Енафрил - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕНАФРИЛ

(ЕNAFRIL)

Cклад:

діючи речовини:

1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг, гідрохлоротіазиду – 12,5 мг ;

допоміжні речовини: крохмаль преже латинізований, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, лактоза моногідрат.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів АПФ. Еналаприл і діуретики.

Код АТС С 09В А 02.

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, в яких комбінована терапія вважається доцільним.

Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату або до інших похідних сульфонаміду. Ангіо невротичний набряк в анамнезі, пов’язаний з призначенням інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ). Вагітність, період годування груддю. Дитячий вік до 18 років (безпека застосування не встановлена).

Спосіб застосування та дози.

Артеріальна я гіпертензія

Звичайна доза для дорослих становить одну таблетку один раз на день. За необхідності доза може бути збільшена до двох таблеток один раз на день.

Попереднє лікування діуретиками

Симптоматична гіпотензія може виникнути на початку терапії препаратом; вона частіше спостерігається у пацієнтів, у яких попередня терапія діуретиками викликала порушення водно-електролітного балансу. Терапія діуретиками повинна бути припинена за 2-3 дні до початку терапії Енафрилом.

Дозування при нирковій недостатності

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для пацієнтів з порушенням функції нирок і неефективні при рівні кліренсу креатині ну 30 мл/хв і нижче (тобто помірний або вираженій нирковій недостатності).

У пацієнтів з кліренсом у діапазоні від > 30 до < 80 мл/хв препарат повинен застосовуватися лише після попереднього добору дози кожного з компонентів.

Рекомендована доза еналаприлу малеату, який приймають окремо, при помірній нирковій недостатності становить від 5 до 10 мг.

Побічні реакції. Енафрил, як правило, добре переноситься. Найчастішими побічними ефектами були запаморочення і підвищена втома, які звичайно зникали при зниженні дози і зрідка потребували відміни препарату. Іншими побічними ефектами (1-2 %) були: м’язові судоми, нудота, астенія, ортостатичні ефекти, включаючи гіпотензію, головний біль, кашель та імпотенція.

Рідко зустричалися такі побічні ефекти, які спостерігали або під час контрольованих кліничних досліджень, або в процесі широкого практичного застосування препарату:

З боку серцево-судинної системи: непритомність, неортостатична гіпотензія, сильне серцебиття, тахікардія, біль у грудях, порушення серцевого ритму, інфаркт міокарда, церебрально-васкулярний інсульт, стенокардія.

З боку системи травлення: панкреатит, діарея, блювання, диспепсия, біль в животі, метеоризм, запор, печінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), жовтяниця, кишкова непрохідність.

З боку центральної і периферичної нервової системи: безсоння, сонливість, парестезії, запаморочення, нервозність, депресія, сплутаність свідомості, загальмованість.

З боку системи дихання: респіраторний дистрес-синдром (пневмоніт, набряк легень), задишка, легеневі інфільтрати, бронхоспазм/астма, ринорея, фарингіт, охриплість.

З боку шкірних покровов: синдром Стівенса-Джонсона, пурпура, облисіння, пемфігус, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, некротичний васкуліт, значне потовиділення.

З боку сечовидільної системи: ниркова дисфункція, ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

З боку системи крові: гемолітична анемія, а пластична анемія.

Лабораторні показники: нейтропенія, тромбоцит опенія, лейкопенія, агранулоцит оз; гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, гіпохлоремічний алкалоз; олігурія; підвищений рівень креатині ну сироватки, ферментів печінки, гіпербілірубінемія; зниження рівня гемоглобіну і гематокриту, порушення секреції антидіуретичного гормону, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, підвищення рівня ліпідів у крові.

Алергічні реакції: висип, свербіж, кропив'янка, гіперемія, анафілактична реакція.

Інші: феномен Рейно, стоматит, запалення слинних залоз, глосит, зниження лібідо, сухість у роті, подагра, шум у вухах, порушення зору, нечіткість зору, порушення смакових, відчуттів, анорексія, артралгія.

Описано комплекс симптомів, який може включати гарячку, серозит, васкуліт, міалгію, міозит, артралгію/артрит, позитивний тест на антинуклеарні антитіла (ANA), прискорення ШОЕ, еозинофілію і лейкоцитоз. Можуть виникнути висип, фото сенсибілізація та інші дерматологічні прояви. Ангіоневратичний набряк обличча, кінцівок, губ, язика, голосової щілини і/або гортані зустрічалися зрідка (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування.

Симптоми: зниження артеріального тиску, нудота, слабкість, запаморочення.

Лікування симптоматичне і підтримуюче. В разі випадкового передозування, терапія препаратом повинна бути припинена, пацієнт повинен негайно звернутися до свого лікаря і перебувати під ретельним спостереженням. До запропонованих заходів належать промивання шлунка, якщо препарат приймали нещодавно, а також корекція дегідратації, порушень електролітного балансу і гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Препарат протипоказаний при вагітності. При встановленні вагітності застосування препарату має бути негайно припинене.

