Естіва - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕСТІВА 200

(ESTIVA 200)

Склад.

Діюча речовина: efavirenz;

1 капсула містить 200 мг ефавірензу;

допоміжні речовини: натрію лаурилсульфат, лактоза, магнію стеарат, натрію крохмальгліколят.

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G03.

Клінічні характеристики.

Показання. У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих, підлітків і дітей у віці               з 5 років.

Протипоказання. Естіва 200 протипоказана пацієнтам з клінічно значущою підвищеною чутливістю до активної речовини або інших компонентів, які входять до складу препарату.

Тяжкі порушення функції печінки (стадія С по шкалі Чайлд-П'ю).

Одночасний прийом разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом, у зв’язку з конкуренцією ефавірензу за CYP3А 4 (він може призвести до гальмування метаболізму цих лікарських засобів або утворити можливість серйозних та/чи тяжких ускладнень – серцевих аритмій, довго тривалого седативного ефекту, пригнічення дихання) чи алкалоїдами Sekale Cornutum (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном метил ерготаміном). Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові й зменшення клінічної ефективності ефавірензу.

Вагітність та період годування груддю.

Дитячий вік до 5 років (для даної лікарської форми).

Спосіб застосування та дози. Дорослі. Рекомендоване дозування Естіви 200 у поєднанні з інгібітором протеази і/або нуклеозидним аналогом інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) становить 600 мг перорально один раз на добу.

Естіву 200 можна приймати з або незалежно від прийому їжі, за бажанням пацієнта. Однак вживання дуже жирної їжі може підвищувати всмоктування Естіви 200, чого треба уникати.

Для поліпшення переносимості побічних ефектів з боку нервової системи рекомендують приймати препарат безпосередньо перед сном протягом перших двох-чотирьох тижнів терапії.

Діти та підлітки віком від 5 до 17 років. Рекомендована доза Естіви 200 у комбінації з інгібітором протеази і/або НІЗТ визначається з урахуванням ваги пацієнта, згідно з таблицею.

* За необхідності застосовують препарат у відповідному дозуванні.

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавірензу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що в незмін енному стані з сечею виділяється менше 1% кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання печінки: пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнти повинні ретельно обстежитися на предмет виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів за боку нервової системи.

Побічні реакції. Помірні або тяжкі небажані явища, які могли бути пов'язані з режимом терапії і про які повідомлялося в клінічних дослідженнях ефавірензу в рекомендованій дозі у складі комбінованої терапії, представлені нижче. Частота явищ визначається за допомогою наступного припущення: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100); рідкі           (≥ 1/10000, < 1/1 000); дуже рідкі (< 1/10000).

Порушення з боку нервової системи.

Часті: патологічні сновидіння, розлад уваги, запаморочення, головний біль, безсоння, сонливість.

Нечасті: відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, сплутаність свідомості, судоми, патологічне мислення.

Симптоми з боку нервової системи звичайно спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2 - 4 тижнів. Симптоми з боку нервової системи можуть зустрічатися частіше, коли ефавіренз приймають разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу в плазмі крові. Для того, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендують і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробовий прийом добової дози звичайно не дають сприятливого ефекту.

Розлади зору.

Нечасті: розпливчасте бачення.

Розлади слуху й лабіринтові порушення.

Нечасті: запаморочення.

Шлунково-кишкові розлади.

Часті: біль у животі, пронос, нудота, блювання.

Нечасті: гострий панкреатит.

Порушення з боку шкіри й підшкірно-жирової клітковини

Дуже часті: висип.

Часті: свербіж.

Нечасті: ексудативна мультиформна еритема.

Звичайно спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого й середнього ступеню тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавірензом. У більшості пацієнтів сип зникає при продовженні прийому ефавірензу протягом одного місяця. Можливо повторне призначення ефавірензу пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипки. При повторному призначенні ефавірензу рекомендується також призначати й відповідні антигістамінні та/або кортикостероїд ні препарати.

Загальні порушення й порушення з боку місця введення.

Часті: підвищена стомлюваність.

Порушення з боку імунної системи.

Часті: алергія.

Гепатобіліарні порушення.

Нечасті: гострий гепатит.

Порушення з боку репродуктивної системи й молочної залози.

