Ексфорж - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕКСФОРЖ

(EXFORGE)

Склад:

діючі речовини: амлодипіну бесілат та валсартан;

1 таблетка містить амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 80 мг валсартану або амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 160 мг валсартану, або амлодипіну бесілату 13,87 мг у перерахуванні на амлодипін основу 10 мг та 160 мг валсартану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, полі етиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ.

Код АТС С 09D B01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється моно препаратом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної субстанції або до будь-якої з допоміжних речовин.

Вагітність. Період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Пацієнти, у яких артеріальний тиск неадекватно регулюється моно препаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію препаратом Ексфорж. Рекомендована доза - 1 таблетка на добу. Рекомендується приймати Ексфорж, запиваючи його водою.

Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Ексфорж, який містить ті ж самі дози компонентів.

Для літніх пацієнтів рекомендовані звичайні дозові схеми.

Максимальна добова доза – 1 таблетка Ексфоржу 5 мг/80 мг або 1 таблетка Ексфоржу      

5 мг/160 мг, або 1 таблетка Ексфоржу 10 мг/160 мг (максимально допустимі дози компонентів препарату - 10 мг по вмісту амлодипіну, 320 мг по вмісту валсартану).

Побічні реакції.

Нижче приведені побічні реакції класифіковані за органами, системами та частотою виникнення, причому най поширеніші вказані першими. При оцінюванні частоти виникнення побічних реакцій   використані такі критерії: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (> 1/100, ≤ 1/10), непоширені (> 1/1000, ≤ 1/100), рідко поширені (>1/10000, ≤ 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), включаючи поодинокі повідомлення. Для кожної частоти в групі побічні реакції розташовані в порядку зростання серйозності.

Додаткова інформація щодо компонентів препарату.

Ексфорж може спричиняти побічні реакції, раніше відзначені для одного з компонентів препарату, навіть якщо такі реакції не спостерігалися в клінічних випробуваннях.

Амлодипін.

Наступні додаткові побічні реакції були відзначені в клінічних випробуваннях при моно терапії амлодипіном, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку з вивченим препаратом. Най поширенішою побічною реакцією, що спостерігалася, було блювання.

Менш поширені побічні реакції - алопеція, порушення випорожнень, диспепсія, задишка, риніт, гастрит, гіперплазія ясен, гінекомастія, гіперглікемія, імпотенція, підвищення частоти сечовипускання, лейкопенія, дискомфорт, зміни настрою, периферична нейропатія, панкреатит, гепатит, тромбоцит опенія, васкуліт, ангіо невротичний набряк, еритема і набряк легенів.

Ризик інфаркту міокарда або нестабільної стенокардії: рідко, у пацієнтів з тяжкою обструктивною ішемічною хворобою серця, спостерігалось підвищення частоти виникнення, тривалості та тяжкості стенокардії або гострого інфаркту міокарда на початку лікування блокаторами кальцієвих каналів або при підвищенні дози. Також при лікуванні блокаторами кальцієвих каналів були повідомлення про аритмію, включаючи шлуночкову тахікардію та   фібриляцію передсердь. Зазначені побічні явища не можуть бути відрізнені від історії основної хвороби.

Валсартан.

Наступні додаткові побічні явища відзначали в клінічних випробуваннях при моно терапії валсартаном, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку з препаратом, що вивчається.

Вірусні інфекції, інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит, риніт, нейтропенія, безсоння, підвищення рівня креатині ну крові, підвищення азоту сечовини.

Нейтропенія спостерігалась у 1,9 % пацієнтів, яких лікували валсартаном, та у 1,6 % пацієнтів, яких лікували інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту.

Передозування.

До теперішнього часу відсутній досвід вивчення передозування Ексфоржу. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомляли про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і фатального результату.

Якщо препарат прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля відразу ж або впродовж двох годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща гіпотензія, спричинена передозуванням Ексфоржу,   вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підйом кінцівок, уваги до об'єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу і артеріального тиску може бути застосований судинозвужуючий препарат при відсутності протипоказань для його застосований. При стійкому зниженні артеріального тиску, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним внутрішньо венне введення кальцію глюконату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Враховуючи механізм дії антагоністів ангіотензину II, не виключається ризик для плода. Повідомлялося про те, що застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) (специфічний клас препаратів, що діють на систему ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС) вагітними жінками у ІІ і ІІІ триместрах може зумовити ураження і загибель плода. Крім того, на підставі наявних ретроспективних даних,   застосування ІАПФ у ІІІ триместрі зв'язують з потенційним ризиком   розвитку   вроджених дефектів плода. Повідомлялося про спонтанні викидні, маловоддя і порушення функції нирок у новонароджених, якщо вагітна жінка ненавмисно приймала валсартан. Як і будь-який препарат, який прямо впливає на РААС, Ексфорж не застосовують при вагітності   або у жінок, які планують вагітність.

