Енап - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕНАП^®

(ENAP^®)

Склад:

діюча речовина: еналаприлу малеат;  

1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг, або 20 мг еналаприлу малеату;

допоміжні речовини: таблетки по 2,5 мг і 5 мг: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза,  тальк, магнію стеарат;

таблетки по 10 мг і 20 мг: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний,  тальк, магнію стеарат, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172) – лише для таблеток по 20 мг.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 2,5 мг:  круглі двоопуклі таблетки білого кольору зі скошеним краєм;

таблетки 5 мг:  круглі плоскі таблетки білого кольору зі скошеним краєм і насічкою з одного боку;

таблетки 10 мг: круглі плоскі таблетки червонувато-коричневого кольору зі скошеним краєм і насічкою з одного боку, з вкрапленнями білого кольору на поверхні та у масі таблетки;

таблетки 20 мг: круглі плоскі таблетки світло-оранжевого кольору зі скошеним краєм і насічкою з одного боку, з вкрапленнями білого кольору на поверхні та у масі таблетки.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на ренін-ангіотензивну систему. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту. Код АТХ С09А А02.

Фармакологічні властивості.  

Фармакодинаміка.

Еналаприлу малеат – сіль малеїнової кислоти та еналаприлу, похідної двох амінокислот, L-аланіну та L-проліну.

Механізм дії

Ангіотензинперетворювальний фермент – пептидилова дипептидаза, яка каталізує конверсію ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ спричиняє зниження рівня у плазмі крові ангіотензину ІІ, що призводить до збільшення активності реніну плазми (через пригнічення негативного зворотного зв’язку між активністю ангіотензину ІІ і вивільненням реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ є ідентичним до кінінази II. Таким чином, еналаприл також може блокувати розщеплення брадикініну, сильного вазодепресорного пептиду. Однак значення цього явища для терапевтичного ефекту препарату залишається нез'ясованим.

Механізм, завдяки якому еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Еналаприл може проявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією.

Застосування лікарського засобу Енап^® у разі артеріальної гіпертензії спричиняє зниження артеріального тиску у пацієнтів у горизонтальному і вертикальному положеннях без істотного збільшення частоти серцевого ритму.

Симптоматична постуральна гіпотензія виникає нечасто. У деяких пацієнтів досягнення оптимального зниження артеріального тиску може потребувати кількох тижнів терапії. Раптова відміна лікарського засобу Енап^® не асоціювалася зі швидким підвищенням артеріального тиску.

Ефективне пригнічення активності АПФ зазвичай досягається через 2-4 години після перорального прийому разової дози еналаприлу. Початок антигіпертензивної активності зазвичай спостерігається через 1 годину, а пікове зниження артеріального тиску досягається через 4-6 годин після прийому препарату. Тривалість ефекту залежить від дози. Але у разі застосування у рекомендованих дозах антигіпертензивний та гемодинамічний ефекти зберігалися щонайменше протягом 24 годин.

У ході гемодинамічних досліджень у пацієнтів з есенціальною гіпертензією зниження артеріального тиску зазвичай супроводжується зменшенням периферичного опору артерій зі збільшенням серцевого викиду і незначним прискоренням серцевого ритму або без такого. Після застосування еналаприлу збільшується нирковий кровотік; швидкість гломерулярної фільтрації не змінюється. Ознак затримки натрію або води не виявлено. Однак у пацієнтів з низькими початковими рівнями гломерулярної фільтрації ці рівні зазвичай підвищувалися.

Під час короткострокових клінічних досліджень у пацієнтів з цукровим діабетом або без нього з хворобою нирок після застосування еналаприлу спостерігали зменшення альбумінурії, екскреції із сечею IgG і загального протеїну сечі.

При сумісному прийомі з тіазидними діуретиками гіпотензивні ефекти препарату Енап^® щонайменше адитивні. Еналаприл може зменшити або попередити розвиток тіазид-індукованої гіпокаліємії.

У пацієнтів із серцевою недостатністю, які приймають серцеві глікозиди та діуретики, прийом перорального або ін’єкційного препарату Енап^® асоціювався зі зниженням периферичного опору та тиску крові. Серцевий викид збільшувався, а частота серцевих скорочень (зазвичай збільшена у пацієнтів із серцевою недостатністю) зменшувалася. Також знижувався тиск у кінцевих легеневих капілярах. Покращувалася переносимість фізичного навантаження та зменшувалася тяжкість серцевої недостатності, оцінені за критеріями NYHA (New York Heart Association). Ці ефекти зберігалися протягом тривалого лікування.

У пацієнтів із легкою та помірною серцевою недостатністю еналаприл сповільнював прогресування дилатації/збільшення маси міокарда та серцевої недостатності, про що свідчили знижені кінцевий діастолічний та систолічний об’єми лівого шлуночка та покращена фракція викиду.

Антигіпертензивна терапія лікарським засобом Енап^® веде до істотного регресу гіпертрофії лівого шлуночка зі збереженням систолічної функції лівого шлуночка.

Є обмежений досвід з ефективності та безпеки застосування дітям з артеріальною гіпертензією віком від 6 років. У клінічне дослідження було залучено 110 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 6 до 16 років з масою тіла ≥ 20 кг та зі швидкістю клубочкової фільтрації > 0,5 мл/сек/1,73 м². Діти масою < 50 кг застосовували 0,625 мг або 2,5 мг, або 20 мг еналаприлу 1 раз на добу, та діти масою ≥ 50 кг приймали 1,25 мг або 5 мг, або 40 мг еналаприлу 1 раз на добу. Зниження артеріального тиску залежало від дози; ефект був однаковим у всіх підгрупах дозування (за віком, стадією Теннера, статтю, расою). Результати дослідження вказують на те, що найнижчі дози 0,625 мг та 1,25 мг, відповідаючи середній дозі 0,02 мг/кг на добу, не передбачають терапевтичної ефективності. Максимальна доза становила 0,58 мг/кг (40 мг) 1 раз на добу. Профіль побічних явищ у дітей не відрізнявся від профілю у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Еналаприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту з появою пікових концентрацій у сироватці протягом 1 години. Об’єм абсорбції становить приблизно 60 %, на абсорбцію вживання їжі не впливає. Після абсорбції еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується до еналаприлату, сильного інгібітору АПФ. Пікові концентрації еналаприлату в сироватці крові з’являються через 4 години після перорального прийому дози еналаприлу. Ефективний період напіввиведення для акумуляції еналаприлату після багаторазового дозування еналаприлу становить 11 годин. В осіб з нормальною функцією нирок концентрації еналаприлату в сироватці крові у стабільному стані досягаються через 4 дні лікування.

Розподіл

У межах усього діапазону терапевтичних концентрацій 60 % еналаприлату зв’язується з білками сироватки крові.

Метаболізм

Після всмоктування еналаприл швидко гідролізується з утворенням активної речовини еналаприлату, потужного інгібітору АПФ.

Виведення

Еналаприлат виводиться головним чином через нирки. Головними компонентами в сечі є еналаприлат, що нараховує приблизно 40 % дози, та незмінений еналаприл (приблизно 20 %).

Порушення функції нирок

У пацієнтів з нирковою недостатністю збільшується експозиція до еналаприлу та еналаприлату. У пацієнтів з легкою та середньою формами ниркової недостатності (кліренс креатиніну 0,6 ‑1 мл/сек) AUC еналаприлату у стабільному стані була приблизно в 2 рази більшою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, після введення 5 мг 1 раз на добу. При тяжкій формі ниркової недостатності (кліренс креатиніну 0,5 мл/сек) AUC збільшилась приблизно у 8 разів. При цьому рівні ниркової недостатності ефективний період напіввиведення еналаприлату подовжується, а час до стабільного стану затримується.

Еналаприлат можна вивести із загального кровообігу за допомогою гемодіалізу. Кліренс еналаприлату при діалізі становить 1,03 мл/сек.