Нечасті: гінекомастія.

Порушення з боку психіки.

Часті: занепокоєння, депресія.

Нечасті: схильність до стану афекту, агресія, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, спроби самогубства, суїцидальне мислення.

Пацієнти, що мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення кожного з перерахованих вище явищ від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії й суїцидального мислення.

Синдром реактивации імунної системи: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні й залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати.

Ліподистрофія та метаболічні порушення: вважається, що комбінована антиретровірусна терапія викликає перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального й вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і нагромадження жиру в спинно-шийному відділі (буйволовий горб).

Комбіновану антиретровірусну терапію пов'язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертри гліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Остеонекроз: у клінічних дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо в пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, що тривалий час знаходяться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення лабораторних показників:

Печінкові ферменти.

Часті: підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення гамаглютамілтрансфер ази (ГГТ) Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, що приймають ефавіренз, може бути ознакою індукції ферментів.

Амілаза.

Дуже часті: безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові.

Клінічне значення а симптоматичного підвищення концентрацій амілази в сироватці крові невідомо.

Ліпіди.

Рідкі: підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і три гліцеридів Розміри змін рівня ліпідів можуть піддаватися впливу таких факторів, як тривалість лікування й інших компонентів антиретровірусних схем лікування.

Взаємодія з тестом на канабіноїди: ефавіренз не зв'язується з канабіноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибно позитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у неінфікованих добровольців, що одержували ефавіренз. Хибно позитивні результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU Multi-Level THC, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються для підтвердження позитивних результатів.

Пост маркетингове спостереження виявило додаткові небажані явища, які зустрічалися в пацієнтів, що одержували комбіновану антиретровірусну терапію, що включала ефавіренц: маячні ідеї, печінкову недостатність, невроз, фото алергічний дерматит, психоз і вдала спроба самогубства.

Діти й підлітки: небажані явища в дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. Призначення відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії ефавірензом у дітей з метою профілактики висипань може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким дітям важко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми зустрічаються в дітей менш часто та у більшості випадків помірного ступеня.

Передозування. У пацієнтів, що помилково прийняли 600 мг ефавірензу двічі на день, виникали симптоми порушення нервової системи (один пацієнт мав мимовільні скорочення м’язів).

Лікування складається з моніторингу основних показників життєдіяльності та загальних методів підтримки пацієнта. Специфічного антидоту ефавірензу не існує. Для швидшого виведення ефавірензу можна використати активоване вугілля.

Оскільки ефавіренз легко зв’язується з білками, діаліз неефективний.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Жінкам, які приймають ефавіренц, потрібно запобігати вагітності.   Перед початком лікування жінки дітородного віку повинні пройти тест на вагітність. Під час терапії вони повинні застосовувати методи бар’єрної контрацепції разом з іншими методами контрацепції.

Ефавіренз не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.

Для уникнення передачі ВІЛ-інфекції рекомендують, щоб за будь-яких обставин ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю немовлят.

Діти. Застосування ефавірензу в дітей віком до 3 років або вагою менше 13 кг не досліджувалося. Тому ефавіренз у формі таблеток не треба призначати дітям віком до 3 років, у капсулах – до 5 років.

Особливості застосування. Немає достатніх клінічних даних про застосування Естіви 200 у хворих на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: в пацієнтів із кількістю CD 4-клітин < 50 в       1 мм³, а також при неефективності терапії інгібітором протеази.

Естіва 200 не повинна використовуватися як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не повинна додаватися як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренз застосовується в якості моно терапії. При виборі нового антиретровірусного засобу, що має використовуватися в комбінації з ефавірензом, необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

При призначенні препаратів одночасно з Естівою 200 лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренз, не запобігає ризику передачі ВІЛ через сексуальні контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У випадку, коли прийом якого-небудь антиретровірусного препарату в складі комбінованої терапії відміняється у зв'язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути відновлений відразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із частими перервами та   наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену ймовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Судоми. У пацієнтів, що одержують ефавіренз, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, що одержують супутні проти судомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У дослідженні лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну в плазмі знижувалися при одночасному призначенні з ефавірензом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, що мають судоми в анамнезі.