Інгібітори АПФ можуть викликати захворювання або загибель плода або новонародженого при призначенні їх вагітним жінкам під час другого і третього триместрів. Застосування інгібіторів АПФ під час цього періоду супроводжувалося негативним впливом на плід і новонародженого, включаючи гіпотензію, ниркову недостатність, гіперкаліємію, і/або гіпоплазію черепа. Можливий розвиток олігогідрамніону, напевно, внаслідок зниження функції нирок плода. Це ускладнення може призводити до контрактури кінцівок, деформації черепа, включаючи його лицеву частину, гипоплазії легенів.

Застосування діуретиків у практично здорових жінок під час вагітності не рекомендується, оскільки при цьому мати і плід знаходяться під загрозою ризику виникнення ускладнень, включаючи жовтяницю плода і новонародженого, тромбоцит опенію і, можливо, інших побічних ефектів, які спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Новонароджені, чиї матері приймали препарат, повинні ретельно обстежувати ся на предмет виявлення у них гіпотензії, олігурії і гіперкаліємії. Еналапріл, який проникає через плаценту, видалявся з кровообігу новонародженого за допомогою перитонеального діалізу з деяким сприятливим клінічним ефектом, теоретично він може бути видалений за допомогою обмінного переливання крові. Поки що немає клінічного досвіду видалення гідрохлортіазіду з кровообігу плода, який також проникає через плацентарний бар'єр.

Як еналаприл, так і тіазиди визначаються в грудному молоці. У випадку, коли застосування препарату необхідне, пацієнтка повинна припинити годування груддю.

Діти. Безпека та ефективність препарату для лікування дітей не встановлені, тому його не застосовують дітям.

Особливості застосування.

Гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Як і при застосуванні інших засобів антигіпертензивної терапії, у деяких пацієнтів можливий розвиток симптоматичної гіпотензії. Пацієнти повинні бути обстежені з метою виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу (нестачі рідини), гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть виникнути внаслідок діареї або блювання. У таких пацієнтів через відповідні проміжки часу слід проводити періодичне визначення сироваткових електролітів.

Особливо уважним має бути підхід до лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

При розвитку гіпотензії слід покласти пацієнта в ліжко і, за необхідності, використати   внутрішньо венне введення фізіологічного розчину. Минуща гіпотензія при призначенні препарату не є протипоказанням до подальшого його застосування. Після нормалізації артеріального тиску та об'єму циркулюючої рідини терапія може бути відновлена або у дещо зменшених дозах, або шляхом призначення моно препаратів еналаприлу та гідрохлоротіазиду у відповідному дозуванні.

Аортальний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі інші вазоділататори, інгібітори АПФ повинні застосовуватись з обережністю у пацієнтів з обструкцією шляхів відтоку з лівого шлуночка серця.

Ниркова недостатність

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок, а також при кліренсі креатині ну 30 мл/хв і нижче (тобто при помірній або вираженій нирковій недостатності).

Препарат не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (із кліренсом креатині ну < 80 мл/хв) доти, доки добір окремих компонентів препарату не вкаже на те, що необхідні дози для даного пацієнта присутні у цій лікарській формі.

Захворювання печінки

Тіазиди повинні з обережністю застосовуватися у пацієнтів з порушенням функції печінки або з прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть невеликі зміни водно-електролітного балансу можуть призвести до печінкової коми.

Хірургія/анестезія

Під час великих хірургічних операцій або під час анестезії з використанням засобів, що викликають гіпотензію, еналаприлат блокує утворення ангіотензину II вторинно до компенсаторного вивільняння реніну. Якщо при цьому розвивається гіпотензія, пояснена подібним механізмом, її можна коригувати збільшенням об'єму рідини.

Метаболічні і ендокринні ефекти

Тіазиди здатні змінювати толерантність до глюкози. Може бути потрібною корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін.

Тіазиди можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею.

Тіазиди можуть також викликати незначне і скороминуще зростання рівня кальцію в сироватці. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Прийом тіазидів повинен бути припинений перед проведенням дослідження функцій пара щитовидних залоз.

Підвищення рівнів холестерину і три гліцеридів також може бути пов'язане з терапією діуретиками тіазидового ряду, але при дозуванні, що міститься в таблетці препарату, подібні ефекти або зовсім не спостерігалися, або носили незначний характер.

Терапія тіазидами може призвести до гіперурікемії і/або подагри у деяких пацієнтів. Проте, еналаприл може збільшувати вміст в сечі сечової кислоти і тим самим послаблювати гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

Гиперчтливість/ангіо невротичний набряк

При лікуванні інгібіторами АПФ, включаючи еналаприлу малеат, були описані окремі випадки ангіо невротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини і/або гортані. У таких випадках необхідно негайно припинити лікування препаратом і встановити ретельне спостереження за станом пацієнта для контролю клінічних симптомів. Тільки після їх зникнення спостереження можна припинити. Коли набряк розповсюджується на ділянку обличчя і губ, терапія антигістамінними препаратами в цих випадках забезпечує сприятливий ефект.

