Еменд - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕМЕНД^®

(ЕМЕНД^®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: апрепітант; 5-[[(2R, 3S)-2-[(1R)-1-[3,5-біс (трифторметил) феніл]етокси]-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-он;

основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 80 мг: тверда желатинова капсула № 2 з непрозорою кришечкою білого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами «461» і «80 mg», нанесеним чорним чорнилом;

капсули по 125 мг: тверда желатинова капсула № 1 з непрозорою кришечкою рожевого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами «462» і «125 mg», нанесеним чорним чорнилом;

склад: 1 капсула містить 80 мг або 125 мг апрепітанту;

допоміжні речовини: сахароза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропіл целюлоза, натрію лаурилсульфат.

Оболонка капсули – желатин, титану діоксид.

Оболонка капсули по 125 мг містить також червоний оксид заліза та жовтий оксид заліза.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Проти блювотні та перешкоджаючі нудоті засоби.

Код АТС А 04А.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Апрепітант є селективним   антагоністом рецепторів нейрокініну (NK₁) з високим ступенем спорідненості з речовиною Р людини (речовина Р-нейропептид із сімейства тахікінінів).   Додаткові скринінгові дослідження показали, що апрепітант був принаймні у 3000 разів селективні ший відносно рецепторів NK_1, ніж відносно іншого ферменту, переносника, йонного каналу і локалізації рецепторів, включаючи допамінові і серотонін ові рецептори, які є об’єктами для проведення CINV-терапії.

Антагоністи NK_1-рецепторів унаслідок дії на центральну нервову систему гальмують блювотний рефлекс, спричинений цито токсичними хіміотерапевтичними препаратами, такими як цисплатин. У до клінічних дослідженнях і дослідженнях Томографії Позитронної емісії (PET) людини із застосуванням апрепітанту було показано, що він проникає в мозок і зв’язується з NK_1-рецепторами мозку. Дія апрепітанту на центральну нервову систему досить тривала, він пригнічує гостру і уповільнену фазу блювотного рефлексу, спричиненого цисплатином, і збільшує проти блювотну активність антагоніста 5НТ₃-рецепторів ондансетрону і кортикостероїду дексаметазону.

Фармакокінетика

Абсорбція

Середня абсолютна біодоступність апрепітанту після застосування внутрішньо становить майже 60-65%, а час досягнення максимальної концентрації  (С_max) препарату в плазмі крові   становить приблизно 4 години (Т_max). Пероральне застосування капсули під час стандартного сніданку не має клінічно значущого впливу на біодоступність апрепітанту.

Фармакокінетичні параметри апрепітанту не мають лінійної залежності від клінічного діапазону доз. У здорових молодих людей підвищення   було на 26% більше, ніж доза пропорційна разовим дозам від 80 мг до 125 мг, які призначалися на повний шлунок.

Після перорального застосування Еменду® в разовій дозі 125 мг   у 1-й день і 80 мг один раз на добу на 2-й і 3-й день AUC_0-24 становила близько 19,5 мкг• год/мл і 20,1  мкг• год/мл у 1-й і 3-й день відповідно. С_max 1,5 мкг/мл і 1,4 мкг/мл досягалася приблизно через 4 години (Т_max) у 1-й і на 3-й день відповідно.

Розподіл

Апрепітант більш ніж на 95% зв’язується з білками плазми. Середня геометрична величина уявного об’єму розподілу при стаціонарному стані (Vd_ss) у людини становить майже 66 л.

Апрепітант проникає крізь плаценту у щурів і крізь гематоенцефалічний бар’єр у щурів і тхорів. Дослідження РЕТ у людей показують, що апрепітант проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Метаболізм

Основна частина апрепітанту піддається метаболізму. У здорових молодих осіб апрепітант відповідає майже за 24% радіо активності в плазмі протягом 72 годин після прийому разової пероральної дози 300 мг [¹⁴С]-апрепітанту, що вказує на   наявність метаболітів у плазмі. Сім метаболітів апрепітанту, які є слабоактивними, ідентифіковані в плазмі людини. Метаболізм апрепітанту відбувається насамперед шляхом окислення в тетрагідрооксаліновому кільці і його бокових ланцюгах. Дослідження in vitro із застосуванням мікросом печінки людини показали, що апрепітант метаболізується перш за все системою CYP3A4, незначною мірою - системою CYP1A2 і CYP2С 19 і не метаболізується системами CYP2D6, CYP2С 9 і CYP2Е 1.