Прийом їжі. Призначення Естіви 200 під час прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Естіву 200 натщесерце, переважно перед сном.

Спеціальні групи.

Препарат містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати препарат.

Захворювання печінки: оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно за участі системи цитохрому P450, а також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату в пацієнтів із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості. Пацієнти повинні ретельно спостерігатися щодо предмету виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека й ефективність ефавірензу в пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки не встановлена. Ефавіренз протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, що отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів, що мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується й повинна спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню границю норми більше, ніж в 5 разів, то в цьому випадку необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавірензом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, що одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролю вати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавірензу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незмінному стані в сечу виділяється менше 1 % кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу. Досвід застосування препарату в пацієнтів із важкою нирковою недостатністю відсутній, тому в таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього віку: сказати про те, чи відрізняється реакція пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів, неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами. Пацієнти повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як водіння автомобіля та керування складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Ефавіренз є індуктором CYP3А 4, тому при одночасному прийомі препаратів, які є субстратами CYP3А 4, можливе зниження їх концентрації в плазмі.

Мієлосупресуючі агенти. Існує ризик одночасної гематологічної токсичності з ганцикловіром, сульфонамідами, піриметаміном, амфотерицином, дапсоном, флуцитоцинтриметрексатом із цито токсичними агентами.

Естіва 200 не повинна призначатися разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом або похідними ерготу, зважаючи на те, що конкуренція з СYР 3А 4 при прийомі ефавірензу може спричинити пригнічення метаболізму цих препаратів та створити потенціал для серйозних і/або життєво небезпечних побічних ефектів (наприклад, серцевих аритмій, пролонгованої седації або пригнічення респіраторної функції).

Інгібітори протеаз

Ефавіренз/ампренавір. Ефавіренз знижував C_max, AUC та C_min ампренавіру на майже 40 % у дорослих. Але якщо ампренавір приймати разом з ритонавіром, дія ефавірензу компенсується фармакокінетичним ревакцинаторним ефектом ритона віру. Тому при прийомі Естіви 200 разом з ампренавіром (600 мг двічі на день) та ритонавіром (100 або 200 мг двічі на день), потреби у коригуванні дози немає.

При одночасному прийомі Естіви 200 з ампренавіром та нелфінавіром коригування дози не потрібне для жодного з препаратів.

Лікування ефавірензом одночасно з ампренавіром та саквінавіром не рекомендовано, оскільки вплив на обидва ІП значно знизиться.

Немає ніяких рекомендацій щодо дозування при одночасному прийомі ампренавіру та іншого ІП з ефавірензом для дітей та пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю мають уникати прийому таких комбінацій ліків.

Ефавіренз/індинавір – зменшується AUC та С_max індинавіру, приблизно на 31 % та 40% відповідно. Тому рекомендована доза індинавіру в комбінації з ефавірензом має становити  1000 мг кожні 8 годин. Корекція доз Естіви 200 не потрібна.

Ефавіренз/лопінавір/ритонавір. При комбінованому застосуванні ефавірензу та двох НІЗТ, 533/133 мг лопінавіру/ритона віру двічі на день дали однакові концентрації лопінавіру в плазмі у порівнянні з прийомом 400/100 мг лопінавіру/ритона віру двічі на день без ефавірензу (дані за тривалий період часу). При одночасному прийомі з Естівою 200 потрібно збільшити дозу лопінавіру/ритона віру на 33 % (4 капсули/6,5 мл сиропу двічі на день замість 3 капсул/5 мл сиропу двічі на день). Це варто робити обережно, оскільки таке коригування дози може бути недостатнім для деяких пацієнтів.

Ефавіренз/нелфінавір. При одночасному прийомі з ефавірензом AUC та C_max нелфінавіру збільшується на 20 % та 21 % відповідно. Взагалі, така комбінація переносилась добре, і у коригуванні дози при одночасному прийомі Естіви 200 та нелфінавіру не було потреби.

Ефавіренз/ритонавір – при вивченні одночасного прийому ритона віру (500 мг кожні 12 годин) та ефавірензу (600 мг один раз на добу/на ніч) комбінація погано сприймалася неінфікованими пацієнтами та призводила до збільшення частоти виникнення клінічно небажаних ефектів (запаморочення, нудота, блювання, парестезія) та відхилення лабораторних показників (збільшення активності печінкових трансаміназ).

