Фрагмін - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ФРАГМІН^®

(FRAGMIN^®)

Склад:

діюча речовина: 0,2 мл розчину для ін'єкцій містить далтепарину натрію 2 500 МО (анти-Ха) або 5 000  МО (анти-Ха);

1 мл розчину для ін'єкцій містить далтепарину натрію 10 000 МО (анти-Ха);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.  

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТС В 01А В 04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий тромбоз глибоких вен та емболія легеневих артерій.

Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворих з гострою або хронічною нирковою недостатністю.

Профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях.

Профілактика тромбоутворення у хворих, яким за терміновими медичними показаннями призначено постільний режим.

Нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без підйому сегмента ST, який також називають   інфарктом міокарда без зубця Q.

Тривале лікування симптоматичної венозної тромбоемболії (проксимальний тромбоз глибоких вен та/або тромбоемболія легеневих артерій) з метою зменшення частоти рецидивів венозної тромбоемболії у хворих на рак.

Протипоказання.

•          Достовірні або ймовірні дані анамнезу   про наявність імунної гепарин індукованої тромбоцит опенії;
•          активна клінічно значуща кровотеча (виразки шлунково-кишкового тракту, клінічні прояви активної виразкової кровотечі або крововилив у мозок);
•          тяжкі розлади системи згортання крові;
•          септичний ендокардит;
•          травми або оперативні втручання на центральній нервовій системі, очах, вухах;
•          гіпер чутливість до далтепарину, інших низь комолекулярних гепаринів, гепарину або продуктів, отриманих із свиней

Зважаючи на збільшення ризику кровотеч, високі дози препарату (які необхідні, наприклад, для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневої тромбоемболії та нестабільної стенокардії) не слід застосовувати пацієнтам, яким планується виконання спінальної або епідуральної анестезії чи проведення інших маніпуляцій, що передбачають спінальну пункцію.

Спосіб застосування та дози.

Не слід призначати далтепарин внутрішньом’язово!

Сумісність із внутрішньо венними розчинами. Далтепарин сумісний з 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози для інфузій   у скляних або пластикових флаконах.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен і легеневих артерій.

Фрагмін^® вводять підшкірно один або два рази на добу. Одночасно можна починати супутню терапію за допомогою перорального застосування антикоагулянтів непрямої дії (антагоністів вітаміну К). Комбіновану терапію слід продовжувати до досягнення терапевтичного рівня показників протромбі нового індексу (зазвичай не менше 5 діб). Лікування амбулаторних пацієнтів здійснюється із застосуванням такого ж дозування, що й у стаціонарі.

Введення один раз на добу

Дозу 200 МО/кг маси тіла вводять дорослим підшкірно один раз на добу. Ця доза не повинна перевищувати 18 000 МО. Контроль антикоагулянтної активності препарату можна не проводити.

Введення два рази на добу

Можна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тіла підшкірно два рази на добу. Взагалі контроль протизгортальної активності можна не проводити (за винятком окремих груп пацієнтів). У разі необхідності здійснюється функціональний аналіз   анти-Ха - активності; забір зразків крові для аналізу необхідно проводити через 3–4 години після підшкірної ін'єкції, коли досягається максимальний рівень   анти-Ха активності у плазмі крові.

Рекомендований рівень анти-Ха у плазмі крові повинен бути в межах 0,5–1,0 МО анти-Ха/мл.

Профілактика зсідання крові у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації

Для профілактики згортання крові у системі екстракорпорального кровообігу Фрагмін^® застосовують внутрішньо венно з вибором режиму дозування згідно з поданими далі рекомендаціями.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю або пацієнти без факторів ризику розвитку кровотечі.

У таких пацієнтів звичайно вводять лише кілька доз препарату Фрагмін^®, отже відсутня необхідність контролю рівня анти-Ха у більшості пацієнтів. Рекомендовані дози забезпечують рівень анти-Ха в плазмі під час діалізу в межах 0,5–1,0 МО анти-Ха/мл.