Діти та підлітки

Фармакокінетичне дослідження багаторазового дозування було проведено з участю 40 пацієнтів  хлопчиків та дівчат віком від 2 місяців до 16 років, як страждають на артеріальну гіпертензію, які щоденно перорально застосовували 0,07 мг/кг-0,14 мг/кг еналаприлу малеату. Не було жодної різниці за фармакокінетичними параметрами еналаприлату у дітей порівняно з даними у дорослих. Дані вказували на збільшення AUC (нормалізованої до дози на масу тіла) зі збільшенням віку; однак збільшення AUC не спостерігалося, коли дані були нормалізовані за площею поверхні тіла. У стабільному стані середній ефективний період напіввиведення для акумуляції еналаприлату становить 14 годин.

Годування груддю

Після введення однократної пероральної дози 20 мг п’ятьом жінкам після пологів середній піковий рівень еналаприлу у грудному молоці становив 1,7 мкг/л (діапазон 0,54-5,9 мкг/л) через 4 ‑ 6 годин після дозування. Середній піковий рівень еналаприлату становив 1,7 мкг/л (діапазон 1,2-2,3 мкг/л); піки досягалися у різний час протягом 24-годинного періоду. Використовуючи дані про пікові рівні у грудному молоці, підраховане максимальне споживання немовлям, який знаходиться лише на грудному годуванні, становило б приблизно 0,16 % материнської дози, скоригованої за масою. Жінки, які приймали перорально еналаприл 10 мг щодобово протягом 11 місяців, мали пікові рівні еналаприлу у молоці 2 мкг/л через 4 години після прийому дози, а пікові рівні еналаприлату 0,75 мкг/л приблизно через 9 годин після прийому дози. Загальна кількість еналаприлу та еналаприлату, виміряного у грудному молоці протягом 24-годинного періоду, становила відповідно 1,44 мкг/л та 0,63 мкг/л молока. Рівні еналаприлату у молоці не можна було визначити (< 0,2 мкг/л) через 4 години після введення одноразової дози еналаприлу 5 мг одній матері та 10 мг двом матерям; рівні еналаприлу не були визначені.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування артеріальної гіпертензії.

• Лікування клінічно вираженої серцевої недостатності.

• Профілактика клінічно вираженої серцевої недостатності у пацієнтів із безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду ≤ 35 %).

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до еналаприлу або до будь-яких інших інгредієнтів препарату, або до інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов'язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ.

• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

• Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Не слід застосовувати Енап^® з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.  

Калійзберегаючі діуретики, добавки з калієм

Інгібітори АПФ можуть посилювати спричинену калійзберігаючими  діуретиками гіперкаліємію. Застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), а також застосування харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, може призвести до істотного підвищення рівня калію у сироватці крові. Якщо наведені вище засоби показані у зв’язку з гіпокаліємією, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики)

Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призвести до зниження об'єму циркулюючої крові та підвищення ризику артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення об’єму споживання солі  чи якщо розпочати терапію з низької дози еналаприлу.

Інші антигіпертензивні препарати

Поєднання еналаприлу з іншими антигіпертензивними засобами може посилити гіпотензивний ефект еналаприлу. Супутній прийом з нітрогліцерином, іншими нітратами або іншими  вазодилататорами може додатково зменшити артеріальний тиск.

Притидіабетичні препарати

Епідеміологічні дослідження показали, що сумісне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних препаратів (інсуліну, пероральних гіпоглікемічних засобів) може спричинити зниження рівня глюкози в крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Цей феномен найбільш вірогідний протягом перших тижнів сумісного прийому та у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

Літій сироватки крові

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і літію повідомляли про оборотні підвищення рівня літію в сироватці крові та токсичність. Супутній прийом інгібіторів АПФ та тіазидних діуретиків може додатково збільшити рівні літію в сироватці крові та підвищити ризик інтоксикації літієм. Не рекомендується прийом еналаприлу з літієм, але якщо така комбінація є необхідною для пацієнта, слід здійснювати ретельний моніторинг рівнів літію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики/снодійні

Супутній прийом певних анестетиків, трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2- інгібітори), можуть знижувати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. Тому гіпотензивний ефект антагоністів  рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ може бути ослаблений нестероїдними протизапальними засобами, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Одночасний прийом НПЗЗ, включаючи ЦОГ-2-інгібітори, та антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ спричиняє адитивний ефект на підвищення калію сироватки крові та може призвести до порушення функції нирок. Зазвичай ці явища оборотні.

Зрідка можлива гостра ниркова недостатність, особливо у деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів літнього віку або пацієнтів зі зниженим об'ємом циркулюючої крові, включаючи тих, хто приймає діуретики). Тому таку комбінацію слід вводити з обережністю пацієнтам з порушеннями функції нирок. Пацієнти повинні споживати достатню кількість рідини та знаходитись під ретельним контролем функцій нирок на початку супутньої терапії та періодично протягом такого лікування.  

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

Подвійна блокада (наприклад, при додаванні інгібітору АПФ до антагоніста рецептора ангіотензину ІІ) повинна обмежуватися тільки окремими випадками з ретельним контролем артеріального тиску, функції нирок і рівнів електролітів. Під час декількох досліджень повідомлялося, що у пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним ураженням судин, серцевою недостатністю або діабетом з кінцевим ураженням органів подвійна блокада  ренін-ангіотензин-альдостеронової системи пов’язана з вищою частотою артеріальної гіпотензії, непритомних станів, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (у тому числі гострою нирковою недостатністю) порівняно із такою при застосуванні одного препарату, що впливає на дію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Не слід застосовувати Енап^® з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Протипоказання» або «Особливості застосування»).

Препарати золота

Зрідка повідомлялося про нітритоїдні реакції (симптоми, що включають набряк обличчя, нудоту, блювання та артеріальну гіпотензію) у пацієнтів, які лікувалися ін'єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) та сумісно інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ.

Алкоголь

Алкоголь підсилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики та β-блокатори

Еналаприл можна безпечно застосовувати супутньо з ацетилсаліцилової кислотою (в кардіологічних дозах), тромболітиками та β-блокаторами.

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину

Повідомлялося, що у пацієнтів з підтвердженою атеросклеротичною хворобою, серцевою недостатністю або з цукровим діабетом з ураженням кінцевого органа супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину асоціюється з вищою частотою появи артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з такою при застосуванні тільки препарату ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Подвійна блокада (наприклад, комбінуванням інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ) повинна обмежуватись індивідуально визначеними випадками та супроводжуватися ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску.

Особливості застосування.

Симптоматична гіпотензія

Симптоматичну гіпотензію рідко спостерігають у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які отримують еналаприл, симптоматична гіпотензія розвивається частіше при гіповолемії, яка виникає, наприклад, внаслідок  терапії діуретиками, обмеження вживання солі, у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, а також у хворих з діареєю або блюванням (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). Симптоматичну гіпотензію спостерігали й у пацієнтів із серцевою недостатністю, яка супроводжувалася або не супроводжувалася нирковою недостатністю. Симптоматична гіпотензія розвивалася частіше у пацієнтів з більш тяжкими формами серцевої недостатності, яким застосовували вищі дози петльових діуретиків, з гіпонатріємією або порушеннями функції нирок. Таким пацієнтам лікування лікарським засобом Енап^® слід починати під наглядом лікаря. При зміні дози препарату та/або діуретика нагляд має бути особливо ретельним. Аналогічним чином слід вести спостереження за пацієнтами з ішемічною хворобою серця, а також із захворюваннями судин мозку, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

При розвитку артеріальної гіпотензії хворому слід надати горизонтального положення та, якщо необхідно, ввести внутрішньовенно фізіологічний розчин. Транзиторна артеріальна гіпотензія при прийомі лікарського засобу Енап^® не є протипоказанням для  подальшого прийому, який можна продовжувати зазвичай без ускладнень після нормалізації артеріального тиску шляхом відновлення об’єму рідини.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим тиском Енап^® може додатково зменшити рівень артеріального тиску. Така реакція на прийом препарату є очікуваною та зазвичай не є підставою для припинення лікування. У разі, коли артеріальна гіпотензія стає резистентною до лікування, слід зменшити дозу та/або припинити лікування діуретиком та/або еналаприлом.

