-
Елоксатин
- OxaliplatinМіжнародна назва
- Інші антинеопластичні засобиФарм. група
- L01XA03ATС-код
- за рецептомУмова продажу
- 35 пропозицій від 0,10 до 2 200,00 грн.Наявність в аптеках
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕЛОКСАТИН
(ELOXATIN®)
Склад:
діюча речовина: оксаліплатин;
1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину; 1 мл відновленого розчину містить оксаліплатину 5 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат.
Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.
Код АТС L01X A03.
Клінічні характеристики.
Показання. У комбінації з 5-фтор урацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:
• ад`ювантної терапії коло ректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;
• лікування метастатичного коло ректального раку.
Протипоказання. Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам
- з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі;
- у період годування груддю;
- при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2x109/л і/або кількість тромбоцитів
< 100x109/л) до початку першого курсу лікування;
- при периферичній сенсорній нейропатії, з функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування:
- при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну < 30 мл/хв).
Спосіб застосування та дози.
Препарат призначений тільки для лікування дорослих.
Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить
85 мг/м2 внутрішньо венно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 курсів (6 місяців).
Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного коло ректального раку становить 85 мг/м2 внутрішньо венно, яку вводять повторно кожні два тижні.
Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом
(див. «Особливості застосування»).
Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням 5-фтор урацилу.
Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6 годинної внутрішньо венної інфузії, розведеним у 250–500 мл 5% розчину глюкози, для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м2.
Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фтор урацилу.
Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фтор урацилу та безперервної інфузії
5-фтор урацилу.
Пацієнти групи ризику.
Хворі з порушеною функцією нирок. Застосування оксаліплатину для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не вивчалось (див. «Протипоказання»).
У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю лікування можна розпочинати з рекомендованої дози (див. «Особливості застосування»). Немає необхідності коригувати дозу у хворих із незначним порушенням функції нирок.
Хворі з порушеною функцією печінки. У фазі I дослідження із участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня, частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов`язана із прогресу ванням захворювання та відхиленнями у функції печінки, що існували.
У ході клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих з порушенням функції печінки.
Особи літнього віку. Не спостерігалось збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як моно терапії або комбінованої терапії з 5-фтор урацилом у хворих старше 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.
Спосіб застосування. Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньо венної інфузії.
Застосування препарату не потребує гіпергідратації.
Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози (50мг/мл), для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.
Інфузія оксаліплатину повинна завжди вводитися раніше, ніж інфузія 5-фтор урацилу.
При екстравазації введення препарату потрібно негайно припинити.
Перед застосуванням слід розчинити порошок оксаліплатину, а потім розвести. Для розчинення та розведення порошку для приготування розчину для інфузії слід використовувати тільки 5% розчин глюкози (50мг/мл)
Несумісність.
Ніколи не змішуйте розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в «Інструкції для медичного застосування».
• Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фтор урацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).
Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.
• Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К, та Na).
• Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньо венного вливання (див. нижче).
• Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.
Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.
Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.
Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та, насамперед, персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.
Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.
Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.
Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цито токсичними речовинами.
З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).
При потраплянні порошку оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.
При потраплянні порошку оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.
Спеціальні застережні заходи щодо введення.
• Ніколи не застосовуйте препарат у нерозведеному вигляді.
• Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою
Y-подібної ін фузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін'єкції (внутрішньо венна інфузія оксаліплатину 85 мг/м2 у 250 - 500 мл 5% розчину глюкози (50мг/мл), призначається одночасно з внутрішньо венною інфузією фолінової кислоти у 5% розчині глюкози (50мг/мл), протягом 2-6 годин). Елоксатин і фолінову кислоту не слід поєднувати в одному і тому ж флаконі для інфузій. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Фолінову кислоту необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5% розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами.
Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.
• Оксаліплатин завжди повинен призначатися перед фторопіримідинами (наприклад,
5-фтор урацилом). Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.
• Використовувати лише рекомендовані розчинники (див. нижче).
Неможна вводити будь-яку кількість відновленого розчину з ознаками випадіння осаду, його слід знищити відповідно до регуляторних вимог щодо знищення токсичних відходів
Розчинення препарату.
Для розчинення препарату застосовують тільки воду для ін'єкцій або 5% розчин глюкози (50 мг/мл).
Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додають у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.
Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.
З мікро біологічної та хімічної точки зору, приготований розчин порошку в оригінальному флаконі необхідно негайно розвести 5% розчином глюкози (50 мг/мл).
Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без видимих часток.
Препарат призначений для одноразового застосування. Не застосований розчин підлягає знищенню.
Розведення перед внутрішньо венною інфузією.
Відбирають необхідну кількість розчину порошку із флакона та розводять 250–500 мл 5% (50 мг/мл) розчину глюкози до отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Діапазон концентрації, для якого підтверджено фізико-хімічну стабільність оксаліплатину, складає від 0,2 мг/мл до 2,0 мл/мг. Вводять шляхом внутрішньо венної інфузії.
Підтверджено фізіко-хімічну стабільність після розведення 5% розчином глюкози
(50 мг/мл) протягом 24 годин при зберіганні при температурі від +2°С до +8°С.
З мікро біологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно застосувати негайно.
Якщо препарат не введений одразу після приготування, відповідальність за умови та час зберігання несе спеціаліст, який його застосовує. Якщо розведення проведено із дотриманням правил асептики, в контрольованих і стандартизованих умовах, термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від +2°С до +8°С.
Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без видимих часток.
Препарат призначений для одноразового застосування. Не застосований розчин підлягає знищенню.
Ніколи не використовувати розчини, що містять хлориди або розчин хлориду натрію для відновлення та розведення.
Сумісність розчину оксаліплатину для інфузії перевірялась за допомогою стандартних систем для введення з ПВХ.
Інфузія.
Застосування оксаліплатину не потребує пре гідратації.
Оксаліплатин, розведений в 250–500 мл 5% розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або в центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фтор урацилом інфузія оксаліплатину має передувати введенню 5-фтор урацилу.
Утилізація.
Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, беручи до уваги діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.
Побічні реакції.
При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фтор урацилом/фоліновою кислотою
(5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцит опенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.
Побічні ефекти, зазначені в нижченаведеній таблиці, спостерігалися в ході клінічних досліджень, спрямованих на вивчення лікування метастазів та ад’ювантної терапії (до досліджень було залучено 416 та 1108 пацієнтів відповідно, у групі, що отримувала оксаліплатин + 5-ФУ/ФК) та отримані в результаті пост маркетингового досвіду.
Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці, визначалась за допомогою наступних критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), рідко (>1/10,000, <1/1,000), дуже рідко (>1/10,000), невідомо (не може бути підрахована, використовуючи доступні дані).
Подальші деталі наведені нижче у таблиці.
| Побічні ефекти за класом системи органів | Дуже часто | Часто | Нечасто | Рідко | |
|
Інфекції та
інвазії+ |
Інфекції |
Риніт
Гострі
респіраторні інфекції
Фебрильна нейтропенія/
нейтропенічний сепсис
|
|||
| Розлади з боку крові та лімфатичної системи+ |
Анемія Нейтропенія Тромбоцит опенія
Лейкопенія
Лімфопенія
|
Імуноалергічна тромбоцит опенія
Гемолітична анемія
|
|||
| Розлади з боку імунної системи+ | Алергія/алергічна реакція+ | ||||
| Розлади метаболізму та харчування |
Анорексія Зміна рівня глюкози крові Гіпокалемія Зміна рівня натрію крові |
Дегідратація | Метаболічний ацидоз | ||
| Психічні розлади |
Депресія Безсоння |
Нервозність | |||
| Розлади з боку нервової системи+ |
Периферична сенсорна нейропатія Сенсорні розлади Порушення смаку Головний біль |
Запаморочення Неврит рухового нерва Менінгізм |
Дизартрія | ||
| Розлади з боку очей |
Кон`юнктивіт Розлади зору |
Тимчасове зниження гостроти зору Розлади поля зору Оптичний неврит |
|||
| Розлади з боку інших сенсорних органів | Ото токсичність | Глухота | |||
| Розлади з боку судин | Носова кровотеча |
Кровотеча Гіперемія Тромбофлебіт глибоких вен Емболія легеневих судин |
|||
| Розлади з боку дихальної системи, грудної клітки та медіастинальні розлади |
Диспное Кашель |
Гикавка |
Інтерстиціальний пневмоніт Легеневий фіброз++ |
||
| Гастроінтестинальні розлади+ |
Нудота
Діарея
Блювання
Стоматит/мукозит
Біль у животі
Запор
|
Диспепсія Гастроезофаге- альний рефлюкс Ректальна кровотеча |
Парез кишечнику Обструкція кишечнику |
Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile, діарея | |
| Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини |
Розлади з боку шкіри Алопеція |
Ексфоліація шкіри (наприклад, синдром долоні-стопи) Еритематозний висип Висип Гіпергідроз Розлади з боку придатків шкіри |
||