Тому така комбінація не рекомендована.

Ефавіренз/саквінавір. При прийомі саквінавіру (1200 мг тричі на день, м’які капсули) з ефавірензом, AUC та C_max саквінавіру знизились на 62 % та 50% відповідно. Застосування ефавірензу у комбінації з саквінавіром як єдиного ІП не рекомендовано.

Ефавіренз/саквінавір/ритонавір. Даних щодо можливої взаємодії ефавірензу з комбінацією саквінавір/ритонавір немає.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Дослідження взаємодії між ефавірензом та комбінацією зидовудину та ламівудину проводилось на ВІЛ-інфікованих пацієнтах. Ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій помічено не було. Ніякі спеціальні дослідження взаємодії ефавірензу та інших НІЗТ не проводились. Це пов’язано з тим, що НІЗТ метаболізуються іншим способом, ніж ефавіренз, а тому не повинні конкурувати за ті ж метаболічні ферменти та шляхи виведення.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Ніякі спеціальні дослідження взаємодії ефавірензу та інших ННІЗТ не проводились і можлива фармакокінетична чи фармакодинамічна взаємодія невідома.

Протимікробні засоби

Рифампіцин: у інфікованих добровольців рифампіцин знизив AUC ефавірензу на 26 % та C_max на 20 % відповідно. При прийомі з рифампіцином потрібно збільшити дозу ефавірензу до       800 мг/день коригування дози рифампіцину непотрібно.

Рифабутин: в одному з досліджень на неінфікованих добровольцях ефавіренз знизив індукцію в C_max та AUC рифабутіну на 32 % та 38 % відповідно. Рифабутін значно не вплинув на фармакокінетику ефавірензу. Ці дані говорять про те, що денну дозу рифабутину потрібно збільшити на 50 % при одночасному прийомі з ефавірензом, а для режимів лікування, коли рифабутін приймають 2-3 рази на тиждень в комбінації з ефавірензом, дозу рифабутину можна подвоїти.

Макролідні антибіотики

Азитроміцин: при прийомі одноразових доз азитроміцину та багаторазових доз Естіви 200 неінфікованими добровольцями ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій не виникло. При комбінованому прийомі ефавірензу та азитроміцину коригування дози непотрібно.

Кларитроміцин: одночасний прийом 400 мг ефавірензу один раз на день із кларитроміцином по 500 мг через кожні 12 годин протягом семи днів викликав значний вплив ефавірензу на фармакокінетику кларитроміцину. AUC та C_max кларитроміцину знизились на 39 % та 26 % відповідно, а AUC та C_max активного гідроксиметаболіту кларитроміцину збільшились на 34 % та 49 % відповідно. Клінічне значення зміни рівнів концентрації кларитроміцину в плазмі не відомо.

У 46 % неінфікованих добровольців при прийомі кларитроміцину з ефавірензом з’явилися висипання. Коригування дози ефавірензу при одночасному прийомі з кларитроміцином не потрібно, але можна розглянути альтернативу лікування кларитроміцином.

Інші макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, не досліджувались у комбінації з ефавірензом.

Протигрибкові засоби

Вориконазол: При призначенні ефавірензу з вориконазолом підтримуюча доза вориконазолу повинна бути збільшена до 400 мг двічі на добу, а доза ефавірензу повинна бути знижена на

50 %, тобто 300 мг на добу. При припиненні лікування вориконазолом потрібно відновити первинну дозу ефавірензу.

Ітраконазол: При одночасному призначенні ітраконазолу та ефавірецу фармакокінетика ефавірензу не змінювалася, оскільки не були розроблені рекомендації з дозування ітраконазолу, потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.

При комбінованому прийомі ефавірензу та флуконазолу ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій помічено не було. Можливу взаємодію ефавірензу та інших протигрибкових засобів, таких як кетоконазол, не досліджували.

Інші взаємодії

Антациди/фамотидин: ні антациди гідроксиду алюмінію/магнію, ні фамотидин не змінили абсорбцію ефавірензу у неінфікованих добровольців. Ці дані говорять про те, що зміна рН шлунка іншим медичним продуктом не повинна впливати на абсорбцію ефавірензу.

