів ризику.

Прийом їжі.

Призначення ефавіренцу під час прийому їжі  може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати препарат натще, переважно перед сном.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть виникати запальна реакція на хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани чи загострення симптомів. Зазвичай, такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби призначають лікування.

Ліподисторофії та порушення метаболізму.

КАРТ асоційована з перерозподілом жирової тканини (ліподістрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цих явищ невідомі. Механізм повністю не визначений.

Зв'язок з виникненням вісцерального ліпоматозу та ліпоатрофії гіпотетичний.

Підвищений ризик виникнення ліподистрофії асоційований з індивідуальними факторами, такими як старший вік, а також з факторами, пов’язаними із застосуванням препарату, такими як збільшена тривалість антиретровірусної терапії та асоційовані метаболічні порушення.  

Клінічний огляд повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини.

Рішення потрібно приймати на основі вимірювання рівня ліпідів в сироватці та рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення необхідно усунути відповідним клінічним способом.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологія повинна вважатися мультифакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

Спеціальні групи пацієнтів.

Захворювання печінки. Оскільки метаболізм ефавіренцу відбувається переважно за участю системи цитохрому P450, а також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренц пацієнтам із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості. За пацієнтами потрібно ретельно спостерігати щодо виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека й ефективність ефавіренцу для пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки не встановлені. Ефавіренц протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів з порушення функції печінки в анамнезі, у тому числі з хронічним активним гепатитом, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується. За такими пацієнтами потрібно спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню границю норми більше ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавіренцом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що чинять токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У разі супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незміненому стані в сечу виділяється менше 1 % дози, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього віку. Визначити відмінності реакції пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати препарат. Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавіренцу для перорального застосування, що не містить лактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування в період вагітності

Жінкам, які приймають ефавіренц, потрібно запобігати вагітності. Завжди слід використовувати бар'єрну контрацепцію разом з іншими методами контрацепції (наприклад пероральними або гормональними контрацептивами). Жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавіренцу. Ефавіренц не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.

Адекватних і добре контрольованих досліджень застосування ефавіренцу вагітним жінкам не проводилося. Постмаркетингові дані, взяті з журналу спостереження за вагітностями на тлі антиретровірусної терапії, говорять про те, що більш ніж у 200 вагітних, які приймали ефарвіренц у рамках комбінованої антиретровірусної терапії під час першого триместру, не було відзначено будь-яких вад розвитку плода. Ретроспективно в цей журнал були занесені відомості про одиничні випадки вад розвитку нервової трубки, однак зв'язок із прийомом препарату не був доведений. Дослідження на тваринах установили, що ефавіренц спричинює тератогенний та ембріотоксичний ефект.

Застосування у період годування груддю

Дослідження на щурах показало, що ефавіренц виділяється із грудним молоком, досягаючи концентрацій, що набагато перевищують концентрації в плазмі крові матері. Невідомо, чи проникає ефавіренц в грудне молоко людини. Дані досліджень на тваринах свідчать про те, що речовина може проникати в грудне молоко, тому жінкам, які приймають ефавіренц у період лактації, рекомендується припинити годування груддю. Деякі експерти вважають, що ВІЛ-інфіковані матері в жодному разі не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з оцінки можливого впливу ефавіренцу на здатність керувати автомобілем та іншими складними механізмами не проводилися. Ефавіренц може спричиняти запаморочення, зниження концентрації й/або сонливість. Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що у разі появи подібних симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автотранспортом або робота зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен проводити лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Супутня антиретровірусна терапія. Преперат застосовують у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Рекомендовано приймати препарат натще. Встановлено зростання концентрації препарату в  плазмі крові при прийомі з їжею, що може призвести до збільшення частоти виникнення побічних ефектів.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Дорослі. Рекомендовані дози ефавіренцу в комбінації з нуклеозидами – інгібіторами зворотної транскриптази разом з інгібітором протеази, або без нього становить 600 мг перорально 1 раз на добу

Діти віком від 3 до 17 років. Рекомендовані дози преперату в комбінації з інгібітором протеази та/або нуклеозидами – інгібіторами зворотної транскриптази для пацієнтів віком від 3 до 17 років зазначені в таблиці 2. Препарат у таблетках слід призначати тільки тим дітям, які можуть проковтнути таблетку.

Препарат не рекомендується до застосування дітям  віком до 3 років або маса тіла яких менше 13 кг, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату даній віковій групі пацієнтів.

Таблиця 2

Дозування для застосування в педіатрії (1 раз на добу)

                          * Застосовують таблетки, вкриті оболонкою, по 50 мг, 200 мг і 600 мг.

Корекція дозування. Якщо препарат призначають разом з вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 год; дозу препарату потрібно зменшити на  50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування препарату слід відновити.