Лікарі, які прописують будь-які препарати, що діють на РAAС, повинні попереджати жінку, яка планує вагітність, про потенційний ризик для майбутньої дитини при прийомі цих препаратів. Якщо в процесі терапії встановлена вагітність, прийом Ексфоржу необхідно негайно припинити.

Не відомо, чи проникає валсартан і/або амлодипін у грудне молоко, тому не рекомендується застосовувати препарат в період годування груддю. У разі, якщо терапія препаратом необхідна для матері, годування груддю слід припинити.

Діти.

Дослідження лікування цим препаратом дітей віком до 18 років не проводилося. Тому до отримання більш повного об’єму інформації Ексфорж не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Особливості застосування.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію і/або об'єму циркулюючої крові.

У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією спостерігалася надмірна гіпотензія. У пацієнтів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (з пониженим вмістом натрію і/або об'ємом та які одержують високі дози діуретиків), які приймають блокатори ангіотензин-рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендована корекція цього стану перед застосуванням Ексфоржу або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні Ексфоржу пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести внутрішньо венну інфузію фізіологічного розчину. Лікування продовжувати до стабілізації артеріального тиску.

Гіперкаліємія.

Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калій-зберігаючи ми діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.), а також передбачити частий контроль вмісту калію.

Відміна бета-блокаторів.

Амлодипін не є бета-блокатором і тому не захищає від небезпеки раптової відміни бета-блокаторів, тому дозу бета-блокатора необхідно знижувати поступово.

Стеноз ниркової артерії.

Відсутні дані про застосування Ексфоржу у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії.

Трансплантація нирки.

Досвід безпечного застосування Ексфоржу у пацієнтів з недавно перенесеною трансплантацією нирки відсутній.

Порушення функції печінки.

Валсартан виводиться, головним чином, в незміненому стані з жовчю, тоді як амлодипін інтенсивно метаболізується в печінці. Особлива обережність необхідна при застосуванні Ексфоржу у пацієнтів з порушенням функції печінки або обструктивними порушеннями жовчного міхура.

Порушення функції нирок.

Для пацієнтів зі слабкими і помірними порушеннями функції нирок немає необхідності в коригуванні дози Ексфоржу. Для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатині ну менше 10 мл/хв) дані щодо застосування препарату відсутні, тому рекомендується бути обережними.

Стеноз аорти і мі трального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатований стеноз аорти або стеноз мі трального клапана, або при обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії.

З обережністю слід застосовувати препарат при нестабільній стенокардії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати авто транспортом і працювати з потенційно небезпечними механізмами не проводилися. Однак пацієнти, у яких виникає запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, повинні утримуватися від керування авто транспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Амлодипін.

При моно терапії амлодипіном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з наступними препаратами: тіазидні діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ, нітрати тривалої дії, сублінгвальний нітрогліцерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафіл, маалокс (алюмінію гідроксиду гель, магнію гідроксид, симетикон), циметидин, НПЗЗ, антибіотики, пероральні гіпоглікемічні засоби.

Валсартан.

При моно терапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з наступними препаратами:

циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид, амлодипін, глібенкламід.

Одночасне застосування з калієвими добавками, калій зберігаючи ми діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.), вимагає обережності. Слід передбачати частий контроль рівнів вмісту калію.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ексфорж містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан - до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін.

Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м'язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений   прямим релаксуючим впливом на гладкі м'язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв'язується по дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв'язку. Скоротливі процеси серцевого м'яза і гладких м'язів   судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з есенціальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску в положеннях лежачи і стоячи. Таке зниження артерального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому дозуванні.

Ефект корелює з концентраціями в плазмі у молодих і літніх пацієнтів.

У пацієнтів з нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, в цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на лівошлуночковий і діастолічний тиск або об'єм. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту   при застосуванні терапевтичних доз у інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з бета-блокаторами у пацієнтів з есенціальною гіпертензією або стенокардією, змін показників електрокардіограми не було відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Валсартан.

Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ_1, які рідко поширені і є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ₁-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ₂-рецептори, що врівноважує ефект АТ₁-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ₁-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ₁-рецепторами, ніж з АТ₂-рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Не спостерігається ніяких побічних ефектів, зумовлених брадикініном. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивася сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у

19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків,   у той час як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р < 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4 - 6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект звичайно досягається протягом 2 - 4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (NYHA   класу II-IY). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували   інгібітори АПФ або бета-блокатори. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну смертність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Валсартан/амлодипін.