| Розлади з боку опорно-рухового апарату | Біль у спині |
Артралгія Біль у кістках |
||
| Розлади з боку нирок та сечовидільної системи |
Гематурія
Дизурія
Часті та болісні позиви до сечовипускання
|
|||
| Загальні розлади та стан місця введення |
Втомлюваність
Гарячка ++
Астенія
Біль
Реакція у місці ін`єкції+++ |
|||
| Лабораторні дослідження |
Підвищення рівня ензимів печінки Підвищення рівня лужної фосфатази Підвищення рівня білірубіну Підвищення рівня ЛДГ Збільшення маси тіла (при ад`ювантній терапії) |
Підвищення рівня креатині ну Втрата маси тіла (при метастазах) |
+ Звичайні алергічні реакції, такі як висип на шкірі (особливо кропивниця), кон`юнктивіт, риніт.
Звичайні анафілактичні реакції, такі як бронхоспазм, біль у грудній клітці, ангіоедема, гіпотензія та анафілактичний шок.
++ Дуже часто гарячка, або пов`язане із інфекцією (з або без фебрильної нейтропенії) або ізольоване підвищення температури за імунологічним механізмом розвитку.
+++ Реакції у місці введення включають локальний біль, набряк та тромбоз. Також екстравазація може призвести до локального болю та запалення, що може призвести у тяжких випадках до некрозу, особливо коли оксаліплатин вводиться у периферичну вену.
Гепатобіліарні розлади.
Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдром обструкції синусоїді в печінки, відомий також як венооклюзій ний печінковий синдром, або гістологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають печінкову пурпуру, вузлову регенеративну дисплазію та пери синусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.
Дуже рідко (≤ 1/10 000): гостра тубулоінтерстиціальна нефропатія, що призводить до гострої ниркової недостатності.
Гематологічна токсичність.
Частота у пацієнтів (%), за ступенями
|
Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні |
Лікування метастазів | Ад’ювантна терапія | ||||
|
Усі ступені |
Ступінь 3 |
Ступінь 4 |
Усі ступені |
Ступінь 3 |
Ступінь 4 |
|
| Анемія | 82,2 | 3 | < 1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Нейтропенія | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Тромбоцит опенія | 71,6 | 4 | < 1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Фебрильна нейтропенія | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Нейтропенічний сепсис | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
Гастроінтестинальна токсичність.
Частота у пацієнтів (%), за ступенями
|
Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні |
Лікування метастазів | Ад`ювантна терапія | ||||
|
Усі ступені |
Ступінь 3 | Ступінь 4 | Усі ступені | Ступінь 3 | Ступінь 4 | |
| Нудота | 69,9 | 8 | < 1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Діарея | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Блювання | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Мукозит/стоматит | 39,9 | 4 | < 1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Показане лікування або профілактичний прийом потужних проти блювотних засобів.
Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з
5-фтор урацилом.
Нервова система. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95% хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.
Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення
(див. «Особливості застосування») необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.
Таке функціональне порушення, як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 курсів) становить приблизно 10%, для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) – приблизно 20%.
У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.
Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії коло ректального раку у 87% пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3% пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3%), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5%).
Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають в результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними дорівнює від 1% до 2%, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості в груднині.
Хоча в таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть за відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому
(див. «Особливості застосування»).
Спостерігались і інші симптоми: спазми щелеп, м`язовий спазм, мимовільні скорочення м`язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більш того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дізестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі у обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.
Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігались під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.
Алергічні реакції.
|
Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні |
Лікування метастазів | Ад’ювантна терапія | ||||
| Всі ступені тяжкості | Ступінь 3 | Ступінь 4 | Всі ступені тяжкості | Ступінь 3 |
Ступінь 4 |
|
| Алергічні реакції/алергії | 9,1 | 1,0 | < 1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Передозування.