Рифампіцин.  При супутньому введенні препарату з рифампіцином пацієнтам з масою тіла від 50 кг рекомендується підвищення дози преперату до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % дози ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу.

Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавіренцу. Пацієнтів слід ретельно обстежити щодо небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Передозування.

У деяких пацієнтів, що випадково прийняли 600 мг два рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м'язові скорочення.

Лікування. У разі передозування ефавіренцу лікування повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму й спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренц активно зв'язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.

Побічні реакції.

Помірні або тяжкі небажані явища, які могли бути пов'язані з режимом терапії і про які повідомлялося під час клінічних досліджень застосування ефавіренцу в рекомендованій дозі у складі комбінованої терапії, представлені нижче. Частоту явищ визначають таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100); рідкі (≥ 1/1000, < 1/1000); дуже рідкі (< 1/1000).

З боку нервової системи: часті – патологічні сновидіння, розлад уваги, запаморочення, головний біль, безсоння, сонливість; нечасті – відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, сплутаність свідомості, судоми, патологічне мислення, тремор.

Симптоми з боку нервової системи звичайно спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2-4 тижнів. Симптоми з боку нервової системи можуть спостерігатися частіше, коли ефавіренц приймають разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавіренцу в плазмі крові. Для того щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендують і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробний прийом добової дози звичайно не дають сприятливого ефекту.

З боку органів зору: нечасті – розпливчасте бачення.

З боку органів слуху: нечасті – шум у вухах, запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: нечасті – припливи.

З боку травного тракту: часті – біль у животі, діарея, нудота, блювання; нечасті – гострий панкреатит.

З боку шкіри: дуже часті – висипання; часті – свербіж; нечасті – ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

Звичайно спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого й середнього ступеня, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів висип зникає при продовженні прийому ефавіренцу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипань.  

При повторному призначенні ефавіренцу рекомендується також призначати й відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Загальні порушення: часті – підвищена стомлюваність.

З боку імунної системи: часті – алергія.

З боку гепатобіліарної системи: нечасті – гострий гепатит.

З боку репродуктивної системи: нечасті – гінекомастія.

З боку психіки: часті – занепокоєння, депресія; нечасті – схильність до стану афекту, агресія, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, спроби самогубства, суїцидальне мислення.

Пацієнти, які мають в анамнезі психічні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення кожного із зазначених вище явищ від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії й суїцидального мислення. Також є постмаркетингові дані про самогубства, маячні ідеї та психозоподібну поведінку.

Синдром реактивації імунної системи. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні й залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати.

Ліподистрофія та метаболічні порушення. Вважається, що комбінована антиретровірусна терапія спричинює перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального й вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і нагромадження жиру в спинно-шийному відділі (буйволовий горб).

Комбіновану антиретровірусну терапію пов'язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Остеонекроз. У ході клінічних досліджень повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо в пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення лабораторних показників.

Печінкові ферменти: часті – підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення гама-глютамілтрансферази (ГГТ). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, що приймають ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів.

Амілаза: дуже часті – безсимптомне підвищення концентрації амілази в сироватці крові.

Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрації амілази в сироватці крові невідоме.

Ліпіди: рідкі – підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів. Зміни рівня ліпідів можуть залежати від впливу таких факторів, як тривалість лікування, а також від інших компонентів антиретровірусних схем лікування.

Тест на канабіноїди. Ефавіренц не зв'язується з канабіноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у неінфікованих добровольців, які одержували ефавіренц. Хибнопозитивні результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU Multi-Level THC, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються для підтвердження позитивних результатів.

Постмаркетингове спостереження виявило додаткові небажані явища, що спостерігалися в пацієнтів, які одержували комбіновану антиретровірусну терапію, що включала ефавіренц: маячні ідеї, печінкову недостатність, невроз, фотоалергічний дерматит, психоз і самогубство.

Діти. Небажані явища у дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання зустрічаються частіше, ніж у дорослих (у ході клінічного дослідження, що включало 57 дітей,  які  одержували  ефавіренц  протягом 48-тижневого періоду, висипи спостерігалися в 46 %), і частіше буває тяжкого ступеня (тяжка форма висипань спостерігалася в 5,3 % дітей).

Призначення дітям до початку терапії ефавіренцом відповідних антигістамінних препаратів з метою профілактики висипань може бути доцільним. Симптоми з боку нервової системи зустрічаються у дітей менш часто та у більшості випадків – помірного ступеня. Під час дослідження 57 дітей у 3,5 % пацієнтів спостерігалися симптоми з боку нервової системи помірної інтенсивності головним чином запаморочення. Виражені симптоми не були відзначені в жодної дитини, і жодному пацієнту не було припинено застосування препарату через розвиток симптоматики з боку нервової системи.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, РО Лодхі Майра, Техсіл Налагарх, Діст. Солан Хімачал Прадеш (Block № 2), Індія.

Інструкція відсутня