Аортальний або мітральний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ слід призначати з обережністю пацієнтам з обструкцією вихідного отвору лівого шлуночка та обструкцією шляху відтоку; їхнього  прийому слід уникати у разі кардіогенного шоку та гемодинамічно значної обструкції.

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) початкову дозу еналаприлу слід підбирати згідно з кліренсом креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та надалі – з відповіддю на лікування. Для таких пацієнтів стандартною медичною практикою є регулярний контроль вмісту калію та рівня креатиніну.

Про порушення функції нирок повідомляли у зв’язку з прийомом еналаприлу, що головним чином спостерігалось у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або з захворюванням нирок, включаючи стеноз артерії нирок. При своєчасному виявленні та відповідному лікуванні ниркова недостатність, пов’язана з терапією еналаприлом, зазвичай носить оборотний характер.

У деяких пацієнтів з гіпертензією, у яких не було виявлено захворювання нирок до початку лікування, еналаприл сумісно з діуретиками спричиняв зазвичай незначне та скороминуче підвищення вмісту сечовини у крові та креатиніну у сироватці крові. У таких випадках може бути необхідним зменшення дози та/або відміна діуретика. Ця ситуація підвищує імовірність  наявного стенозу артерії нирок (див. розділ «Особливості застосування»: Реноваскулярна гіпертензія).

Реноваскулярна гіпертензія

Існує підвищений ризик артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності, коли пацієнти з двостороннім стенозом артерій нирок або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки лікуються інгібіторами АПФ. Втрата функції нирок можлива вже при мінімальних змінах рівня креатиніну в сироватці крові. Таким пацієнтам лікування слід розпочинати малими дозами під ретельним лікарським наглядом з обережним титруванням та моніторингом функції нирок.

Трансплантація нирки

Немає досвіду щодо прийому препарату Енап^® пацієнтами, які недавно перенесли операцію з трансплантації нирки. Тому цим пацієнтам не рекомендовано лікування препаратом Енап^®.

Печінкова недостатність

Рідко інгібітори АПФ асоціювались із синдромом, що розпочинається з холестатичної жовтяниці або гепатиту та прогресує до миттєвого некрозу печінки та (іноді) летального наслідку. Механізм цього синдрому залишається нез'ясованим. Пацієнти, які приймають інгібітори АПФ і у яких розвивається жовтяниця або помітне підвищення ферментів печінки, повинні припинити прийом інгібітору АПФ та знаходитись під відповідним медичним спостереженням.

Нейтропенія/агранулоцитоз

У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, повідомлялося про появу нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших ускладнюючих факторів нейтропенія виникала рідко. Еналаприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозом судин, які проходять імуносупресантну терапію, лікування алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо вже існує порушення функції нирок. У деяких із цих пацієнтів розвивалися серйозні інфекції, які іноді не відповідали на інтенсивну терапію антибіотиками. При призначенні еналаприлу таким пацієнтам рекомендується періодичний моніторинг кількості лейкоцитів, а пацієнти повинні повідомляти про будь-який прояв інфекції.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк

При застосуванні інгібіторів АПФ, у т.ч. еналаприлу, були описані поодинокі випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані, що виникав у різні періоди лікування. У цих випадках слід негайно припинити лікування еналаприлом і встановити постійне спостереження за пацієнтом, щоб упевнитись у повному зникненні симптомів. Лише після цього спостереження можна припинити. Навіть тоді, коли відбувається набряк тільки язика без порушення дихання, пацієнти можуть потребувати подовженого спостереження, оскільки лікування антигістамінними препаратами та кортикостероїдами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальний наслідок через ангіоневротичний набряк гортані або набряк язика. У разі, коли набряк локалізується в ділянці язика, голосової щілини або гортані, особливо у пацієнтів з хірургічними втручаннями на дихальних шляхах в анамнезі, може розвинутися обструкція дихальних шляхів. Коли є залучення язика, глотки або гортані до процесу та це може спричинити обструкцію дихальних шляхів, слід негайно розпочати відповідну терапію, яка може включати підшкірне введення розчину адреналіну 1:1000 (0,3-0,5 мл) та/або заходи для забезпечення прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами інших рас.

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі, який не пов’язують із застосуванням інгібіторів АПФ, можуть мати підвищений ризик його виникнення і при лікуванні інгібітором АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Анафілактоїдні реакції під час проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих

Зрідка у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ під час проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих, розвивались анафілактоїдні реакції, що могли бути загрозливими для життя пацієнтів. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітору АПФ.

Анафілактоїдні реакції протягом аферезу ліпопротеїдів низької щільності

Рідко у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ протягом аферезу ліпопротеїдів низької щільності з декстрану сульфатом, виникали анафілактоїдні реакції, що становили загрозу життю. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасового припинення прийому інгібіторів АПФ перед кожним аферезом.

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі

У пацієнтів, які перебувають на діалізі із використанням мембран високої пропускної здатності (наприклад AN 69^®) і застосовують одночасно інгібітор АПФ, іноді розвивалися анафілактоїдні реакції. Тому для таких пацієнтів рекомендується розглянути питання про застосування діалізних мембран іншого типу або гіпотензивного засобу іншої групи.

Гіпоглікемія

Пацієнтам із цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні препарати чи інсулін та починають терапію інгібітором АПФ, слід рекомендувати ретельно перевіряти рівні цукру в крові, особливо протягом перших декількох місяців супутнього застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кашель

Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний стійкий характер і припиняється  після відміни препарату. Кашель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Проведення хірургічних операцій/анестезія

Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням препаратів, які спричиняють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину II вторинно  до компенсаторного звільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується шляхом збільшення об’єму рідини.

Гіперкаліємія

Протягом лікування інгібіторами АПФ, включаючи еналаприл, у деяких пацієнтів спостерігалося підвищення рівня калію в крові. Ризик виникнення гіперкаліємії  підвищений у пацієнтів з нирковою недостатністю, з погіршеною функцією нирок, віком > 70 років, із цукровим діабетом, транзиторними станами, зокрема зневодненням, гострою серцевою декомпенсацією, метаболічним ацидозом та супутнім прийомом калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду); при використанні харчових добавок або сольових замінників, що містять калій; а також у пацієнтів, які приймають інші препарати, що можуть спричинити підвищення калію в крові (наприклад гепарин). Зокрема, прийом калійзберігаючих діуретиків, харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, пацієнтами з порушенням функції нирок може призвести до значного підвищення рівня калію в крові. Гіперкаліємія може спричинити серйозні, інколи летальні аритмії. Якщо супутній прийом еналаприлу та будь-якого з вищезгаданих препаратів вважається необхідним, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно контролюючи вміст калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій

Зазвичай комбінація літію та еналаприлу не рекомендована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину

Комбінування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II слід обмежити індивідуально визначеними випадками які супроводжуються ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Расова приналежність

Еналаприл, як і інші інгібітори АПФ, менш ефективно знижує АТ у пацієнтів негроїдної раси з гіпертензією, ніж в осіб інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у плазмі крові таких хворих.

Особливі попередження щодо неактивних інгредієнтів

Енап^® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями галактозної недостатності, лактозного дефіциту Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не можна застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Інгібітори АПФ протипоказано застосовувати вагітним, або жінкам, які планують вагітність (див. розділи «Протипоказання»).

Пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.

Епідеміологічні висновки відносно ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не є однозначними; однак не можна виключати невеликого підвищення ризику. Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час ІІ і ІІІ триместру вагітності може зумовити розвиток фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніон, ретардацію окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркову недостатність, артеріальну гіпотензію, гіперкаліємію).

При призначенні еналаприлу необхідно інформувати пацієнтку відносно потенційної шкоди для плода.

У випадках, якщо прийом інгібіторів АПФ відбувався у період вагітності, слід проводити періодичні ультразвукові обстеження для оцінки інтраамніотичного простору. Однак як лікарям, так і пацієнтам необхідно знати про те, що олігоамніон може розвинутися вже після появи у плода необоротних ушкоджень.