Більше ніж 1400 пацієнтів із артеріальною гіпертензією застосовували Ексфорж 1 раз на добу у двох плацебо-контрольованих дослідженнях. Антигіпертензивний ефект одиничної дози препарату тривав приблизно 24 години.

Ексфорж (амлодипіну бесілат/валсартан), який вивчався у двох плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з гіпертензією та діастолічним тиском ≥ 95 ммHg і

< 110 ммHg. У першій стадії дослідження (початковий артеріальний тиск 153/99 ммHg) Ексфорж у дозах 5/80 мг, 5/160 мг і 5/320 мг знижував артеріальний тиск на

20-23/14-16 ммHg порівняно з 7/7 ммHg для плацебо. У другій стадії дослідження (початковий артеріальний тиск 157/99 ммHg) Ексфорж у дозах 10/160 мг і 10/320 мг знижував артеріальний тиск на 28/18-19 ммHg порівняно з 13/9 ммHg для плацебо.

У мультицентровому, рандомізованому, подвійно-сліпому, активно контрольованому дослідженні в паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тиску (до встановлення діастолічним тиском < 90 ммHg у кінці випробування)   у 75 % пацієнтів, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану, у 62 % пацієнтів, які застосовували

5 мг/160 мг амлодипіну/валсартану порівняно з 53 % пацієнтів, які застосовували 160 мг валсартану. Додавання 10 мг та 5 мг амлодипіну обумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 6/4,8 ммHg і 3,9/2,9 ммHg відповідно порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 160 мг валсартану.

У мультицентровому, рандомізованому, подвійно-сліпому, активно контрольованому дослідженні в паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тиску (до встановлення діастолічним тиском < 90 ммHg у кінці випробування) у 78 % пацієнтів, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану порівняно з 67 % пацієнтів, які продовжували застосовувати тільки 10 мг амлодипіну. Додавання 160 мг валсартану зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 2,9/2,1 ммHg порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 10 мг амлодипіну.

Ексфорж вивчався в активно контрольованому дослідженні у 130 пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, з діастолічним тиском ≥ 110 ммHg і < 120 ммHg. У цьому дослідженні (початковий артеріальний тиск 171/113 ммHg) схема дозування Ексфоржу від

5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг знижувала сталий артеріальний тиск на 36/29 ммHg порівняно з 32/28 ммHg при застосуванні схеми дозування лізиноприлу/гідрохлортіазиду 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

У двох довготривалих дослідженнях було доведено, що ефект Ексфоржу зберігався більше одного року. Раптова відміна препарату не призводила до швидкого підвищення артеріального тиску.

У пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску при зменшенні набряків.

Фармакокінетика.

Лінійність.

Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін.

Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну пік   концентрації його   в плазмі досягається протягом 6-12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 % до 80 %. Їжа істотно впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об'єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. У дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що в пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв'язується з білками плазми.

Біо трансформація. Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з періодом напів виведення приблизно 30-50 годин. Рівноважні рівні в плазмі досягаються після постійного введення протягом 7-8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться з сечею.

Валсартан.

Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо пік концентрації валсартану в плазмі досягається протягом 2-4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Фармакокінетична крива валсартану має низхідний мультиекспоненційний характер (час напів виведення Т_1/2a < 1 години і Т_1/2b приблизно 9 годин). Їжа знижує експозицію, як показано по AUC (концентрація в плазмі - час) валсартану приблизно на

40 %, а пік концентрації в плазмі (Смакс) - на 50 %, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану в плазмі однакова для групи, яка приймала препарат натщесерце і групи пацієнтів, які приймали препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.   Рівноважний об'єм розподілу валсартану після внутрішньо венного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється в тканинах не інтенсивно. Валсартан міцно зв'язується з білками плазми (94-97 %), головним чином, з сироватковим альбуміном.

Біо трансформація. Валсартан   значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить в метаболіти. У плазмі в низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться, головним чином, в незміненому стані з калом (приблизно 83 % від дози) і сечею (близько 13 % від дози). Після внутрішньо венного введення кліренс валсартану в плазмі становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс - приблизно 0,62 л/год (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напів виведення валсартану – 6 годин.

Валсартан/амлодипін.

Після перорального застосування Ексфоржу пік концентрацій в плазмі валсартану і амлодипіну досягається за 3 і 6-8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування Ексфоржу еквівалентні біодоступності валсартану і амлодипіну.