Ангіо невротичний набряк, який протікає з набряком гортані, може призвести до летального кінця. У тих випадках, коли набряк локалізується у ділянці язика, голосової щілини або гортані, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, слід негайно ввести підшкірно розчин адреналіну 1:1000 (0,3-0,5 мл) та провести інші відповідні лікувальні заходи.

У пацієнтів африканської раси, яки приймали інгібітори АПФ, ангіо невротичний набряк спостерігався частіше, ніж в інших пацієнтів. Пацієнти, у яких раніше виникав ангіонабряк, не пов'язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можуть бути большою мірою схильні до виникнення ангіо невротичного набряку на фоні терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів, які отримують тіазиди, алергічні реакції можуть виникати незалежно від наявності в анамнезі алергічних станів або бронхіальної астми. Повідомлялося про рецидиви або погіршення перебігу системного червоного вовчака у пацієнтів, які отримували тіазиди.

Анафілактоїді реакції під час проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих

Зридка у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, розвивалися тяжкі анафілактоїдні реакції під час проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку проведення гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.

Пацієнти на гемодіалізі

Призначення препарату протипоказане пацієнтам з нирковою недостатністю, які знаходяться на гемодіалізі (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»). Анафілактоїдні реакції спостерігалися у пацієнтів, які перебували на діалізі з використанням мембран з високою пропускною здатністю (таких як AN 69), і отримували одночасно лікування інгібіторами АПФ. У цих пацієнтів необхідно використовувати діалізні мембрани іншого типу або гіпотензивні препарати інших класів.

Кашель

Спостерігалися випадки кашлю на фоні терапії інгібіторами АПФ. Звичайно кашель має непродуктивний, набридливий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель, зв'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, повинен розцінюватися як частина диференціальної діагностики кашлю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Під час лікування Енафрилом слід утримуватись від керування транспортними засобами та виконання роботи, яка потребує значної концентрації уваги, оскільки можливе запаморочення, особливо на початку лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інші антигіпертензивні засоби.

При призначенні еналаприлу малеату у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами може спостерігатися посилення ефекту.

Калій сироватки.

Втрата калія під впливом діуретиків тіазидового ряду, як правило, послаблюється під впливом еналаприлу. Рівень калію в сироватці звичайно залишається в межах норми. Застосування калієвих добавок, діуретиків, які зберігають калій або солей які містять калій, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, може призвести до істотного зростання вмісту калію в сироватці.

Препарати літію.

Препарати літію, як правило, не призначають разом з діуретиками або інгібіторами АПФ. Діуретики та інгібітори АПФ зменшують виведення літію нирками, і посилюють ризик розвитку літієвої інтоксикації. Необхідно вивчити інструкцію для застосування препаратів літію перед їх призначенням.

Не стероїдні протизапальні препарати.

У деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок, які лікуються не стероїдними протизапальними препаратами, одночасне застосування інгібіторів АПФ може призвести до подальшого погіршення функції нирок. Ці зміни, як правило оборотні.

Недеполяризуючі міо релаксанти.

Тіазиди можуть підвищувати чутливість до тубо курарину.

Комбінації, які потрібно застосовувати з обережністю.

Одночасне застосування барбітуратів, трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та наркотиків, а також вживання алкоголю посилює антигіпертензивну дію Енафрилу.

Аналгетики та не стероїдні протизапальні засоби або збільшена кількість солі у раціоні, а також одночасне лікування холестираміном або колестиполом зменшують ефект Енафрилу.

Комбіноване лікування калій зберігаючи ми засобами (спіронолактон, амілорид, триамтерен) або додаткове споживання калію може викликати гіперкаліємію.

Одночасне застосування алопуринолу, цитостатиків, імунодепресантів або системних кортикостероїдів може викликати лейкопенію, анемію або панцитопенію.

Паралельне застосування циклоспорину може викликати ниркову недостатність.

У пацієнтів, які страждають на діабет і приймають гіпоглікемічні засоби або інсулін, може розвинутись гіперглікемія при прийомі тіазидних діуретиків або гіпоглікемія – при прийомі еналаприлу.

Одночасне застосування сульфаніламідів або пероральних   антидіабетичних засобів групи сульфонілсечовини може викликати реакцію гіпер чутливості (можлива перехресна гіпер чутливість).

Обережно призначають Енафрил разом з дигіталісом, оскільки можливі зменшення об'єму крові під дією гідрохлортіазиду і/або гіпокаліємія та гіпомагніємія можуть підвищити токсичність дигіталісу.

Одночасне застосування кортикостероїдів підвищує ризик гіпокаліємії.