Елімінація

Апрепітант виводиться перш за все шляхом метаболізму; апрепітант не виводиться через нирки. Після прийому разової пероральної дози 300 мг [¹⁴С]-апрепітанту здоровими особами, 5% радіо активності   виявляється в сечі і 86% - у фекаліях.

Кліренс апрепітанту із плазми варіює приблизно від 60 до 84 мл/хв. Кінцевий період напів виведення триває приблизно від 9 до 13 годин.

Печінкова недостатність

Еменд® добре переносився пацієнтами з м’якою і помірною печінковою недостатністю. Після застосування Еменду® в разовій дозі 125 мг у 1-й день і 80 мг один раз на добу в 2-й і 3-й день у пацієнтів з м’якою печінковою недостатністю AUС_0-24ч  - апрепітанту була на 11% менша у 1-й день і на 36% менша на 3-й день у порівнянні з такою у здорових суб’єктів, які приймали препарат за такою ж схемою. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Child-Pugh) AUС_0-24ч  - апрепітанту була на 10% більша у   1-й день і на 18% більша на 3-й день, у порівнянні з такою у здорових суб’єктів, які приймали препарат за такою ж схемою. Ці відмінності в AUС_0-24ч   не вважалися клінічно значущими, тому немає необхідності змінювати режим дозування Еменду® для пацієнтів з м’якою і помірною печінковою недостатністю.

Клінічні і фармакокінетичні дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (>9 балів за шкалою Child-Pugh) відсутні.

Ниркова недостатність

Разова доза Еменду® 240 мг призначалася пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl < 30 мл/хв) і пацієнтам з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які потребують гемодіалізу.  

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю AUС_0-∞ загальної кількості апрепітанту (не зв’язаного і зв’язаного з білками) зменшувалася на 21%, а   С_max зменшувалася на 32%, відносно здорових суб’єктів. У пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі, AUС_0-∞ загальної кількості апрепітанту зменшувалася на 42%, а   С_max - на 32%. Через незначне зв’язування апрепітанту з білками плазми у пацієнтів із захворюванням нирок AUС фармакологічно активного незв’язаного препарату не зазнавала значного впливу у пацієнтів з нирковою недостатністю у порівнянні з такою у здорових суб’єктів.   Гемодіаліз, який проводився через 4 або 48 годин після прийому дози, значною мірою не впливав на фармакокінетику апрепітанту; менше 0,2% дози було виявлено в діалізаті.

Немає необхідності змінювати режим дозування Еменду® для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі.

Показання для застосування.

У комбінації з іншими протиблювотними засобами для запобігання гострим і уповільненим нападам нудоти та блювання, спричиненим   початковим і повторними курсами високоеметогенної протиракової хіміотерапії, включаючи високі дози цисплатину.

Спосіб застосування та дози.

Еменд® застосовують протягом 3 днів як частину схеми, що включає кортикостероїд і   антагоніст 5-НТ₃ .

Рекомендована доза Еменду® – 125 мг внутрішньо за 1 годину до хіміотерапії (в 1-й день) і 80 мг один раз на добу вранці на 2-й і 3-й день.

У клінічних дослідженнях була використана така схема лікування:

* Еменд® призначався перорально за 1 годину до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й і 3-й день.

** Дексаметазон призначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й день протягом 4 днів. Доза дексаметазону була обрана, враховуючи взаємодію препаратів.

⁺ Ондансетрон призначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день.

Еменд® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Для осіб похилого віку коригування дози не потрібно. Підбір дози не залежить від статі і раси.

Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю (рівень креатині ну < 30 мл/хв) або для пацієнтів з кінцевою фазою захворювання нирок, які знаходяться на гемодіалізі, коригування дози не потрібно.

Для пацієнтів зі слабкою і помірною печінковою недостатністю (5-9 балів за шкалою Child-Pugh) коригування дози не потрібно.

Побічна дія.

У пацієнтів, які лікувалися за схемою прийому апрепітанту, найчастіше виникали такі несприятливі ефекти, зумовлені прийомом препарату: гикавка (4,6%), астенія/стомленість (2,9%), підвищення рівня ALT (2,8%), закреп (2,2%), головний біль (2,2%), анорексія (2,0%).

Нижченаведені несприятливі ефекти, зумовлені прийомом препарату, спостерігались у пацієнтів, які лікувалися за схемою прийому апрепітанту, і   виникали частіше, ніж при стандартній терапії.