Якщо застосування інгібіторів АПФ відбулося у ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок ембріона та черепа ембріона.

Немовлят, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно перевіряти на предмет артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії. Еналаприл, який має здатність проникати крізь плаценту, можна частково вивести з організму новонародженого шляхом перитонеального діалізу; теоретично його можна вивести шляхом обмінного переливання крові, хоча немає досвіду щодо проведення останньої процедури.

Годування груддю

Обмежені фармакокінетичні дані свідчать про дуже низькі концентрації у грудному молоці  (див. розділ «Фармакокінетика»). Хоча такі концентрації і вважаються клінічно не значущими, застосування препарату Енап^® не рекомендується під час годування груддю недоношених та немовлят у перші кілька тижнів після народження, оскільки існує гіпотетичний ризик ефектів з боку серцево-судинної системи та нирок, а також через недостатній досвід у цьому питанні. У випадку старших немовлят застосування препарату Енап^® у період годування груддю може розглядатись, якщо лікування необхідне для матері, а за дитиною будуть спостерігати щодо появи будь-яких побічних ефектів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід взяти до уваги можливий розвиток запаморочення або підвищеної втомлюваності.

Спосіб застосування та дози.

Прийом їжі не впливає на всмоктування таблеток Енап^®. Дозування потрібно добирати індивідуально відповідно до стану кожного пацієнта (див. розділ «Особливості застосування») та реакції артеріального тиску у відповідь.

Артеріальна гіпертензія

Доза препарату становить від початкової 2,5 мг до максимальної 20 мг залежно від ступеня артеріальної гіпертензії та стану пацієнта (див. нижче). Енап^® приймати 1 раз на добу. При артеріальній гіпертензії легкого ступеня рекомендована початкова доза становить 5-10 мг.

У пацієнтів із дуже активованою ренін-ангіотензин-альдостероновою системою (наприклад з реноваскулярною гіпертензією, порушенням сольового та/або рідинного балансу, декомпенсацією серцевої функції або тяжкою артеріальною гіпертензією) можливе надмірне зниження артеріального тиску після прийому початкової дози. Таким пацієнтам рекомендується початкова доза 5 мг або нижче, а початок лікування повинен проходити під наглядом лікаря.

Попереднє лікування високими дозами діуретиків може призвести до дефіциту рідини та ризику виникнення артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом. Для таких пацієнтів рекомендується початкова доза 5 мг або нижче. Уразі можливості лікування діуретиками слід припинити за 2-3 дні до початку лікування препаратом Енап^®. Для пацієнтів, які не можуть припинити прийом діуретиків перед початком лікування лікарським засобом Енап^®, початкова доза становить 2,5 мг препарату у вигляді одноразової дози. Слід перевіряти функцію нирок та рівень калію в сироватці крові.

Звичайна підтримуюча доза – 20 мг 1 раз на добу. Максимальна підтримуюча доза становить 40 мг на добу одноразово або  поділена на два прийоми.

Серцева недостатність/безсимптомна дисфункція лівого шлуночка

Для лікування клінічно вираженої серцевої недостатності еналаприл застосовувати разом з діуретиками та, у разі необхідності, з препаратами наперстянки або бета-блокаторами. Початкова доза лікарського засобу Енап^® для пацієнтів із клінічно вираженою серцевою недостатністю або безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка становить 2,5 мг, при цьому застосування препарату необхідно проводити під ретельним лікарським контролем для того, щоб встановити первинний вплив препарату на артеріальний тиск. У разі відсутності ефекту або після відповідної корекції симптоматичної гіпотензії, що виникла на початку лікування еналаприлом серцевої недостатності, дозу слід поступово підвищувати до звичайної підтримуючої дози  20 мг, яку приймати одноразово або розділяти на два прийоми залежно від того, що краще переносить пацієнт. Добір дози рекомендовано здійснювати впродовж 2-4 тижнів. Подібний терапевтичний режим ефективно зменшує показники летальності пацієнтів із клінічно вираженою серцевою недостатністю. Максимальна доза становить 40 мг на добу за 2 прийоми.

Пропоноване титрування дози еналаприлу для пацієнтів із серцевою недостатністю/безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка

Тиждень	Доза, мг/добу
Тиждень 1	з 1 по 3 день: 2,5 мг/добу* за 1 прийом з 4 по 7 день: 5 мг/добу за 2 прийоми
Тиждень 2	10 мг/добу за 1 або 2 прийоми
Тиждень 3 та 4	20 мг/добу за 1 або 2 прийоми

*  З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто приймає діуретики (див. розділ «Особливості застосування»).

Як до, так і після початку лікування еналаприлом слід здійснювати ретельний контроль артеріального тиску і функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»), оскільки повідомлялося про артеріальну гіпотензію та (рідше) подальшу ниркову недостатність. Пацієнтам, які приймають діуретики,  у разі можливості слід зменшити дозу до початку лікування препаратом Енап^®. Розвиток артеріальної гіпотензії після початкової дози еналаприлу не означає, що гіпотензія зберігатиметься при тривалому лікуванні, та не свідчить про необхідність припинення прийому препарату. Слід також контролювати вміст калію у сироватці крові та функцію нирок.

Дозування при нирковій недостатності

У пацієнтів з нирковою недостатністю слід подовжити інтервали між прийомами еналаприлу та/або зменшити дози.

Стан нирок	Кліренс креатиніну (CrCL), мл/хв	Початкова доза, мг/добу
Незначні порушення функції	30 < CrCL < 80 мл/хв	5-10 мг
Помірні порушення функції	10 < CrCL ≤ 30 мл/хв	2,5 мг
Виражені порушення. Зазвичай такі хворі знаходяться на гемодіалізі	CrCL ≤ 10 мл/хв	2,5 мг у дні діалізу*

*Див. розділ «Особливості застосування – Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі».

Еналаприл видаляється шляхом гемодіалізу. Корекцію дозування у дні, коли гемодіаліз не проводиться, необхідно здійснювати залежно від рівня артеріального тиску.

Пацієнти літнього віку

Дозу слід коригувати  залежно від функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти з артеріальною гіпертензією віком від 6 років

Досвід клінічного застосування лікарського засобу Енап^® дітям з артеріальною гіпертензією обмежений (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика»).

Дітям, які можуть ковтати таблетки, дозу слід призначати індивідуально, відповідно до стану пацієнта, реакції артеріального тиску у відповідь на лікування та маси тіла пацієнта. Рекомендована початкова доза становить 2,5 мг для пацієнтів з масою тіла від 20 до 50 кг та 5 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 50 кг. Енап^® приймати 1 раз на добу. Дозування слід коригувати залежно від потреб до максимального 20 мг на добу для пацієнтів з масою тіла від 20 до 50 кг та 40 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 50 кг (0,58 мг препарату/кг маси тіла) (див. розділи «Особливості застосування» та «Діти»).

Енап^® не рекомендований для новонароджених та дітей з рівнем гломерулярної фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м² через відсутність даних.

Діти.

Застосовувати дітям віком від 6 років.

Енап^®  не рекомендований новонародженим і дітям з рівнем гломерулярної фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м² через відсутність даних.

Передозування.

Існують обмежені дані щодо передозування препарату. Основними ознаками передозування, згідно з наявними даними, є виражена артеріальна гіпотензія, яка починається приблизно через 6 годин після прийому препарату і збігається з блокадою системи ренін-ангіотензин, і ступор. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати циркуляторний шок, електролітний дисбаланс, ниркову недостатність, гіпервентиляцію легенів, тахікардію, прискорене серцебиття, брадикардію, запаморочення, тривожність та кашель. Рівні еналаприлату у плазмі крові, які перевищують у 100 і 200 разів максимальні рівні, що досягаються при прийомі терапевтичних доз, за повідомленнями, реєструвалися після прийому відповідно 300 мг і 440 мг еналаприлу.