Пероральні контрацептиви: при лікуванні Естівою 200 разом з пероральними контрацептивами досліджено лише фармакокінетику етинілест радіолу. AUC одиничної дози етинілест радіолу збільшилась (37 %) після багаторазових доз Естіви 200. Значних змін C_max етинілест радіолу помічено не було. Клінічне значення цих результатів не встановлено. Ніякого впливу одиничної дози етинілест радіолу на C_max та AUC ефавірензу відзначено не було.

Оскільки можлива взаємодія ефавірензу з пероральними контрацептивами належно не вивчена, потрібно користуватися надійним методом бар’єрної контрацепції на додаток до пероральних контрацептивів.

Антиконвульсанти: ніяких даних про можливу взаємодію ефавірензу з фенітоїном, карбамазепіном чи фенобарбіталом, а також будь-якими іншими проти конвульсивними засобами немає. При прийомі Естіви 200 разом з цими засобами існує можливість зменшення чи збільшення концентрацій кожного з них в плазмі, тому слід проводити періодичні перевірки рівня препарату в плазмі.

Метадон: при дослідженні ВІЛ-інфікованих наркозалежних людей було виявлено, що спільний прийом ефавірензу та метадону викликав зниження рівнів метадону в плазмі та ознаки опіатної абстиненції. Для послаблення цих симптомів було збільшено дозу метадону в середньому на   22 %. Пацієнтів треба перевіряти на ознаки абстиненції та збільшувати дозу метадону для послаблення цього синдрому.

Звіробій: при спільному прийомі препаратів, виготовлених з трави звіробою (Hypericum perforatum), може зменшуватись рівень концентрації ефавірензу в плазмі. Це відбувається через індукцію метаболічних ферментів та транспортних білків травою звіробою. Препарати із трав, що містять звіробій, не слід приймати одночасно з Естівою 200. Якщо пацієнт вже приймає звіробій, перервіть лікування, перевірте рівні вірусів та, якщо можливо, рівні ефавірензу. Рівні ефавірензу можуть збільшитись при відмові від звіробою і може бути потрібною корекція дозування Естіви 200. Стимулююча дія звіробою може тривати як мінімум 2 тижні після відміни лікування.

Антидепресанти: при комбінованому прийомі ефавірензу та пароксетину ніяких клінічно суттєвих впливів на фармакокінетичні параметри помічено не було. Ніяких коригувань дози ні для Естіви 200, ні для пароксетину при комбінованому прийомі непотрібно.

Оскільки флуоксетин має схожий метаболічний шлях з пароксетином, наприклад сильна пригнічу вальна дія CYP2D6, очікується, що у флуоксетину також відсутня взаємодія. Сертралін, субстрат CYP3А 4, значно фармакокінетику ефавірензу не змінює. Ефавіренз знизив C_max сертраліну, С 24 та AUC на 28,6 % та 46,3 %. Виходячи з клінічної реакції, необхідно збільшувати дозу сертраліну.

Цетризин: Н-1 антигістаміни та цетризин не мали клінічно важливого впливу на фармакокінетичні параметри ефавірензу. Ефавіренз зменшив AUC та C_max цетризину на 24 % але не змінив його AUC. Ці зміни не вважають клінічно важливими. При спільному прийомі Естіви 200 та цетиризину, для жодного з них непотрібно коригування дози.

Лоразепам: Ефавіренз збільшив C_max та AUC лоразепаму на 16,3 % та 7,3 % відповідно. Ці зміни не вважають клінічно важливими. При спільному прийомі Естіви 200 та лоразепаму для жодного з них непотрібно коригування дози.

При сумісному застосуванні з вориконазолом ефавіренз значною мірою зменшує його концентрацію в плазмі, тому їх одночасно застосовувати не рекомендується.

Одночасне призначення ефавірензу та аторвастатину, прав астатину або симвастатину   не впливає на фармакокінетику ефавірензу. Немає необхідності в корекції дози для ефавірензу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ефавіренз – селективний ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1). Активність Ефавірензу зумовлена головним чином неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренз не інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ-2 і альфа-, бета-, гамма- і дельта-ДНК-полімер ази людини.

Фармакокінетика.