[Часто (>1/100, < 1/10).   Рідко (>1/1000, < 1/100)]

Порушення з боку лімфатичної системи та крові

Рідко: анемія.

Порушення обміну речовин і харчування

Часто: анорексія.

Рідко: збільшення маси тіла.  

Психічні розлади:

Рідко: дезорієнтація, ейфорія.

Порушення з боку нервової системи

Часто: головний біль.

Рідко: запаморочення, порушення сну.

Порушення з боку очей

Рідко: кон’юнктивіти.

Порушення слуху і вестибулярного апарату

Рідко: шум у вухах.

Серцеві порушення

Рідко: брадикардія.

Порушення з боку дихальної, тора кальної системи та середостіння

Рідко: фарингіт.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: запор, діарея, диспепсія.

Рідко: нудота, кислотний рефлюкс, дисгевзія, дискомфорт в епігастрію, стійкий запор, гастроезофагеальний рефлюкс, перфорація виразки 12-палої кишки, блювання.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини

Рідко: висип, акне, фото чутливість.

Порушення з боку сечовидільної ситеми

Рідко: поліурія.

Загальні порушення

Часто: гикавка, астенія/стомленість.

Рідко: абдомінальний біль, набряк, приплив крові до обличчя, чхання.

Лабораторні показники

Часто: підвищення рівня ALT та AST.

Рідко: підвищення рівня лужної фосфатази, гіперглікемія, мікроскопічна гематурія, гіпонатріємія.

Характер несприятливих явищ, які виникали при багатократних циклах (до 6 циклів) хіміотерапії, були подібними до тих, що спостерігалися в 1-му циклі.

В інших клінічних дослідженнях повідомлялося про окремі випадки тяжких побічних ефектів. Повідомлялося про синдром Стівенса - Джонсона у пацієнта, який отримував апрепітант і протиракову хіміотерапію в іншому дослідженні симптомів нудоти і блювання, спричинених хіміотерапією (CINV). Повідомлялось також про ангіо невротичний набряк і кропив’янку у пацієнта, який отримував апрепітант в дослідженні, де симптоми нудоти і блювання не були спричинені хіміотерапією (non-CINV).

Протипоказання.

Еменд® протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату.

Еменд® не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом і цизапридом. Пригнічення ізоферменту 3А 4 системи цитохрому Р 450 (CYP3A4) апрепітантом може призводити до підвищення концентрацій цих препаратів в плазмі, що може спричинити тяжкі або загрозливі для життя реакції (див. “Взаємодія з іншими   лікарськими засобами”).

Передозування.

Спеціальна інформація щодо лікування передозування Еменду® відсутня. У разі передозування слід припинити прийом Еменду® і призначити загальну підтримуючу терапію,   а також забезпечити моніторинг. Із-за проти блювотної активності апрепітанту, препарати, що викликають блювання, будуть неефективними.

Апрепітант не може бути видалений шляхом гемодіалізу.

Особливості застосування.

Еменд® слід з обережністю застосовувати   у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що перш за все метаболізуються системою  CYP3A4;   деякі хіміотерапевтичні засоби метаболізуються системою CYP3A4.

Сумісне застосування   Еменду® з варфарином призводить до зменшення протромбі нового часу, як повідомлялося International Normalized Ratio (INR). У пацієнтів, які постійно приймають варфарин, необхідно пильно контролю вати протромбі новий час (INR), щоб встановити і підтримувати необхідну дозу варфарину, після завершення 3-денної схеми прийому   Еменду® з кожним циклом хіміотерапії (див. “Взаємодія з іншими   лікарськими засобами”).

Ефективність пероральних контрацептивів під час сумісного застосування з Емендом® може бути знижена. Хоча 3-денна схема прийому   Еменду® сумісно з пероральними контрацептивами не досліджувалася, необхідно застосовувати альтернативні і   відомі методи контрацепції (див. “Взаємодія з іншими   лікарськими засобами”).

Вагітність і період лактації

Адекватні і добре контрольовані   дослідження   у вагітних не проводилися. Тому Еменд® може застосовуватися під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від застосування препарату перевищує можливий ризик для матері і плода.  

Апрепітант виділяється в молоко лактуючих щурів. Невідомо, чи виділяється цей препарат в молоко людини. Оскільки багато препаратів виділяються в молоко людини і внаслідок можливого виникнення побічних ефектів у немовлят, пов’язаних з прийомом Еменду® матір’ю, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або про відміну препарату, беручи до уваги важливість останнього для матері.