Під час паралельного застосування Енафрил та теофіліну еналаприл може скоротити період напів виведення теофіліну.

При одночасному застосуванні Енафрилу та циметидину період напів виведення еналаприлу може подовжитись.

Ризик гіпотензії зростає під час загальної анестезії або при застосуванні недеполяризуючих міо релаксантів (наприклад, тубо курарину).

При взаємодії гіпотіазиду з амантадином відмічається збільшення токсичності амантадину.

Гіпотіазид може впливати на результати лабораторних аналізів: знижує рівень йоду, зв'язаного з білками, в плазмі; може підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці. Перед проведенням аналізів на визначення стану функції пара щитовидної залози гіпотіазид слід відмінити.

При застосуванні у пацієнтів Еналаприлу, які лікувалися ін'єкційними препаратами золота (натрію ауротималат) можливі нітритоїдні реакції (симптоми, що включають набряк обличчя, нудоту, блювання та гіпотензію.

Фармакологічні властивості.

Енафрил є комбінацією інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

Енафрил має антигіпертензивну та діуретичну дію. Гіпотензивні ефекти двох компонентів доповнюють один одного і зберігаються протягом 24 годин. Більший відсоток пацієнтів з гіпертензією краще реагує на лікування Енафрилом, ніж при призначенні кожного з його компонентів окремо. Наявність компонента еналаприлу малеату дозволяє зменшити втрату калію, яка асоційована з прийомом гідрохлоротіазиду.

Механізм дії

Еналаприлу малеат

Ангіотензин-перетворюючий фермент – пептидилова дипептидаза, яка каталізує конверсію ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин II. Після абсорбції еналаприл гідролізу ється до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня в плазмі ангіотензину II, що веде до збільшення активності реніну плазми (через пригнічення негативного зворотного зв'язку між активністю ангіотензину II і вивільненням реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназі II. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Механізм, через який еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов'язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, яка відіграє велику роль в регуляції артеріального тиску. Еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією.

Еналаприлу малеат – гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид – діуретичний та антигіпертензивний засіб, який збільшує активність реніну плазми. Хоча еналаприл має антигіпертензивну дію навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією, супутнє призначення гідрохлоротіазиду призводить до більшого зниження артеріального тиску у цих пацієнтів.

Фармакодинамічні властивості

Еналаприлу малеат

Призначення еналаприлу пацієнтам з гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску в горизонтальному і вертикальному положеннях без істотного збільшення частоти серцевого ритму.

Симптомна постуральна гіпотензія виникає нечасто. У деяких пацієнтів для досягнення оптимального зниження артеріального тиску може бути потрібно кількох тижнів терапії. Раптова відміна еналаприлу малеату не призводила до швидкого підвищення рівня артеріального тиску.

Ефективне пригнічення активності АПФ звичайно досягається через 2-4 години після перорального призначення індивідуальної дози еналаприлу. Початок антигіпертензивної активності звичайно реєструється через одну годину, а пікове зниження артеріального тиску досягається через 4-6 годин після призначення препарату. Тривалість збереження ефекту залежить від дози. Втім, у рекомендованих дозах антигіпертензивні та гемодинамічні ефекти зберігалися принаймні протягом 24 годин.

У гемодинамічних дослідженнях у пацієнтів з есенціальною гіпертензією зниження артеріального тиску звичайно супроводжувалося зменшенням периферичного опору артерій із деяким збільшенням серцевого викиду і незначними змінами серцевого ритму або без таких змін. Після призначення еналаприлу малеату звичайно збільшувався нирковий кровотік; швидкість гломерулярної фільтрації звичайно не змінювалася. Проте, у пацієнтів з низькою швидкістю гломерулярної фільтрації до початку лікування вона звичайно збільшувалася.

Антигіпертензивна терапія еналаприлом веде до істотного регресу гіпертрофії лівого шлуночка із збереженням систолічної функції останнього.

Лікування еналаприлом асоціювалося із сприятливими ефектами на фракції ліпопротеїнів у плазмі і сприятливим впливом на загальний рівень холестерину або без такого впливу.

Еналаприлу малеат – гідрохлоротіазид

У клінічних дослідженнях ступінь зниження артеріального тиску, яке спостерігалося при поєднанні еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду, перевищував ступінь зниження артеріального тиску при окремому застосуванні індивідуальних компонентів. Крім того, антигіпертензивний ефект Енафрилу зберігався принаймні протягом 24 годин.

Фармакокінетика.

Еналаприлу малеат

Після перорального прийому еналаприл підлягає швидкій абсорбції, і пікові концентрації еналаприлу досягаються протягом однієї години. На підставі даних щодо виділення з сечею ступінь абсорбції еналаприлу становить приблизно 60 %.