Для лікування передозування рекомендуються внутрішньовенні інфузії ізотонічного розчину. При появі артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти в горизонтальне положення. Можна розглянути необхідність інфузій ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенного введення катехоламінів. Якщо препарат був прийнятий недавно, рекомендуються заходи з елімінації еналаприлу малеату (такі як штучне блювання, промивання шлунка, прийом абсорбентів та натрію сульфату). Еналаприлат може бути видалений із системного кровообігу шляхом гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»: пацієнти, які перебувають на гемодіалізі). При брадикардії, що резистентна до терапевтичних засобів, показана терапія за допомогою кардіостимулятора. Слід постійно контролювати важливі показники життєдіяльності, концентрації електролітів та рівень креатиніну в сироватці крові.

Побічні реакції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

– анемія (включаючи апластичну та гемолітичну), нейтропенія, зниження гемоглобіну, зниження гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення діяльності кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні хвороби.

З боку ендокринної системи

– синдром порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку метаболізму та травлення

– гіпоглікемія у пацієнтів, хворих на діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або інсулін.

З боку нервової системи та психічні порушення

– головний біль, депресія, сплутаність свідомості, сонливість, безсоння, нервозність, парестезія, вертиго, аномальні сновидіння, порушення сну.

З боку органів зору

–  затуманення зору.

З боку серцево-судинної системи

–  запаморочення, артеріальна гіпотензія (включаючи ортостатичну гіпотензію), синкопе, інфаркт міокарда або інсульт, можливо, внаслідок сильної гіпотензії у пацієнтів з підвищеним ризиком, біль за грудниною, порушення серцевого ритму, стенокардія, тахікардія, ортостатична гіпотензія, відчуття серцебиття, інфаркт міокарда або церебрально-васкулярний інсульт, можливо, вторинний при надмірній артеріальній гіпотензії у пацієнтів з високим ризиком, феномен Рейно.

З боку органів дихання, грудної клітини та середостіння

–  кашель, задишка, ринорея, біль у горлі та захриплість, фарингіт, бронхоспазм/астма, інфільтрат легень, риніт, алергійний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту

–  нудота, діарея, абдомінальний біль, зміна смаку, непрохідність кишечнику, панкреатит, блювання, диспепсія, запор, анорексія, подразнення шлунку, сухість у роті, пептичні виразки, стоматит/афтозні виразки, глосит, ангіоневротичний набряк шлунково-кишкового тракту при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, включаючи еналаприл.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

– печінкова недостатність, гепатит – гепатоцелюлярний або холестатичний, гепатонекроз, холестаз, включаючи жовтяницю.

З боку шкіри та підшкірних тканин

–  висип, підвищена чутливість/ангіоневротичний набряк: повідомлялося про  ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані, потовиділення, свербіж, кропив’янка, алопеція, почервоніння шкіри обличчя, поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсикодермальний некроліз, пемфігус, еритродермія.

Повідомлялося про комплекс симптомів, який включав деякі або всі з таких проявів, як: гарячка, серозит, васкуліт, міалгію/міозит, артралгію/артрит, позитивний результат на антинуклеарні антитіла, підвищення ШОЕ, еозинофілія та лейкоцитоз. Можуть виникати висип, фоточутливість або інші дерматологічні прояви.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

–  порушення функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія, олігурія.

З боку статевої системи та молочних залоз

–  імпотенція, гінекомастія.

Загальні порушення та порушення умов введення

– астенія, підвищена втомлюваність, спазми у м’язах, припливи, дзвін у вухах, відчуття дискомфорту, гарячка.

Лабораторні показники

–  гіперкаліємія, підвищення креатиніну в сироватці крові, підвищення сечовини у крові, гіпонатріємія, підвищення ферментів печінки, підвищення білірубіну в сироватці крові.

Ці зміни зазвичай оборотні і нормалізуються після припинення застосування еналаприлу. З часу застосування препарату в широкій клінічній практиці повідомлялося про окремі випадки нейтропенії, тромбоцитопенії, пригнічення функції кісткового мозку, коли не можна було виключити зв’язок із застосуванням лікарського засобу Енап^®.

Якщо матимуть місце тяжкі побічні реакції, то лікування слід припинити.

 

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ^оС в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.        

Упаковка.

Таблетки по 2,5 мг, або 5 мг, або 20 мг: 10 таблеток у блістері; 2 блістери у картонній коробці.

Таблетки по 10 мг: 10 таблеток у блістері; 2 або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

ЭНАП^®-H

табл. 10 мг + 25 мг блистер, № 20

Эналаприла малеат

10 мг

Гидрохлоротиазид

25 мг

Прочие ингредиенты: лактоза, краситель Е104 хинолиновый желтый, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфат, тальк, натрия гидрокарбонат, магния стеарат.

№  UA/4255/01/01 от 28.01.2011 до 28.01.2016

ЭНАП^®-HL

табл. 10 мг + 12,5 мг блистер, № 20

Эналаприла малеат

10 мг

Гидрохлоротиазид

12,5 мг

Прочие ингредиенты: лактоза, крахмал кукурузный, тальк, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, кальция дигидрофосфат.

№  UA/2872/01/02 от 28.01.2011 до 28.01.2016

ЭНАП^® 20 HL

табл. 20 мг + 12,5 мг, № 20, № 30, № 60, № 100

Эналаприла малеат

20 мг

Гидрохлоротиазид

12,5 мг

№ UA/10299/01/01 от 07.12.2009 до 07.12.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Препарат является комбинацией ингибитора АПФ (эналаприла малеат) и диуретика (гидрохлоротиазид).
АПФ — это пептидиловая дипептидаза, катализирующая преобразование ангиотензина І в прессорное вещество ангиотензин ІІ. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который подавляет АПФ. Угнетение АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина ІІ в плазме крови, что приводит к повышению активности ренина в плазме крови (из-за угнетения негативной обратной связи при высвобождении ренина) и уменьшению секреции альдостерона.
АПФ идентичен кининазе ІІ. Эналаприл может также блокировать распад брадикинина, который является мощным вазодепрессорным пептидом. Однако роль этого факта в терапевтических эффектах эналаприла остается неизвестной. В то время как механизм снижения АД эналаприла прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который играет основную роль в регуляции АД, эналаприл может проявлять антигипертензивний эффект даже у пациентов с низкорениновой АГ.
Гидрохлоротиазид — это мочегонное и антигипертензивное средство, которое повышает активность ренина в плазме крови. Антигипертензивные эффекты двух компонентов являются аддитивными и, как правило, длятся 24 ч. Несмотря на то что отдельно эналаприл проявляет гипотензивное действие даже у пациентов с низкорениновой АГ, одновременное применение с гидрохлоротиазидом у таких пациентов приводит к более выраженному снижению АД. Энаприл в составе препарата, как правило, уменьшает выведение калия, вызванное приемом гидрохлоротиазида.
Фармакокинетика
Эналаприла малеат
После перорального приема эналаприл быстро абсорбируется, достигая C_max в плазме крови на протяжении 1 ч. Базируясь на показателе выведения с мочой, абсорбция эналаприла при пероральном применении составляет около 60–70%.
После абсорбции эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. C_max эналаприлата в плазме крови достигаются через 3–4 ч после перорального применения эналаприла малеата. Выделяется эналаприл в основном почками. Основным веществом в моче является эналаприлат — около 40% дозы, и эналаприл в неизмененном виде. За исключением превращения в эналаприлат, нет признаков существенного метаболизма эналаприла. Профиль концентрации эналаприлата в плазме крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, обусловлено связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается на 4-й день перорального применения эналаприла. Эффективный Т_½ эналаприлата после многократного перорального применения эналаприла составляет 11 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в ЖКТ. Объем абсорбции и гидролиз эналаприла являются подобными при приеме разных доз в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона.
Гидрохлоротиазид
При мониторинге уровней в плазме крови на протяжении по крайней мере 24 ч Т_½ из плазмы крови составлял 5,6–14,8 ч. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выделяется почками. При пероральном применении как минимум 61% дозы выводится в неизмененном виде на протяжении 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и не проникает через ГЭБ.
Эналаприл/гидрохлоротиазид
Одновременное многократное применение эналаприла и гидрохлоротиазида незначительно или вообще не влияет на биодоступность этих веществ. Таблетка, содержащая комбинацию двух веществ, биоэквивалентна отдельным ее компонентам, которые применяются одновременно.