Застосування в педіатрі її

Безпека і ефективність застосування Еменду® для лікування дітей не встановлені.

Застосування для лікування осіб похилого віку

У клінічних дослідженнях безпека і ефективність застосування Еменду® для лікування осіб похилого віку (³  65 років) не відрізнялася від таких у більш молодих пацієнтів (< 65 років). Для осіб похилого віку коригування дози не потрібно.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Апрепітант є субстратом, помірно діючим інгібітором і індуктором CYP3A4. Апрепітант є також індуктором CYP2С 9.

Вплив апрепітанту на фармакокінетику інших лікарських засобів  

Як помірно діючий інгібітор CYP3A4 апрепітант при сумісному застосуванні з лікарськими засобами, що метаболізуються системою CYP3A4, може підвищувати їх концентрації в плазмі.

Еменд® не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом та цизапридом.  

Апрепітант може стимулювати метаболізм S(-) варфарину, який метаболізується системою CYP2С 9. Сумісне застосування Еменду® з препаратами, що, як відомо, метаболізуються системою CYP2С 9, може призводити до зниження концентрацій цих препаратів в плазмі.

Малоймовірно, що Еменд® взаємодіє з препаратами, які є субстратами для транспорту Р-глікопротеїду, що було продемонстровано відсутністю взаємодії Еменду® з дигоксином у клінічному дослідженні   взаємодії лікарських засобів.

Антагоністи 5-NT₃.

У клінічних дослідженнях взаємодії лікарських засобів   апрепітант не виявляв клінічно значущих ефектів на фармакокінетику ондансетрону або гранісетрону.

Кортикостероїди.

Дексаметазон.   При застосуванні Еменду® за схемою в дозі 125 мг сумісно з дексаметазоном, який призначався перорально в дозі 20 мг в 1-й день, і при застосуванні Еменду® в дозі 80 мг на добу сумісно з дексаметазоном (8 мг) на 2-й день протягом 5 днів, площа під кривою залежності “концентрація від часу” (AUC) дексаметазону, субстрату  CYP3A4 підвищувалася у 2,2 рази в 1-й день і 5-й. При сумісному застосуванні з Емендом® звичайні пероральні дози дексаметазону повинні бути зменшені майже на 50%, для досягнення ефекту дексаметазону подібного до такого, коли він застосовується окремо без Еменду®. Добова доза дексаметазону, який застосовувався в клінічних дослідженнях з Емендом®, відображає майже 50% зменшення дози дексаметазону  (див. „Спосіб застосування та дози”).

Метил преднізолон. При сумісному застосуванні Еменду® за схемою - 125 мг у 1-й день і 80 мг на добу на 2-й і 3-й день, і метил преднізолону внутрішньо венно в дозі 125 мг в 1-й день і перорально в дозі 40 мг на 2-й і 3-й день AUC метил преднізолону, субстрату  CYP3A4 підвищувалася у 1,3 рази в 1-й день і в 2,5 рази на 3-й день. При сумісному застосуванні з Емендом® звичайна внутрішньо венна доза   метил преднізолону повинна бути зменшена майже на 25%, а звичайна пероральна доза – майже на 50%, щоб досягти ефекту метил преднізолону подібного до такого, коли він застосовується без Еменду®.

Хіміотерапевтичні засоб.   У клінічних дослідженнях Еменд® призначався з хіміотерапевтичними засобами, які головним чином метаболізуються системою CYP3A4: етопозидом, вінорельбіном, доцетакселом і паклітакселом. Дози цих препаратів не були встановлені з урахуванням можливої взаємодії лікарських засобів. Однак, рекомендується дотримуватися обережності і проводити додатковий моніторинг у пацієнтів, які отримують такі препарати (див. „Особливості застосування”).

Варфарин. Разова доза Еменду® 125 мг призначалася в 1-й день і 80 мг на добу на 2-й і 3-й день здоровим суб’єктам, які постійно приймали варфарин. Хоча ніякого впливу Еменду® на AUC R(+) або S(-) варфарину в плазмі на 3-й день не спостерігалося, мало місце 34% зменшення концентрації S(-) варфарину,   яке супроводжувалося зменшенням протромбі нового часу на 14% (як повідомлялося International Normalized Ratio або INR) через 5 днів після завершення терапії Емендом®. У пацієнтів, які постійно приймають варфарин, слід пильно контролю вати протромбі новий час, щоб встановити і підтримувати необхідну дозу варфарину, після завершення 3-денної схеми прийому Еменду® у кожному хіміотерапевтичному циклі.