Після абсорбції еналаприл швидко і значною мірою гідролізу ється до еналаприлату –потужного інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту. Пікові концентрації в сироватці еналаприлату реєструються через 3-4 години після прийому пероральної дози еналаприлу малеату. Екскреція еналаприлу переважно ниркова. Основними компонентами в сечі є еналаприлат, на який припадає приблизно 40 % дози, та незмінений еналаприл. За винятком конверсії до еналаприлату, немає ознак істотного метаболізму еналаприлу. Профіль концентрації у сироватці еналаприлату характеризується пролонгованою термінальною фазою, яка очевидно асоціюється із зв'язуванням АПФ. В осіб з нормальною функцією нирок постійні концентрації еналаприлату досягалися до четвертого дня призначення еналаприлу малеату один раз на день. Ефективний половинний час для накопичення еналаприлату після прийому множинних пероральних доз еналаприлу становить 11 годин. На абсорбцію еналаприлу не впливає присутність їжі у шлунково-кишковому тракті. Ступінь абсорбції та гідролізу еналаприлу подібний для різних доз у рекомендованому терапевтичному діапазоні.

Гідрохлоротіазид

Коли рівні в плазмі оцінювали принаймні протягом 24 годин, час на півжиття в плазмі коливався у межах від 5,6 до 14,8 години. Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко виводиться через нирки. Принаймні 61 % дози при пероральному застосуванні видаляється у незмінному стані протягом 24 годин. Гідрохлоротіазид проходить через плацентарний, але не проходить через гематоенцефалічний бар'єр.

Еналаприлу малеат – гідрохлоротіазид

Одночасне призначення множинних доз еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду має незначний або не має впливу на біодоступність цих препаратів. Комбінована таблетка біоеквівалентна окремому призначенню її компонентів.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або білого з кремовим відтінком кольору, верхня і нижня поверхні яких опуклі. На одну з поверхонь нанесена риска. На поверхні таблеток допускається мармуровість.

Термін придатності. 2 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище +25 °С.

Упаковка. По 6 таблеток у блістері; по 1 блістеру у пачці.

                    По 12 таблеток у блістері; по 10 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «Стиролбіофарм».

Місцезнаходження. 84610, Україна, Донецька обл., м. Горлівка, вул. Горлівської дивізії, 97.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. контурн. ячейк. уп., № 6, № 120

Прочие ингредиенты: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат.