Антидот оксаліплатину не відомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. На даний час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалась токсичність стосовно репродуктивної системи.
Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати під час вагітності та жінкам дітородного віку, які не застосовують контрацептиви.
Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної жінки може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.
Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом 4-х місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.
Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.
Годування груддю.
Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.
Діти. Препарат призначений для застосування тільки у дорослих.
Особливі заходи безпеки.
Оксаліплатин слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні цитотоксичних лікарських засобів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.
Через обмеженість інформації стосовно безпеки та переносимості препарату у хворих з помірною нирковою недостатністю препарат слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик для хворого.
У цьому випадку необхідно регулярно контролю вати функцію нирок та, у разі необхідності, коригувати дозу препарату залежно від токсичності.
Необхідне ретельне спостереження стану хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі. У разі виникнення реакції на оксаліплатин, подібної анафілактичній, інфузію препарату потрібно негайно припинити та призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину таким хворим протипоказано.
У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.
Слід ретельно контролю вати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.
Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин.
Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:
• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);
• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);
• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;
• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.
Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.
Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування проти блювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).
Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фтор урацилом.
У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x109/л або кількість тромбоцитів <50x109/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.
Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фтор урацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.
У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x109/л. Якщо оксаліплатин комбінують з
5-фтор урацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю
5-фтор урацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.
При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x109/л) або тромбоцит опенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x109/л) при зниженні дози 5-фтор урацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину від 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія).
У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).
У випадку порушення функції печінки за даними аналізів, або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.
Під час до клінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом всього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може викликати необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину викликає підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м2 безпосередньо до призначення 5-фтор урацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фтор урацилу.
У дослідженнях іn vitro не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми наступними лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2 діаміноциклогексаном ("DACH") та оксалатом.
Оксаліплатин є єдиним енантиомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогексан діамін-N,N'] оксалато (2-)-O,O'] платини.
Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі коло ректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.
У комбінації з 5-фтор урацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.
Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біо трансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та між ниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цито токсичного та протипухлинного ефектів.
Ефективність оксаліплатину (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з
5-фтор урацилом/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним коло ректальним раком показана у трьох клінічних дослідженнях:
-
у рамках дослідження ЕFС 2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, що отримували тільки 5-фтор урацил/фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), і комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ 4, N=210);
-
у рамках дослідження ЕFС 4584 було проведено порівняльне дослідження (III Фаза) із участю 821 пацієнта, які раніше отримували протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки оксаліплатин (N=275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ 4, N=271);
-
у рамках дослідження ЕFС 2964 було проведено дослідження (II Фаза) без контрольної групи із участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували лікування комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ 4, N=57).
Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресу вання захворювання
(PFS - progression free survival)/час до прогресу вання захворювання (TTP - time to progression) порівняно з моно терапією 5-ФУ/ФК.
У дослідженні EFC4584, до якого залучались пацієнти, що проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS - overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично значимої різниці.
Серед хворих, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС 4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася в більшій мірі у групі, яка отримувала оксаліплатин з
5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7% порівняно з 14,6% р=0,0033).
У пацієнтів, які не отримували попереднє лікування (EFC2962), не спостерігалось статистично значимої різниці між двома групами стосовно жодного виміру якості життя.
Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.
При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані в групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання / Duke's B2 та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання/Duke's C) для виконання повної резекції первинної пухлини коло ректального раку та наступної моно терапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 ( B2/C = 448/675) або комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).
Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease free survival) комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).
EFC3313: Виживання без рецидиву захворювання (Disease-free survival) на 3-му році
(Аналіз всіх залучених пацієнтів - ITT - Intention-to-Treat)* залежно від стадії захворювання
| Стадія захворювання пацієнтів |
Стадія II (Duke’s B2) |
Стадія III (Duke’s C) |
||
| Терапевтична група | LV5FU2 | FOLFOX 4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Процентне співвідношення виживання без рецидиву захворювання на 3-му році терапії (95 % CI) |
84,3 (80,9 – 87,7) |
87,4 (84,3 – 90,5) |
65,8 (62,2 – 69,5) |
72,8 (69,4 – 76,2) |
| Співвідношення ризику (95 % CI) |
0,79 (0,57 – 1,09) |
0,75 (0,62 – 0,90) |
||
|
Стратифікований лог-ранговий тест (log rank тест) |
P = 0,151 | P = 0,002 | ||
* Середнє подальше спостереження до 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігалися протягом принаймні 3 років після завершення терапії).
Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1% пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4 порівняно з 83,8% пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10% на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,90).
Цифрові значення дорівнювали 92,2% порівняно з 92,4% у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke's B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4% порівняно з 78,1% у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризиків = 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.
Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультра фільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена нижче.
Коротка характеристика оцінок фармакокінетичних параметрів платини в ультра фільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину
в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні
|
Доза |
Cmax |
AUC0-48 |
AUC |
t1/2α |
t1/2β |
t1/2Y |
Vss |
Кліренс |
| мкг/мл | мкг. г/мл | мкг. г/мл | години | години | години | літри | л/г | |
|
85 мг/м² (Середнє стандартне відхилення) |
0,814 0,193 |
4,19 0,647 |
4,68 1,40 |
0,43 0,35 |
16,8 5,74 |
391 406 |
440 199 |
17,4 6,35 |
|
130 мг/м² (Середнє стандартне відхилення) |
1,21 0,10 |
8,20 2,40 |
11,9 4,60 |
0,28 0,06 |
16,3 2,90 |
273 19,0 |
582 261 |
10,1 3,07 |
Середні значення AUC0-48, та Cmax були визначені за 3 курсом (85 мг/м2) або 5 курсом
(130 мг/м2).
Середні значення AUC, Vss , кліренсу та кліренсу R0-48 були визначені за 1 курсом.
Значення Cкінцева, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу.
t1/2α, t1/2β, and t1/2Y, визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).
Наприкінці 2-годинної інфузії 15% введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а залишкові 85% швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.
Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що на півперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультра фільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м2 кожні 2 тижні, так і 130 мг/м2 кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.
Біо трансформація in vitro є результатом не ензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.
Оксаліплатин підлягає значній біо трансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультра фільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. В пізніші проміжки часу в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діакво-похідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.
Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.
До 5-го дня приблизно 54% всієї дози виявляється в сечі та менше 3% – у фекаліях.
Значне зниження кліренсу з 17,6±2,18 л/год до 9,95±1,91 л/год спостерігалося при нирковій недостатності разом із статистично значимим зменшенням об’єму розподілу від 330±40,9 до 241±36,1 л. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчався.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок (у формі маси або порошку).
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище +30°С.
Відновлений розчин в оригінальному флаконі:
З мікробіологічних та хімічних причин відновлений розчин слід відразу розводити.
Розчин для інфузії:
Після розведення 5% розчином глюкози (50 мг/мл) фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 24 години при температурі від +2°C до +8°C.
Однак, з метою дотримання мікро біологічної чистоти приготований ін фузійний розчин слід застосовувати негайно.
Якщо препарат не використано відразу, за тривалість та умови зберігання до використання несе відповідальність виключно користувач. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від +2°С до +8°С, якщо розведення виконане в відповідно контрольованих та валідованих асептичних умовах.
Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин необхідно знищити.
Упаковка.
-
1 флакон ємністю 36 мл, що містить 50 мг оксаліплатину, в картонній коробці.
-
1 флакон ємністю 50 мл, що містить 100 мг оксаліплатину, в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Тільки для застосування у стаціонарі спеціалістами з онкології.
Виробник. Авентіс Фарма Дагенхем, Великобританія / Aventis Pharma Dagenham, United Kingdom.
Місцезнаходження. Rainham Road South, Dagenham, Essex, RM 10 7XS, United Kingdom.