Характеристики пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Відсутня реальна кореляція між станом функції нирок (вимірюють по кліренсу креатині ну) і експозицією (визначають по AUC) при застосуванні валсартану у пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня. Тому пацієнти зі слабкими і помірними порушеннями функції нирок приймають звичайну початкову дозу.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40-60 %. У пацієнтів зі слабкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена по значеннях AUC) валсартану, в середньому, вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг/80 мг: темно-жовті, округлої форми, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом “NVR” з одного боку та “ NV” - з іншого;

таблетки 5 мг/160 мг: темно-жовті, овальні, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом “NVR” з одного боку та “ ЕСЕ ” - з іншого;

таблетки 10 мг/160 мг: світло-жовті, овальні, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом “NVR” з одного боку та “ UIC ” - з іншого.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °C, в оригінальній упаковці, в захищеному від вологи, недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 14 або 28 таблеток в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, CH-4332, Штейн, Швейцарія.

Фармакодинамика. Эксфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина ІІ. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция внутрь клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтической дозы пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией действующего вещества в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтическая доза амлодипина приводит к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также к улучшению почечного кровотока без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Изучение гемодинамической функции сердца в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получающих терапию амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на изменение давления (dP/dt) в левом желудочке. По результатам исследований, проведенных на животных и людях, амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах даже при сочетанном введении с блокаторами β-адренорецепторов, а также не влиял на функцию AV-узла или передсердно-желудочковую проводимость.
В клинических исследованиях у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией не было выявлено изменений показателей ЭКГ при применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов.
Применение амлодипина оказывало положительный клинический эффект у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографическим исследованием.
Валсартан — (INN valsartanum — вальзартан)
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначен для применения внутрь. Он действует выборочно на рецепторы подтипа AT₁, малораспространенные и ответственные за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенный уровень ангиотензина II вследствие блокады AT₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные AT₂-рецепторы, что уравновешивает эффект AT₁-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста по отношению к AT₁-рецепторам и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к AT₂-рецепторам.
Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (р≤0,05) у пациентов, получающих валсартан, чем у больных, принимающих ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, которым ранее проводили терапию ингибитором АПФ, как побочное действие развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это побочное действие было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19%, в то время как в группе больных, получавших ингибитор АПФ, кашель выявляли в 68,5% случаев (р≤0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы валсартана начало антигипертензивного эффекта отмечают в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в течение продолжительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект был достигнут у пациентов, не принимавших ингибиторы АПФ или блокаторы β-адренорецепторов. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Валсартан/амлодипин
Более 1400 пациентов с гипертензией применяли препарат Эксфорж 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Антигипертензивный эффект однократной дозы препарата длился около 24 ч.
Эксфорж (амлодипина бесилат/валсартан) изучали в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с АГ и диастолическим АД в пределах ≥95 и ≤110 мм рт. ст. В первой стадии исследования (исходное АД 153/99 мм рт. ст.) Эксфорж в дозах 5/80 мг, 5/160 мг и 5/320 мг снижал АД на 20–23/14–16 мм рт. ст. по сравнению с 7/7 мм рт. ст. для плацебо. Во второй стадии исследования (исходное АД 157/99 мм рт. ст.) Эксфорж в дозах 10/160 мг и 10/320 мг снижал АД на 28/18–19 мм рт. ст. по сравнению с 13/9 мм рт. ст. для плацебо.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД ≤90 мм рт. ст. в конце испытания) у 75% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, применяющих 5/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 53% пациентов, применяющих только 160 мг валсартана. Одновременное назначение 5 или 10 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, применяющими только 160 мг валсартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое АД 90 мм рт. ст. в конце испытания) у 78% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Сочетанное назначение 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического АД на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, применявших только 10 мг амлодипина.
Эксфорж изучали в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов с эссенциальной АГ и диастолическим АД в пределах ≥110 и ≤120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное АД 171/113 мм рт. ст.) схема дозирования Эксфоржа от 5/160 мг до 10/160 мг позволяла снижать постоянное АД на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида 10/12,5 мг до 20/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
Пациентам, у которых АД адекватно контролируется приемом амлодипина, при появлении периферических отеков комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
После приема внутрь в терапевтической дозе максимум концентрации амлодипина в плазме крови достигается на протяжении 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Объем распределения составляет около 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное с периодом полувыведения около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения на протяжении 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов выводятся с мочой.
Валсартан
После приема внутрь максимум концентрации валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Биодоступность препарата в среднем составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (время полувыведения α ≤1 ч и β около 9 ч). Пища снижает экспозицию AUC валсартана приблизительно на 40%, а максимальную концентрацию в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы больных, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточными альбуминами. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (≤10% валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически не активен.
Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с калом (приблизительно 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин
После перорального применения Эксфоржа максимум концентрации в плазме крови валсартана и амлодипина достигается в течение 3 ч и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфоржа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Нарушение функции почек существенным образом не влияет на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (измеряют по клиренсу креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушением функции почек различной степени. Поэтому пациенты со слабым и умеренным нарушением функции почек принимают обычную начальную дозу.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. У пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациентам с заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при применении препарата.

эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируется монотерапией.

пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (амлодипин или валсартан), могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки; рекомендуется принимать препарат, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные схемы дозирования.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка Эксфоржа 5/80 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 5/160 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 10/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 160 мг по содержанию валсартана).

повышенная чувствительность к любому из действующих веществ или любым компонентам препарата. Период беременности и кормления грудью.

нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (1/100, ≤1/10); иногда (1/1000, ≤1/100); редко (1/10 000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности.

Дополнительная информация относительно компонентов
Эксфорж может вызывать побочные реакции, ранее отмеченные для одного из компонентов препарата, даже если такие реакции не отмечали в клинических испытаниях.
Амлодипин
Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в клинических испытаниях при монотерапии амлодипином независимо от причинно-следственной связи с изученным препаратом.
Наиболее часто отмечаемой побочной реакцией была рвота.
Иногда выявляли такие побочные реакции — алопеция, запор, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, импотенция, повышение частоты мочеиспускания, лейкопения, изменение настроения, периферическая нейропатия, панкреатит, гепатит, тромбоцитопения, васкулит, ангионевротический отек, эритема, отек легких.
Валсартан
В клинических испытаниях при монотерапии валсартаном, независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом, отмечали следующие дополнительные побочные явления: вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница, повышение уровня креатинина в крови, азота мочевины.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК
У пациентов с неосложненной АГ выявляли чрезмерную гипотензию. У больных с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия в крови и/или ОЦК и получающих диуретики в высоких дозах) на фоне приема блокаторов ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Следует провести коррекцию этого состояния до применения препарата Эксфорж и проводить тщательное медицинское наблюдение пациента в начале терапии.
При возникновении гипотензии при применении Эксфоржа больному следует придать горизонтальное положение, при необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль уровня калия крови.
Отмена блокаторов β-адренорецепторов
Амлодипин не является блокатором β-адренорецепторов и поэтому не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов β-адренорецепторов, поэтому дозу препаратов данной группы следует снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии
Отсутствуют данные о применении Эксфоржа у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки
Опыт безопасного применения Эксфоржа у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени
Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями со стороны желчного пузыря.
Нарушение функции почек
Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции почек нет необходимости корригировать дозу препарата Эксфорж. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤10 мл/мин) данные относительно применения препарата отсутствуют, поэтому рекомендуется с осторожностью назначать препарат данной категории больных.
Стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует применять препарат у пациентов, у которых диагностирован стеноз аорты или митрального клапана, или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Применение в период беременности или кормления грудью
Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, не исключается риск для плода. Сообщалось о том, что применение ингибиторов АПФ, специфического класса препаратов, действующих на систему ренин — ангиотензин — альдостерон, во ІІ и ІІІ триместр беременности может обусловить поражение и гибель плода. Кроме того, на основании имеющихся ретроспективных данных применение ингибиторов АПФ в ІІІ триместр беременности связывают с потенциальным риском развития врожденных дефектов плода. Сообщалось о спонтанных выкидышах, маловодии и нарушении функции почек у новорожденных, если женщина в период беременности непреднамеренно принимала валсартан. Как и любой препарат, который прямо влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, Эксфорж не применяют в период беременности или у женщин, планирующих беременность.
Врач, назначающий любой препарат, действующий на систему ренин — ангиотензин — альдостерон, должен предупреждать женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске приема этих препаратов для будущего ребенка. Если в процессе терапии наступила беременность, прием Эксфоржа необходимо немедленно прекратить.
Не известно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Дети
Исследования по применению этого препарата у детей в возрасте до 18 лет не проводили. Поэтому до получения более полного объема информации Эксфорж не рекомендуется применять для лечения этой категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводили. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин
При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: тиазидные диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, сильденафил, антациды, циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемизирующие средства.
Валсартан
При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное применение с добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в крови (гепарин и др.), требует осторожности. Следует обеспечить регулярный контроль уровня содержания калия в сыворотке крови.

в настоящее время отсутствует опыт по изучению передозировки Эксфоржа. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Эксфоржа, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей выше горизонтального уровня, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД могут быть использованы сосудосуживающие средства при отсутствии противопоказаний для их применения. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение р-ра кальция глюконата.

в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °C.