ПОКАЗАНИЯ:

АГ у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

ПРИМЕНЕНИЕ:

АГ
Таблетки с фиксированной комбинацией эналаприла малеата и гидрохлоротиазида назначают пациентам, у которых АД недостаточно контролируется применением только эналаприла.
Применение фиксированной комбинации эналаприла малеата и гидрохлоротиазида не подходит для начальной терапии и обычно рекомендуется после титрования доз отдельных компонентов. При клинической целесообразности можно переходить сразу от монотерапии к фиксированной комбинации.
Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от состояния больного и степени тяжести АГ. Лечение начинают с низких доз препарата с постепенным повышением дозирования. Препарат применяют внутрь независимо от еды. Установленную суточную дозу следует принимать утром, запивая большим количеством жидкости.
Обычно доза составляет 1 таблетку, которую применяют 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть повышена до 2 таблеток в сутки в один прием.
Таблетки с фиксированной комбинацией 10 мг/25 мг и 20 мг/12,5 мг могут заменить терапию, состоящую из приема отдельно 10 или 20 мг эналаприла и 25 или 12,5 мг гидрохлоротиазида соответственно, у пациентов, состояние которых стабилизировано лечением отдельными компонентами.
Предшествующее лечение диуретиками: симптоматическая гипотензия может возникать в начале терапии препаратом. Чаще выявляют у пациентов‚ у которых предшествующая терапия диуретиками вызвала нарушение водно-электролитного баланса. Терапия диуретиками должна быть прекращена за 2–3 дня до начала терапии препаратом.
Дозирование при нарушении функции почек
Клиренс креатинина >30 мл/мин
Для пациентов с нарушениями почек с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин перед переходом к фиксированной комбинации необходима коррекция дозы эналаприла путем титрования. Для таких пациентов петлевые диуретики более приемлемы, чем тиазиды. Доза эналаприла и гидрохлоротиазида должна быть наиболее низкой. Необходим периодический контроль калия и креатинина, например, каждые 2 мес при стабилизации состояния пациента.
Клиренс креатинина <30 мл/мин
Применение препарата противопоказано.
Специальные категории пациентов
Для пациентов с дефицитом электролитов/жидкости начальная доза эналаприла составляет ≤5 мг и рекомендуют титрование монокомпонентов.
Дозирование для пациентов пожилого возраста
Применение препарата у пациентов пожилого возраста осуществляют в той же дозе, что и у молодых. В случае физиологической почечной недостаточности перед переходом к фиксированной комбинации необходима коррекция дозы эналаприла путем титрования.
Нет ограничения во времени относительно продолжительности лечения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду и другим производным сульфонамидов или другим компонентам препарата; ангионевротический отек, связанный с применением ингибиторов АПФ, в анамнезе; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови >265 мкмоль/л (3 мг/100 мл)); стеноз почечной артерии; во время проведения гемодиализа; состояние после трансплантации почки; тяжелые нарушения функции печени; анурия; первичный гиперальдостеронизм; период беременности.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частыми побочными реакциями были головокружение и повышенная утомляемость, которые обычно исчезали при снижении дозы и редко требовали отмены препарата.
Другими побочными реакциями (1–2%) были: мышечные судороги, тошнота, астения, ортостатические эффекты, включая артериальную гипотензию; головная боль, кашель и импотенция.
Также включены побочные реакции, о которых сообщено во время применения только эналаприла или только гидрохлоротиазида, как во время клинических исследований, так и в постмаркетинговый период.
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию); редко — нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, алкалоз, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания, но причинная связь с применением препарата не установлена.
Эндокринные нарушения: частота неизвестна — нарушение секреции антидиуретического гормона.
Метаболические нарушения: часто — гипокалиемия, повышение уровня ХС, ТГ, гиперурикемия; нечасто — гипогликемия, подагра; редко — повышение уровня глюкозы в крови; очень редко — гиперкальциемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль, депрессия, изменения вкуса; нечасто — спутанность сознания, сонливость, бессонница, раздражительность, парестезия, вертиго; редко — нарушения сна, парез (вследствие гипокалиемии).
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения; частота неизвестна — ксантопсия.
Со стороны органа слуха: часто — шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), неортостатическая гипотензия, боль в грудной клетке, различные нарушения сердечного ритма, стенокардия, тахикардия; нечасто — приливы, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда, инсульт, возможно, вторичный при чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов с высоким риском; очень редко — феномен Рейно, синкопе.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и органов средостения: очень часто — кашель; часто — одышка; нечасто — ринорея, фарингит и охриплость голоса, бронхоспазм/БА; редко — инфильтрат легких, дыхательная недостаточность (включая пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — диарея, боль в животе; нечасто — кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, сухость во рту, пептическая язва, метеоризм; редко — стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко — ангионевротический отек кишечника.
Со стороны печени и желчного пузыря: редко — печеночная недостаточность, некроз печени (может быть летальным), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (в частности у пациентов с желчнокаменной болезнью).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — высыпание, гиперчувствительность/ангионевротический отек: сообщалось об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, гортани, сужение голосовой щели; нечасто — повышенное потоотделение, зуд, крапивница, алопеция; редко — полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, системная красная волчанка, пузырчатка, эритродермия, анафилактическая реакция.
Сообщалось о комплексе симптомов, который мог включать некоторые или все из следующих симптомов: лихорадка, серозит, некротизирующий ангиит (васкулит), миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный результат анализа на антинуклеарный фактор, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Могут возникать сыпь, фоточувствительность или другие дерматологические проявления.
Со стороны скелетно-мышечного аппарата, соединительной и костной ткани: часто — мышечные судороги; нечасто — артралгия.
Со стороны почек и мочевого пузыря: нечасто — дисфункция почек, почечная недостаточность, протеинурия; редко — олигурия, интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — импотенция, снижение либидо; редко — гинекомастия.
Общие нарушения и нарушение условий приема: очень часто — астения; часто — боль в груди, повышенная утомляемость; нечасто — спазмы в мышцах, приливы, недомогание, лихорадка, сиаладенит.
Лабораторные показатели: часто — гиперкалиемия, повышение уровня креатинина плазмы крови; нечасто — повышение мочевины в сыворотке крови, гипонатриемия; редко — повышение ферментов печени, билирубина в сыворотке крови, глюкозурия, гипохлоремический алкалоз.
Эти симптомы, как правило, обратимы после отмены препарата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Эналаприл и гидрохлоротиазид
Артериальная гипотензия и дисбаланс электролитов
Симптоматическую артериальную гипотензию редко отмечают у пациентов с неосложненной АГ. У пациентов с АГ, применяющих препарат, артериальная гипотензия развивается чаще при дефиците электролитов/жидкости, например вследствие терапии диуретиками, ограничения употребления соли, диализа, диареи или рвоты. Необходимо проводить регулярный контроль уровня электролитов в сыворотке крови у таких пациентов. Симптоматическая артериальная гипотензия выявлена у пациентов с сердечной недостаточностью, которая сопровождалась или не сопровождалась почечной недостаточностью. Артериальная гипотензия развивалась чаще у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности, которые применяли максимальные дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. У таких пациентов лечение препаратом следует начинать под наблюдением врача. При изменении дозы препарата и/или диуретика наблюдение должно быть особенно тщательным. Также необходимо наблюдение пациентов с ИБС, заболеваниями сосудов головного мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и, если необходимо, ввести в/в 0,9% р-р натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме препарата не является противопоказанием для лечения, которое можно продолжать после нормализации АД и восстановления объема жидкости.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или сниженным АД препарат может дополнительно снижать АД. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать и ее не следует расценивать как основание для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия резистентна к лечению, следует снизить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или препаратом Энап-H, Энап-HL, Энап-20HL.
Нарушение функции почек
Сообщалось о нарушении функции почек, вызванном эналаприлом, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. Если диагноз установлен быстро и проведено соответствующее лечение, почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.
У некоторых пациентов с АГ без предшествующей почечной недостаточности при приеме эналаприла с диуретиком выявляют повышение мочевины и креатинина в плазме крови. Могут понадобиться снижение дозы эналаприла и/или прекращение приема диуретиков. В таком случае необходимо учитывать возможность стеноза почечных артерий у пациента.
Гиперкалиемия
При применении комбинации эналаприла и диуретика в низких дозах может возникать гиперкалиемия.
Литий
Сочетанный прием эналаприла и лития обычно не рекомендуют.
Пациенты пожилого возраста
Эффективность и переносимость эналаприла малеата и гидрохлоротиазида при одновременном приеме подобны таковым у молодых взрослых пациентов с АГ.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Эналаприл
Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия
Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ необходимо с осторожностью применять пациентам со стенозом митрального клапана и блокадой оттока из левого желудочка. Их применения следует избегать в случае кардиогенного шока и обструкции выходного отверстия левого желудочка.
Реноваскулярная гипертензия
Для пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, которые принимают ингибиторы АПФ, характерен повышенный риск развития артериальной гипотензии. Даже при незначительных изменениях креатинина в плазме крови может ухудшиться функция почек. У этих пациентов лечение следует начинать под строгим медицинским контролем, с низких доз и при тщательной коррекции доз и контроле функции почек.
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например AN 69) и одновременным лечением ингибиторами АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактоидные реакции. Поэтому у таких пациентов рекомендуют применение диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другой группы.
Трансплантация почки
Нет опыта применения препарата у пациентов с недавно перенесенной пересадкой почки. Поэтому лечение препаратом для них не рекомендуют.
Нарушение функции печени
Очень редко с применением ингибиторов АПФ связывают синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирующий до некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. У пациентов, которые получают ингибиторы АПФ, при возникновении желтухи или значительном повышении печеночных ферментов следует прекратить прием последних и начать соответствующее лечение.
Нейтропения/агранулоцитоз
Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, которые получают терапию ингибиторами АПФ. Нейтропения редко возникает у пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска. Эналаприл следует очень осторожно применять у пациентов с коллагенозом, при иммунонодепрессивной терапии, при лечении аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации вышеуказанных факторов риска, особенно при ранее установленном нарушении функции почек. У некоторых из таких пациентов развиваются тяжелые инфекции, которые иногда резистентны к интенсивной терапии антибиотиками.
При применении эналаприла у таких больных рекомендуют периодический мониторинг количества лейкоцитов, а пациента следует предупредить относительно информирования врача о любых признаках инфекции.
Гиперкалиемия
У некоторых пациентов при приеме ингибиторов АПФ, включая эналаприл, отмечено повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относится почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок, которые содержат калий, или заменителей соли с калием; или других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в плазме крови (например гепарин). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезной, иногда летальной аритмии. При одновременном применении препарата и любого из указанных средств следует регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.
Гипогликемия
У пациентов с сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин, необходим тщательный гликемический контроль, особенно в первый месяц лечения ингибиторами АПФ.
Повышенная чувствительность/ангионевротический отек
У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая Энап-Н, Энап-HL или Энап-20HL, в некоторых случаях возникал ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, гортани, сужение голосовой щели. Он может возникать в любое время на протяжении лечения. В таком случае применение препарата необходимо немедленно прекратить и установить постоянное наблюдение пациента до полного исчезновения симптомов. Даже если отмечают только отек языка при отсутствии дыхательного дистресс-синдрома, пациенту может понадобиться продолжительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными и кортикостероидными средствами может быть недостаточным.