Власник торгової ліцензії. САНОФІ-АВЕНТІС, Франція / SANOFI-AVENTIS, France.
|
ЭЛОКСАТИН® (ELOXATINE®) |
||||||||
| oxaliplatin | ||||||||
|
Представительство: САНОФИ-АВЕНТИС |
Владелец регистрационного удостоверения: SANOFI-WINTHROP INDUSTRIE, |
|||||||
| код ATX: L01XA03 | ||||||||
|
Форма выпуска, состав и упаковка Порошок для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного порошка или лепешки белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат. Флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препаратРегистрационные №№:
|
||||||||
|
Фармакологическое действие Противоопухолевый препарат, производное платины, в молекулярной структуре которого атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Элоксатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия., а также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. Механизм действия обусловлен взаимодействием Элоксатина с ДНК путем образования меж- и внутриспиральных мостиков и подавлением синтеза ДНК. ФармакокинетикаРаспределение и метаболизм In vivo оксалиплатин активно биотрансформируется и не выявляется в плазме уже к концу 2-часового введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной дозы находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям (или выводятся с мочой). Платина связывается с альбумином плазмы. Выведение Выводится с мочой в течение первых 48 ч. К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале. Фармакокинетика в особых клинических случаях Значительное снижение клиренса с 17.55±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч наблюдалось при почечной недостаточности вместе со статистически значимым уменьшением Vd с 330±40.9 до 241±36.1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено. Показания- адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой; - диссеминированный колоректальный рак в виде монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой; - рак яичников (в качестве второй линии терапии). Режим дозированияЭлоксатин назначают только взрослым в виде в/в инфузий в течение 2-6 ч. Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила. Для адъювантной терапии колоректального рака препарат вводят в дозе из расчета 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес). Для лечения диссеминированного колоректалъного рака - из расчета 85 мг/ м2 1 раз в 2 недели в виде монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом. Для лечения рака яичников - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50000/мкл. Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина. При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей. При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения. Больным, у которых в ходе инфузий или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузий развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч. При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака. При парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака. При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени. Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить соотношение пользы и риска для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется. Изменения режима дозирования у больных с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степенью тяжести не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет. Не требуется коррекции режима дозирования при назначении Элоксатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с 5-фторурацилом). Правила приготовления и введения раствора При приготовлении и при введении Элоксатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий. Не растворять и не разбавлять 0.9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды. Для растворения лиофилизированного порошка следует использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы. При этом во флакон с 50 мг Элоксатина добавляют 10 мл растворителя, а во флакон со 100 мг - 20 мл для получения раствора в концентрации 5 мг/мл. Непосредственно после растворения лиофилизированного порошка следует приступить к приготовлению раствора для инфузий. Для приготовления инфузионного раствора растворенный Элоксатин разбавляют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре от +2° до +8°С. Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор. Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами в особенности с 5-фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат нельзя вводить неразбавленным. Побочное действиеЧастота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения. Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита, повышение уровня ЩФ, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - диспепсия, гастро-эзофагальный рефлюкс, икота; иногда - кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; иногда - повышенная нервозность; редко - дизартрия. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях. Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - фиброз легких. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий. Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия. Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей. Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит. Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения. Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто - повышение уровня креатинина. Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса. Противопоказания- миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100 000/мкл; - периферическая сенсорная невропатия до начала первого курса терапии; - выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); - беременность; - лактация (грудное вскармливание); - повышенная чувствительность к оксалиплатину. Беременность и лактацияЭлоксатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Женщины и мужчины детородного возраста на фоне применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции. Особые указанияЭлоксатин должен применяться только в специализированных отделениях онкологии и под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением Элоксатина следует проводить исследование периферической крови, показателей функции печени и почек. При гематологических нарушениях (лейкоциты менее 2000/мкл или тромбоциты менее 50 000/мкл) назначение следующего курса задерживают до восстановления показателей. Перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование. При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита. Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом. Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано. При экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. При использовании препарата должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании порошка Элоксатина, его концентрата или раствора для инфузии на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно и тщательно смыть его водой. ПередозировкаСимптомы: в случае передозировки возможно усиление описанных побочных эффектов. Лечение: тщательный контроль состояния пациента (в т.ч. гематологический контроль); проводят симптоматическую терапию. Антидот неизвестен. Лекарственное взаимодействиеCущественного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натрия вальпроатом не отмечалось. Фармацевтическое взаимодействие Препарат несовместим со щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды. При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина. Условия и сроки храненияСписок Б. Препарат следует хранить при комнатной температуре (не выше 30°С). Срок годности - 3 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту. |
||||||||
Реклама