Абсорбція: Пов'язане із прийомом препарату збільшення С_mах і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося - результат виявився менше, із чого можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі (3-5 год) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації в плазмі досягалися через 6-7 днів.

У ВІЛ-Інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники C_max, C_min і площі під кривою «концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань     200 мг, 400 мг і 600 мг.

Розподіл: ефавіренз має високу здатність зв'язуватися з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99.5-99.75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одержували ефавіренз у дозі від  200 до 600 мг один раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації в спинномозковій рідині мали значення від 0.26 % до 1.19 % (середнє 0.69 %) від відповідної концентрації в плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу в плазмі.

Біо трансформація: дослідження в людини й  in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що ефавіренз перетворюється в гідроксильовані похідні, переважно за участі системи цитохрому Р 450, з наступною глюкуронізацією, що утворилися з гідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблене припущення про те, що CYP3А 4 і CYP2В 6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і що він інгібує ізоферменти 2С 9, 2С 19 і 3А 4 системи цитохрому Р 450. У дослідженнях in vitro ефавіренз не інгібував CYP2Е 1 та інгібував СYР 206 і CYP1А 2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм ефавірензу в плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В 6. Клінічне значення цього ефекту невідомо; принаймні, не виключене потенційне збільшення частоти й тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу.

Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти системи цитохрому Р 450, а отже призводить до індукції його власного метаболізму.

Виведення: ефавіренз має відносно великий граничний період напів виведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози й 40-55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14-34 % міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1 % дози ефавірензу виділяється із сечею в незмінному стані.

Фармакокінетика ефавірензу в дітей була такою, як фармакокінетика в дорослих.

Стать і раса:

Фармакокінетичні властивості ефавірензу у пацієнтів схожі у чоловіків і жінок, а також серед вивчених расових груп.

У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводилися.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, корпус та кришечка червоного кольору, що містять білий або майже білий порошок.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 15 °С до 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 90 капсул у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ГЕТЕРО ДРАГС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження. 22-110, І.D.A. Джейдіметла, Гідерабад-500055, A.P., Індія.

Эстива 600 (Estiva 600)

Общая характеристика:

международное и химическое название: efavirenz; (S)-6-хлоро-4-(циклопропилетинил)-1,4-дигидро-4-(трифторометил)-2Н-3,1-бензоксазин-2-1;

Основные физико-химические характеристики: таблетки белого цвета, покрытые оболочкой;

Состав. 1 таблетка содержит эфавиренза 600 мг;

другие составляющие: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая гранулированная, магния стеарат, кремний коллоидный безводный, кросповидон, краситель Opadry Y-1-7000 белый.

Форма выпуска лекарства. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05A G03.

Действие лекарства. Фармакодинамика. Эфавиренз - ненуклеозидной ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Активность эфавиренза обусловлена в основном неконкурентным подавлением обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренз не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и альфа-, бета-, гамма- и дельта-ДНК-полимеразы человека.

Фармакокинетика. Эфавиренз быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 3 - 5 час после приема, стали концентрации в плазме достигаются через 6 - 10 дней. Пиковое концентрации эфавиренза в плазме достигаются через 5 час после однократного приема. Жирна еда повышает всасывание препарата. Уровень связывания с белками плазмы крови составляет 99,5 - 99,75%. Препарат метаболизируется в организме в основном в печени через систему цитохрома Р450 до неактивных метаболитов. 34% препарата выводится из организма с мочой, 66% - с фекалиями. В ВИЧ-инфицированных пациентов, которые принимали 200 - 600 мг препарата 1 раз в день в течение 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости была приблизительно в 3 раза выше, чем лишенная фракция эфавиренза в плазме.

Показания к применению. Лечение инфекции ВИЧ-1 в комбинации с другими препаратами.

Способ использования и дозы. Рекомендованная доза эфавиренза для взрослых и детей с массой тела от 40 кг - 600 мг перорально, один раз в сутки, в комбинации с ингибитором протеаз или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Эфавиренз можно принимать во время еды, независимо от приема еды; однако употребления очень жирной еды может повышать всасывание Эфавиренза, чего нужно избегать.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны центральной нервной системы в течение первых 2-4 недель лечения рекомендуется принимать препарат перед сном.