Пероральні контрацептиви. При сумісному застосуванні апрепітанту один раз на добу протягом 14 днів у вигляді 100-мг капсули з пероральним контрацептивом, що містить 35 мкг етинілест радіолу і 1 мг норетиндрону, AUC етинілест радіолу зменшувалася на 43%, а AUC норетиндрону – на 8%; тому ефективність пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні з Емендом® може бути знижена. Хоча 3-денна схема прийому   Еменду® сумісно з пероральними контрацептивами не досліджувалася, необхідно застосовувати альтернативні або підтримуючі методи контрацепції.

Мідазолам. При сумісному застосуванні Еменду® за схемою – 125 мг у 1-й день і 80 мг/добу на 2-й день протягом 5 днів, з мідазоламом у разовій дозі 2 мг внутрішньо в 1-й і 5-й день, підвищувалася AUC мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, у 2,3 рази – в 1-й день і в 3,3. рази  - на 5-й день. Слід враховувати можливі ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються системою CYP3A4 (альпразолам, тріазолам), при сумісному застосуванні цих препаратів з Емендом®.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику апрепітанту

Апрепітант є субстратом для CYP3A4; тому сумісне застосування Еменду® з препаратами, які пригнічують активність CYP3A4, може призводити до підвищення концентрацій апрепітанту в плазмі. Тому до сумісного застосування Еменду® з сильнодіючими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з кетоконазолом) слід підходити з обережністю; але сумісне застосування Еменду® з помірно діючими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з дилтіаземом) не призводить до клінічно значущих змін концентрації апрепітанту в плазмі.

Апрепітант є субстратом для CYP3A4, тому сумісне застосування Еменду® з препаратами, які сильно стимулюють активність CYP3A4 (наприклад рифампін), може призводити до зниження концентрацій апрепітанту в плазмі, що в результаті може призвести до зниження ефективності Еменду®.

Кетоконазол. При застосуванні Еменду® в разовій дозі 125 мг на 5-й день 10-денної схеми лікування, яка включає 400 мг на добу кетоконазолу, сильнодіючого інгібітора CYP3A4, AUC апрепітанту підвищувалася майже в 5 разів, а кінцевий період напів виведення апрепітанту з плазми збільшувався майже у 3 рази. До сумісного застосування Еменду® із сильнодіючими інгібіторами CYP3A4 слід підходити з обережністю.

Рифампін. При застосуванні Еменду® в разовій дозі 375 мг на 9-й день 14-денної схеми лікування, яка включає 600 мг на добу рифампіну, сильнодіючого індуктора CYP3A4, AUC апрепітанта знижувалася майже в 11 разів, а середній кінцевий період напів виведення апрепітанта з плазми зменшувався майже у 3 рази. Сумісне застосування Еменду® з препаратами, які стимулюють активність CYP3A4, може призводити до зниження концентрації апрепітанту в плазмі і зменшення ефективності Еменду®.

Інші види взаємодії

Дилтіазем. У хворих на м’яку і помірну гіпертензію, застосування апрепітанту 1 раз на добу у вигляді таблетки, яка відповідає капсулі по 230 мг, з дилтіаземом   у дозі 120 мг 3 рази на добу протягом 5 днів призводило до підвищення AUC апрепітанту у 2 рази і одночасного підвищення AUC дилтіазему в 1,7 рази. Ці фармакокінетичні ефекти не призводили до клінічно значущих змін в ЕКГ, частоти серцевих скорочень, артеріального тиску, крім змін, спричинених самим дилтіаземом.

Пароксетин. Сумісне застосування апрепітанту 1 раз на добу у вигляді таблетки, яка відповідає капсулі по 85 мг або 170 мг, з пароксетином   у дозі 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження AUC апрепітанту і пароксетину майже на 25%, а С_max  - майже на 20%.  

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30°С в недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 4 роки.

Не можна використовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 1 або по 5 капсул у блістері з плівки ПВХ та алюмінієвої фольги; по 1 блістеру в картонній упаковці з листком-вкладишем.

По 1 капсулі по 125 мг + 2 капсули по 80 мг у блістерах з плівки ПВХ та алюмінієвої фольги, два блістера запаковані в картонну обгортку з листком-вкладишем у картонну упаковку.

Виробник. Merck Sharp & Dohme B.V./ Мерк Шарп і Доум Б. В.

Адреса. Waarderweg 39, P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem, the Netherlands.