№  UA/5088/01/01 от 13.10.2009 до 13.10.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Энафрил является комбинацией ингибитора АПФ (эналаприла малеат) и диуретика (гидрохлоротиазид).
Энафрил оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Гипотензивные эффекты двух компонентов дополняют друг друга и сохраняются в течение 24 ч. Больший процент пациентов с гипертензией лучше реагирует на лечение Энафрилом, чем при назначении каждого из его компонентов отдельно. Наличие компонента эналаприла малеата позволяет уменьшить потерю калия, который ассоциируется с приемом гидрохлоротиазида.
Механизм действия.
Эналаприла малеат
АПФ — пептидиловая дипептидаза, которая катализирует конверсию ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизируется до эналаприлата, который подавляет АПФ. Угнетение АПФ приводит к уменьшению уровня в плазме крови ангиотензина II, что ведет к повышению активности ренина в плазме крови (ввиду угнетения отрицательной обратной связи между активностью ангиотензина II и высвобождением ренина) и снижению секреции альдостерона.
АПФ идентичен кининазе II. Эналаприл может также блокировать распад брадикинина, который является мощным вазодепрессорным пептидом. Механизм, по которому эналаприл снижает АД, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая играет важную роль в регуляции АД. Эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.
Эналаприла малеат — гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид — диуретическое и антигипертензивное средство, которое повышает активность ренина в плазме крови. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, сопутствующее назначение гидрохлоротиазида приводит к большему снижению АД у этих пациентов.
Фармакодинамические свойства
Эналаприла малеат
Назначение эналаприла пациентам с АГ приводит к снижению АД в горизонтальном и вертикальном положениях без существенного повышения частоты сердечного ритма.
Симптоматическая постуральная гипотензия возникает нечасто. У некоторых пациентов для достижения оптимального снижения АД требовалось несколько недель терапии. Внезапная отмена эналаприла малеата не приводила к быстрому повышению уровня АД.
Эффективное угнетение активности АПФ обычно достигается через 2–4 ч после перорального приема индивидуальной дозы эналаприла. Начало антигипертензивной активности обычно регистрируется через один час, а пиковое снижение АД достигается через 4–6 ч после назначения препарата. Длительность сохранения эффекта зависит от дозы. Впрочем, в рекомендуемых дозах антигипертензивные и гемодинамические эффекты сохраняются по крайней мере в течение 24 ч.
В гемодинамических исследованиях у пациентов с эсенциальной гипертензией снижение АД обычно сопровождалось снижением периферического сопротивления артерий с некоторым увеличением сердечного выброса и незначительными изменениями сердечного ритма или без таких изменений. После назначения эналаприла малеата обычно увеличивался почечный кровоток; скорость гломерулярной фильтрации обычно не изменялась. Однако у пациентов с низкой скоростью гломерулярной фильтрации к началу лечения она обычно увеличивалась.
Антигипертензивная терапия эналаприлом ведет к существенной регрессии гипертрофии левого желудочка с сохранением систолической функции последнего.
Лечение эналаприлом ассоциировалось с благоприятными эффектами на фракции липопротеинов в плазме крови и благоприятным влиянием на общий уровень холестерина или без такого влияния.
Эналаприла малеат — гидрохлоротиазид
В клинических исследованиях снижение АД, которое отмечали при сочетании эналаприла малеата и гидрохлоротиазида, превышала таковое при отдельном применении индивидуальных компонентов. Кроме того, антигипертензивный эффект Энафрила сохранялся по крайней мере в течение 24 ч.
Фармакокинетика
Эналаприла малеат
После перорального приема эналаприл подлежит быстрой абсорбции, и пиковые концентрации эналаприла достигаются в течение 1 ч. На основании данных относительно выведения с мочой степень абсорбции эналаприла составляет около 60%.
После абсорбции эналаприл быстро и в значительной степени гидролизируется до эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Пиковые концентрации эналаприлата в сыворотке крови достигаются через 3–4 ч после приема пероральной дозы эналаприла малеата. Экскреция эналаприла преимущественно почечная. Основными компонентами в моче является эналаприлат, который составляет около 40% дозы, и неизмененный эналаприл. За исключением конверсии в эналаприлате, нет признаков существенного метаболизма эналаприла. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, которая, очевидно, ассоциируется со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек постоянные концентрации эналаприлата достигались до 4-го дня назначения эналаприла малеата 1 раз в сутки. Эффективное половинное время для накопления эналаприлата после приема множественных пероральных доз эналаприла составляет 11 ч. На абсорбцию эналаприла не влияет наличие еды в ЖКТ. Степень абсорбции и гидролиза эналаприла подобна для разных доз в рекомендуемом терапевтическом диапазоне.
Гидрохлоротиазид
Когда уровни в плазме крови оценивали, по крайней мере, в течение 24 ч, Т_½ в плазме крови колебался в диапазоне 5,6–14,8 ч. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится через почки. По крайней мере 61% дозы при пероральном применении выводится в неизменном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер, но не проходит через ГЭБ.
Эналаприла малеат — гидрохлоротиазид
Одновременное назначение нескольких доз эналаприла малеата и гидрохлоротиазида оказывает незначительное или не оказывает влияния на биодоступность этих препаратов. Комбинированная таблетка биоэквивалентна отдельному назначению ее компонентов.

ПОКАЗАНИЯ:

препарат показан для лечения АГ у пациентов, для которых комбинированная терапия считается более подходящей.

ПРИМЕНЕНИЕ:

АГ
Обычная доза для взрослых — 1 таблетка 1 раз в сутки. В случае необходимости доза может быть повышена до 2 таблеток 1 раз в сутки.
Предшествующее лечение диуретиками
Симптоматическая гипотензия может возникнуть в начале терапии препаратом; ее чаще отмечают у пациентов, у которых предшествующая терапия диуретиками вызвала нарушение водно-электролитного баланса. Терапия диуретиками должна быть прекращена за 2–3 дня до начала терапии Энафрилом.
Дозировка при почечной недостаточности
Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для пациентов с нарушением функции почек и являются неэффективными при клиренсе креатинина ≤30 мл/мин (то есть умеренной или выраженной почечной недостаточности).
У пациентов с клиренсом креатинина >30–<80 мл/мин препарат следует применять только после предварительного подбора доз каждого из компонентов. Рекомендуемая доза эналаприла малеата, принимаемого отдельно, при умеренной почечной недостаточности составляет 5–10 мг.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим производным сульфонамида. Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с назначением ингибиторов АПФ. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст <18 лет (безопасность применения не установлена).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Энафрил хорошо переносится. Наиболее часто выявляемыми побочными эффектами были головокружение и повышенная утомляемость, которые обычно проходили при снижении дозы и редко требовали отмены препарата. Другие побочные эффекты (1–2%): мышечные судороги, тошнота, астения, ортостатические эффекты, включая гипотензию, головная боль, кашель и импотенция.
Редко отмечали такие побочные эффекты, зафиксированные либо во время контролируемых клинических испытаний либо в процессе широкого практического применения препарата:
со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, неортостатическая гипотензия, сильное сердцебиение, тахикардия, боль в груди, нарушение сердечного ритма, инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт, стенокардия;
со стороны ЖКТ: панкреатит, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе, метеоризм, запор, печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, кишечная непроходимость;
со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, сонливость, парестезии, головокружение, нервозность, депрессия, спутанность сознания, торможение;
со стороны системы дыхания: респираторный дистресс-синдром (пневмонит, отек легких), одышка, легочные инфильтраты, бронхоспазм/БА, ринорея, фарингит, охриплость;
со стороны кожных покровов: синдром Стивенса — Джонсона, пурпура, облысение, пемфигус, эксфолиативный дерматит, токсичный эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, некротический васкулит, обильное потоотделение;
со стороны мочевыделительной системы: почечная дисфункция, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит;
со стороны системы крови: гемолитическая анемия, апластическая анемия;
со стороны лабораторных показателей: нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз; гиперкалиемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз; олигурия; повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, ферментов печени, гипербилирубинемия; снижение уровня гемоглобина и гематокрита, нарушения секреции антидиуретического гормона, гипергликемия, гликозурия, гиперурикемия, повышение уровня липидов в крови;
аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, гиперемия, анафилактические реакции;
другие: феномен Рейно, стоматит, воспаление слюнных желез, глоссит, снижение либидо, сухость во рту, подагра, шум в ушах, нарушение зрения, нечеткость зрения, нарушения вкусовых ощущений, анорексия, артралгия.
Описан комплекс симптомов, который может включать лихорадку, серозит, васкулит, миалгию, миозит, артралгию/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела (ANA), ускорение СОЭ, эозинофилию и лейкоцитоз. Могут возникнуть сыпь, фотосенсибилизация и другие дерматологические проявления. Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани отмечали изредка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса
Как и при применении других средств антигипотензивной терапии, у некоторых пациентов возможно развитие симптоматической гипотензии. Больных необходимо обследовать с целью выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса (недостатка жидкости), гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут возникнуть вследствие диареи или рвоты. У таких пациентов через соответствующие промежутки времени следует периодически определять сывороточные электролиты.
Необходимо особое внимание к лечению пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
При развитии гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение, в случае необходимости использовать в/в введение физиологического р-ра. Преходящая гипотензия при назначении препарата не является противопоказанием к дальнейшему его применению. После нормализации АД и объема циркулирующей жидкости терапия может быть возобновлена в сниженной дозе либо путем назначения монопрепаратов эналаприла и гидрохлортиазида в соответствующей дозировке.
Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия
Как и все другие вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией путей оттока из левого желудочка сердца.
Почечная недостаточность
Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушением функции почек, а также при клиренсе креатинина ≤30 мл/мин (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).
Препарат не назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл/мин) до тех пор, пока подбор отдельных компонентов препарата не подтвердит, что необходимые дозы для данного пациента содержатся в этой лекарственной форме.
Заболевания печени
Тиазиды следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут привести к печеночной коме.
Хирургия/анестезия
Во время больших хирургических операций или при анестезии с использованием средств, вызывающих гипотензию, эналаприлат блокирует образование ангиотензина II вторично до компенсаторного высвобождения ренина. Если при этом развивается гипотензия, объясняемая подобным механизмом, ее можно корректировать увеличением объема потребляемой жидкости.
Метаболические и эндокринные эффекты
Тиазиды способны изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин.
Тиазиды могут снизить экскрецию кальция с мочой.
Тиазиды могут также вызывать незначительное и преходящее повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Прием тиазидов должен быть прекращен перед проведением исследования функций паращитовидных желез.
Повышение уровней ХС и ТГ также может быть связано с терапией диуретиками тиазидового ряда, однако при дозировке, содержащейся в таблетке препарата, подобные эффекты либо вовсе не отмечали, либо они были незначительными.
Терапия тиазидами может привести к гиперурикемии и/или подагре у некоторых пациентов. Однако эналаприл может увеличивать содержание в моче мочевой кислоты и тем самым ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек
При лечении ингибиторами АПФ, включая эналаприла малеат, были описаны редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. В таких случаях необходимо немедленное прекращение лечения препаратом и установление тщательного наблюдения за состоянием пациента с целью контроля клинических симптомов. Только после их исчезновения наблюдение можно прекратить. Когда отек распространяется на область лица и губ, терапия антигистаминными препаратами в этих случаях оказывает благоприятный эффект.
Ангионевротический отек с отеком гортани может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, что может привести к обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести подкожно р-р адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и провести другие соответствующие мероприятия.
У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отек отмечали чаще, чем у других пациентов. Пациенты, у которых раньше возникал ангиоотек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени склонны к возникновению ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
У пациентов, получающих тиазиды, аллергические реакции могут возникать независимо от наличия в анамнезе аллергических состояний или БА. Сообщалось о рецидивах или утяжелении течения системной красной волчанки у пациентов, получавших тиазиды.
Анафилактоидные реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых
Изредка у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, развивались тяжелые анафилактоидные реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, если до начала проведения гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.
Пациенты на гемодиализе
Назначение препарата противопоказано пациентам с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Анафилактоидные реакции отмечали у пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой пропускной способностью (таких как AN 69) и получавших одновременно лечение ингибиторами АПФ. У этих пациентов необходимо использовать диализные мембраны другого типа или гипотензивные препараты других классов.
Кашель
Выявляли случаи кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, настойчивый характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, следует расценивать как часть его дифференциальной диагностики.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан при беременности. При наступлении беременности применение препарата необходимо немедленно прекратить.
Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при назначении их беременным во II и III триместр. Использование ингибиторов АПФ в этот период сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, включая гипотензию, почечную недостаточность, гиперкалиемию и/или гипоплазию черепа. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких.
Применение диуретиков у практически здоровых женщин в период беременности не рекомендуется, поскольку при этом мать и плод находятся под угрозой риска возникновения осложнений, включая желтуху плода и новорожденного, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные эффекты, отмечавшиеся у взрослых пациентов.
Новорожденных, чьи матери принимали препарат, необходимо тщательно обследовать на предмет выявления у них гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, который проникает через плаценту, выводится из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа с некоторым благоприятным клиническим эффектом, теоретически он может быть выведен посредством обменного переливания крови.
Пока нет клинического опыта удаления гидрохлоротиазида из кровообращения плода, который также проникает через плацентарный барьер.
Как эналаприл, так и тиазиды определяются в грудном молоке. В случае, если использование препарата необходимо, кормление грудью следует прекратить.
Дети. Безопасность и эффективность препарата для лечения детей не установлены, поэтому его не применяют у этой категории больных.
Способность влиять на скорость реакций при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время лечения Энафрилом следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы, которая требует значительной концентрации внимания, поскольку возможно головокружение, особенно в начале лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