Эфавиренз следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Побочное действие. Со стороны центральной нервной системы - головокружение, астения, бессонница, нарушение концентрации, сонливость, нарушение сна, нарушение координации, атаксия, судороги, гипостезия, парестезия, нейропатия, тремор, галлюцинации, эйфория, затуманивание сознания, невроз, паранойя, психоз, ажитация, амнезия, ступор, нарушение мышления и деперсонализация. Во время терапии препаратом могут возникнуть серьезные психические реакции, такие как тяжёлая депрессия, суицидальное мышление, попытки суицида, агрессивное поведение, параноидальные и маниакальные реакции.

Другие побочные эффекты могут включать высыпание на коже разной степени тяжести, аллергические реакции, полиморфную эритему, поражения ногтей, смену цвета кожи, синдром Стивенса- Джонсона, нарушение зрения, шум в ушах, диарею, гинекомастию, запор, мальабсорбцию, артралгию, миалгию, миопатию, повышенную температуру тела, кашель, абдоминальная боль, диспепсию, тошноту, рвота, головная боль, повышение уровня печеночных ферментов и амилазы в плазме крови.

Влияние на вождение механизмами и транспортными средствами обусловлен характером побочного действия.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, период кормления грудью, дети с массой тела до 40 кг (рекомендованные другие лекарственные формы ).

Передозировка. В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Специфического антидота нет.

Особенности использования. Эффективность и безопасность Эфавиренза в период беременности не выявлены. Поэтому препарат необходимо назначать беременным только тогда, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск для плода. Во время терапии женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции. С осторожностью применяют при показании в анамнезе на панкреатит. При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, количества T-лимфоцитов. У больных на гепатит В или С или с подозрением на него, а также у пациентов, которые принимали другие препараты, которые является гепатотоксическими, рекомендуется контролировать уровни печеночных ферментов. Пациентам с устойчивым повышением уровня трансаминаз в сыворотке, который в 5 раз превышает норму, препарат назначать не рекомендуется. Во время терапии необходимо проводить мониторинг уровней холестерина и триглицеридов в крови. Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое обследование.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Эфавиренз является индуктором CYP3А4. При одновременном применении с препаратами, который является субстратом CYP3А4, возможно снижение концентрации таких препаратов в плазме крови. Поэтому при одновременном применении с индинавиром дозу индинавира следует увеличивать до 1 г каждые 8 час, тогда как коррекция дозы Эфавиренза не необходима. Комбинация Эфавиренза и ритонавира переноситься незадопроизвольно и приводит к увеличению частоты клинически нежелательных явлений (в том числе головокружение, тошнота, парестезии) и отклонения от нормы лабораторных показателей (повышение активности печеночных трансаминаз). При одновременном применении с ритонавиром рекомендуется проводить постоянный мониторинг активности ферментов печени. Одновременное использование с саквинавиром как единым ингибитором протеаз не рекомендуется. При одновременном применении с кларитромицином AUC и Cmax кларитромицина уменьшились на 39 и 26%, соответственно, тогда как AUC и Cmaxгидроксиметаболита кларитромицина збольшились на 35 и 49% соответственно. При этом в 46% неинфицированных добровольцев возникали высыпание на коже. Коррекция дозы Эфавиренза не необходима, но лучше рассмотреть альтернативу использования кларитромицина. Одновременное использование с метадоном в ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше принимали инъекциини наркотики, приводило к снижению уровня метадона в плазме крови и проявлений признаков синдрома отмены опиатов. Доза метадона должно быть увеличена в среднем на 22 % чтобы смягчить симптомы отмены. При одновременном применении с рифабутином отмечалось снижение его концентрации в крови; необходимо увеличение суточной дозы рифабутина на 50 %. Одновременное использование Эфавиренза с антацидными средствами, которые содержат гидроксид алюминия и гидроксид магния, азитромицином, цетиризином, фамотидином, флюконазолом, ламивудином, лоразепамом, нелфинавиром и зидовудином не требует коррекции дозы этих препаратов.

Также следует учитывать возможную лекарственное взаимодействие при одновременном применении с варфарином, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, итра- и кетоконазолом, препаратами зверобоя.

Условия и сроки хранения. Хранить при температуре от 15°С до30°С и недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.