Очень редко сообщалось о летальном ангионевротическом отеке гортани или языка. При возникновении отека языка, гортани, сужении голосовой щели вероятно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на органах дыхания. В этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать п/к введение р-ра адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или меры для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей.
У представителей негроидной расы, которые применяли ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас.
У пациентов, в анамнезе которых есть указание на ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, повышен риск его возникновения и при применении ингибиторов АПФ.
Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизирующей терапии
Иногда у пациентов, применявших ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых насекомых, развивались анафилактоидные реакции, которые могли быть угрожающими жизни. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.
Анафилактоидные реакции при аферезе ЛПНП
Редко при аферезе ЛПНП с помощью декстрансульфата у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, могут возникать угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать с помощью временной отмены терапии ингибитором АПФ перед каждым аферезом.
Кашель
Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель непродуктивный, стойкий и прекращается после отмены препарата. Кашель, связанный с приемом ингибиторов АПФ, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Хирургические операции/анестезия
Во время обширных хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина ІІ вторично до компенсаторного высвобождения ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она корригируется путем увеличения объема жидкости.
Расовый фактор
Как сообщалось для других ингибиторов АПФ, эналаприл может быть менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы с АГ, чем у пациентов другой расы, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.
Гидрохлоротиазид
Нарушение функции почек
Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушением функции почек, а также когда уровень клиренса креатинина ≤30 мл/мин (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).
Препарат не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл/мин), пока при помощи титрования доз отдельных компонентов не будет доказана целесообразность применения доз, содержащихся в комбинированном препарате.
Нарушение функции печени
Тиазиды следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже при незначительных нарушениях водно-электролитного баланса может развиться печеночная кома.
Метаболические и эндокринные эффекты
Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе. Может понадобиться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин.
Тиазиды могут снижать уровни натрия, магния и калия в плазме крови.
Повышение уровней ХС и ТГ может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками; однако при применении в низких дозах (12,5 мг) сообщалось о минимальном эффекте или о его отсутствии.
Тиазиды могут снижать выделение кальция с мочой и вызывать периодическое незначительное повышение уровня кальция в плазме крови.
Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизма. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением тестов функции щитовидной железы.
Терапия тиазидными диуретиками может вызывать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Однако эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и, таким образом может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.
Несмотря на отсутствие данных контролируемых клинических исследований у пациентов, принимающих препарат Энап Н, Энап НL, Энап 20 НL, как и у пациентов, принимающих диуретики, следует регулярно контролировать уровни электролитов в плазме крови через определенные промежутки времени.
Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, миалгия или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота).
Хотя на протяжении применения тиазидных диуретиков может возникать гипокалиемия, сочетанная терапия с эналаприлом может уменьшить выраженность гипокалиемии, вызванной применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, недостаточным употреблением электролитов и у лиц, одновременно получавших терапию кортикостероидами или АКТГ.
В знойную погоду у пациентов, склонных к развитию отеков, может возникать гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.
Тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагнезиемии.
Антидопинговый тест
Препарат содержит гидрохлоротиазид, что может быть причиной положительного результата антидопингового теста.
Повышенная чувствительность
У пациентов, предрасположенных к аллергии, или у больных с БА в анамнезе могут возникать реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.
При применении тиазидных диуретиков отмечали обострение или активацию системной красной волчанки.
Особые предупреждения относительно неактивных компонентов препарата
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями: галактазной недостаточностью, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкоза-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.
Период беременности и кормления грудью. Не рекомендуют применение препарата в период беременности. При диагностировании беременности прием препарата следует немедленно прекратить, кроме случаев, когда применение этих препаратов жизненно необходимо для матери.
Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности ингибиторов АПФ в І триместр беременности неоднозначны; однако нельзя исключать незначительного повышения риска. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не является важным для пациентки, планирующей беременность, ее следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение с утвержденным профилем безопасности применения в период беременности. При установлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и по возможности начать альтернативную терапию. Известно, что применение ингибиторов АПФ во ІІ и ІІІ триместр беременности может обусловить фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардация окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, гипотензию, гиперкалиемию).
При назначении препарата необходимо информировать пациентку относительно потенциального вреда для плода.
Если применение препарата в период беременности необходимо, следует проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигоамниона прием препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда его применение считают жизненно необходимым для матери. Однако врачу и пациенту необходимо знать о том, что олигоамнион может развиться уже после возникновения у плода необратимых повреждений.
При применении ингибиторов АПФ во ІІ триместр беременности рекомендуют провести УЗИ почек и черепа эмбриона.
Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать относительно возникновения артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл проникает через плаценту, но его можно частично вывести из организма новорожденного путем перитонеального диализа; теоретически его можно вывести путем обменного переливания крови, хотя нет опыта относительно проведения последней процедуры.
Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в І триместр, ограничен. Исследований на животных недостаточно.
Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, его применение во ІІ и ІІІ триместр беременности может нарушить кровообращение между плацентой и плодом и вызвать желтуху, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопению у плода и ребенка грудного возраста.
Гидрохлоротиазид не следует применять при отеках и АГ у беременных, а также преэкслампсии, ввиду риска уменьшения объема плазмы крови и гипоперфузии плаценты, если это не гарантирует положительного влияния на течение заболевания.
Гидрохлоротиазид не следует применять при АГ у беременных, кроме очень редких случаев, когда нельзя применить другие препараты.
Ограниченные фармакокинетические данные демонстрируют очень низкие концентрации препарата в грудном молоке. Хотя эти концентрации не имеют клинического значения, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуют у недоношенных детей и на протяжении первых нескольких недель после родов ввиду гипотетического риска нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек и недостаточности клинического опыта. При необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами следует учитывать вероятность возникновения побочных эффектов со стороны нервной системы, таких как головокружение или сонливость.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Эналаприла малеат и гидрохлоротиазид
Другие антигипертензивные препараты
Сочетанное применение блокаторов β-адренорецепторов, метилдопы, блокаторов кальциевых каналов может повышать гипотензивный эффект препарата. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или вазодилататоров может дополнительно снизить АД.
Блокаторы ганглио- или адренорецепторов, при одновременном применении с эналаприлом, следует вводить только под тщательным наблюдением состояния пациента.
Литий
При одновременном применении лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается концентрация лития в плазме крови и его токсичность. При одновременном применении с тиазидными диуретиками могут дополнительно повышаться уровни лития и риск литиевой токсичности, вызванной ингибиторами АПФ. Применение препарата с литием не рекомендуют, но при обоснованности одновременного применения следует тщательно контролировать концентрации лития в плазме крови.
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных средств. Таким образом, антигипертензивный эффект антагонистов ангиотензина ІІ, ингибиторов АПФ и диуретиков может быть снижен НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
При одновременном приеме НПВП, включая селективные ингибиторы, и антагонистов ангиотензина ІІ или ингибиторов АПФ дополнительно повышаются уровни калия в сыворотке крови и может снижаться функция почек. Обычно эти явления обратимы.
Редко может возникать ОПН, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (например пациентов пожилого возраста или пациентов со сниженным ОЦК, включая принимающих диуретики). Поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек.
Эналаприл
Калийсберегающие диуретики и калиевые добавки
Ингибиторы АПФ уменьшают выведение калия. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), калиевые добавки или соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению уровня калия в плазме крови. При необходимости одновременного применения по поводу установленной гипокалиемии их следует применять с осторожностью и проводить регулярный мониторинг уровня калия в плазме крови.
Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)
Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах может привести к снижению ОЦК и риску развития артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом. Выраженность гипотензивного эффекта можно уменьшить отменой диуретика, повышением ОЦК или употреблением соли, или начиная лечение с низких доз препарата.
Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/наркотики
Одновременное применение анесетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может приводить к дальнейшему снижению АД.
Препараты золота
Отдельные реакции, подобные таковым на нитриты (симптомы вазодилатации, в том числе приливы, отек лица, головокружение, тошнота, рвота и артериальная гипотензия), отмечали у пациентов при применении инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) сочетанно с ингибитором АПФ, в том числе эналаприлом.
Симпатомиметики
Симпатомиметики могут уменьшить выраженность антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ.
Алкоголь
Алкоголь потенцирует гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.
Антидиабетические препараты
Эпидемиологические исследования указывают на то, что при сочетанном применении ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемизирующие средства) может повышаться гипогликемическое действие с риском развития гипогликемии. Развитие такого эффекта вероятнее всего на протяжении первых недель сочетанного применения препаратов и у пациентов с нарушением функции почек.
Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, блокаторы β-адренорецепторов
Эналаприл можно с осторожностью применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (когда ее применяют как тромболитическое средство), тромболитиками и блокаторами β-адренорецепторов.
Гидрохлоротиазид
Недеполяризующие миорелаксанты
Тиазидные диуретики могут усилить эффект тубокурарина.
Алкоголь, барбитураты, наркотические анальгетики
Может возникать потенцирование ортостатической гипотензии.
Антидиабетические препараты (пероральные гипогликемизирующие препараты и инсулин)
При применении антидиабетических препаратов и тиазидных диуретиков может потребоваться коррекция дозы антидиабетического препарата.
Холестирамин и смолы колестипола
Анионообменные смолы могут уменьшить всасывание гидрохлоротиазида. При однократном приеме колестирамина или смол колестипола снижается всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85 и 43% соответственно.
Удлинение интервала Q–T (например прокаинамид, амиодарон, соталол)
Повышенный риск развития тахикардии типа пируэт.
Сердечные гликозиды
Гипокалиемия может повысить чувствительность или клинический ответ сердца на токсичность дигиталиса (например повышенная желудочковая возбудимость).
Кортикостероиды, АКТГ
Одновременное применение с тиазидными диуретиками приводит к интенсивному снижению уровня электролитов, в частности к гипокалиемии.
Калийуретичные диуретики (например фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами
Гидрохлоротиазид может вызывать повышение выведения калия и/или магния.
Прессорные амины (например адреналин)
Тиазиды могут снизить реакцию на вазопрессорные амины, но недостаточно для того, чтобы исключать сочетанный прием.
Цитотоксические препараты (например циклофосфамид, метотрексат)
Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут уменьшать выделение цитотоксических лекарственных средств почками и усилить их миелосупрессивные эффекты.
Ингибиторы простагландинсинтетазы
У некоторых пациентов их применение может уменьшать выраженность диуретического, натрийуретического и антигипертензивного эффекта диуретиков.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