другие антигипертензивные средства
При назначении эналаприла малеата в сочетании с другими антигипертензивными препаратами могут отмечать усиление эффекта.
Калий в сыворотке крови
Потеря калия под воздействием диуретиков тиазидового ряда, как правило, уменьшается под воздействием эналаприла. Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. Использование калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к существенному увеличению содержания калия в сыворотке крови.
Препараты лития
Препараты лития, как правило, не назначают одновременно с диуретиками или ингибиторами АПФ. Диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают выделение лития почками и усиливают риск развития литиевой интоксикации. Необходимо изучить инструкцию по применению препаратов лития перед их назначением.
НПВП
У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, принимающих НПВП, одновременное применение ингибиторов АПФ может привести к последующему ухудшению функции почек. Эти изменения, как правило, обратимы.
Недеполяризующие миорелаксанты
Тиазиды могут повышать чувствительность к тубокурарину.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
Одновременное применение барбитуратов, трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и наркотиков, а также употребление алкоголя усиливает антигипертензивное действие Энафрила.
Анальгетики и НПВП или увеличенное количество соли в рационе, а также одновременное лечение колестирамином или колестиполом снижают эффективность Энафрила.
Комбинированное лечение калийсберегающими средствами (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или дополнительное потребление калия может вызывать гиперкалиемию.
Одновременное применение аллопуринола, цитостатиков, иммунодепрессантов или системных кортикостероидов может вызывать лейкопению, анемию или панцитопению.
Параллельное применение циклоспорина может вызывать почечную недостаточность.
У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства или инсулин, может развиться гипергликемия при приеме тиазидных диуретиков или гипогликемия — при приеме эналаприла.
Одновременное применение сульфаниламидов или пероральных антидиабетических средств группы сульфанилмочевины может вызывать реакцию гиперчувствительности (возможна перекрестная гиперчувствительность).
Осторожно назначают Энафрил одновременно с гликозидами наперстянки, поскольку возможное уменьшение объема крови под действием гидрохлоротиазида и/или гипокалиемия и гипомагниемия могут повысить токсичность гликозидов наперстянки.
Одновременное применение кортикостероидов повышает риск гипокалиемии.
При сочетанном применении Энафрила и теофиллина эналаприл может сократить Т_½ теофиллина.
При одновременном применении Энафрила и циметидина Т_½ эналаприла может удлиниться.
Риск гипотензии повышается во время общей анестезии или при применении недеполяризующих миорелаксантов (например тубокурарина).
При взаимодействии гипотиазида с амантадином отмечают повышение токсичности амантадина.
Гипотиазид может влиять на результаты лабораторных анализов: снижает уровень йода, связанного с белками, в плазме крови; может повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови. Перед проведением анализов на определение состояния функции паращитовидной железы гипотиазид следует отменить.
При применении у пациентов эналаприла, которые лечились инъекционными препаратами золота (натрия ауротималат) возможны нитритоидные реакции (симптомы, которые включают отек лица, тошноту, рвоту и гипотензию.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы: снижение АД, тошнота, слабость, головокружение.
Лечение симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки терапию препаратом следует прекратить, пациенту необходимо обратиться к врачу. Промыть желудок, если препарат принимали недавно, а также провести коррекцию дегидратации, нарушений электролитного баланса и гипотензии с помощью общепринятых мероприятий.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.