нет информации относительно лечения передозировки Энапа-Н, Энапа-HL или Энапа-20HL. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Прием препарата следует прекратить и за состоянием пациента установить тщательное наблюдение. Необходимо вызвать рвоту и/или провести промывание желудка и коррекцию дегидратации и электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии стандартными процедурами.
Эналаприла малеат
Симптомы. Наиболее частыми признаками передозировки, согласно существующим данным, являются выраженная артериальная гипотензия, начинающаяся приблизительно через 6 ч после приема препарата и совпадающая с блокадой ренин-ангиотензиновой системы, и ступор. Уровни эналаприлата в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз максимальные уровни, которые достигаются при приеме терапевтических доз, по сообщениям, регистрировались после приема 300 и 440 мг эналаприла соответственно.
Лечение. После приема внутрь большого количества таблеток рекомендуют прекращение приема препарата, мониторинг жизненно важных параметров в больнице, промывание желудка, применение активированного угля и слабительного средства. Лечение симптоматическое. Артериальную гипотензию корригируют инфузией 0,9% р-ра натрия хлорида. Обычно достаточно уложить пациента на спину с низким изголовьем. В более тяжелых случаях следует проводить инфузию 0,9% р-ра натрия хлорида и, в случае необходимости, инфузию ангиотензина II. Следует контролировать АД, пульс, дыхание, концентрацию мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, диурез.
В более тяжелых случаях токсические количества эналаприла и/или эналаприлата необходимо вывести из крови с помощью гемодиализа. Применение кардиостимулятора показано при брадикардии, резистентной к медикаментозной терапии. Постоянно следует контролировать жизненные показатели, концентрации электролитов и креатинина в плазме крови.
Гидрохлоротиазид
Наиболее распространенными являются признаки и симптомы, вызванные снижением концентрации электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Если также применяли сердечные гликозиды, гипокалиемия может ухудшить сердечную аритмию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке для защиты от влаги.