При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації максимум 4 години дорослим застосовують дозу 30 – 40 МО/кг маси тіла внутрішньо венно болюсно з подальшою внутрішньо венною інфузією по 10 –15 МО/кг/год або   внутрішньо венно болюсно вводять     5 000 МО.

При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації понад 4 години дорослим застосовують дозу 30‑40 МО/кг маси тіла у вигляді внутрішньо венної болюсної ін’єкції з наступною внутрішньо венною інфузією зі швидкістю 10 – 15 МО/кг/ год.

Гостра ниркова недостатність або пацієнти з високим ризиком кровотечі.

Застосовують дозу 5-10 МО/кг маси тіла у вигляді внутрішньо венної болюсної ін’єкції з подальшою внутрішньо венною інфузією 4 – 5 МО/кг/год. Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі за життєвими показаннями, мають більш вузькі терапевтичні рамки, ніж кількість пацієнти, які перебувають на хронічному гемодіалізі, і вони потребують всебічного контролю рівня анти-Ха. Рекомендується досягнення рівня анти-Ха в плазмі у межах від 0,2 до 0,4 МОанти-Ха/мл.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень при хірургічних втручаннях

Фрагмін^® застосовують   підшкірно. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний. У разі проведення такого контролю дослідження слід проводити через 3‑4 години після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Рекомендовані дози, як правило, забезпечують   досягнення в цей час рівня у межах від 0,1 до 0,4 МО анти-Ха/мл.

Загальна хірургія

Застосування при високому ризику тромбоемболій

Вводять підшкірно 2 500 МО за 1–2 години до операції і потім 2 500 МО підшкірно кожний день вранці доти, поки пацієнт не почне ходити  (звичайно протягом 5–7 днів або більше).

За наявності додаткових факторів ризику тромбоемболій (наприклад, в онкологічних хворих)

Фрагмін^® застосовують доти, поки пацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5–7 днів і більше).

1. Початок застосування за день до операції. Дорослим вводять 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім по 5 000 МО підшкірно кожний вечір після операції.

2. Початок застосування в день операції. Дорослим вводять 2 500 МО підшкірно за 1–2 години до операції і 2 500 МО підшкірно через 8–12 годин після першого введення, але не раніше ніж через 4 години після закінчення операції.   Потім, починаючи з наступного дня, щоранку вводять   по 5 000  МО підшкірно.

Ортопедична хірургія (наприклад, протезування суглобів)

Фрагмін^® застосовують з тривалістю до 5 тижнів після операції за вказаним далі режимом дозування.

1. Початок   лікування ввечері перед днем операції. Дорослим вводять 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім, після операції, по 5 000 МО підшкірно кожного вечора.

2. Початок лікування в день операції. Дорослим вводять 2 500 МО підшкірно за 1–2 години до операції і 2 500 МО підшкірно через 8–12 годин, але не раніше ніж через 4 години після закінчення операції. Починаючи з наступного дня, вводять по 5 000 МО підшкірно кожного ранку.

3. Початок лікування після операції. Дорослим вводять 2 500 МО підшкірно через 4–8 годин після операції, але не раніше ніж через 4 години після закінчення операції. Починаючи з наступного дня, вводять по 5 000 МО підшкірно кожен день.

Профілактика тромбоемболій у пацієнтів з обмеженням рухомості

Застосовують 5 000 МО препарату Фрагмін^® підшкірно один раз на добу протягом 12–14 діб або й   довше – у пацієнтів з тривалим обмеженням рухомості. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний.

Нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда без підвищення інтервалу ST

Фрагмін^® застосовують у дозі 120 МО/кг маси тіла підшкірно кожні 12 годин не перевищуючи дозу в 10 000 МО за 12 годин. За відсутності протипоказань рекомендується супутня терапія ацетил саліциловою кислотою (75–325 мг/добу).

Лікування повинно тривати щонайменше 6 днів і більше, до клінічної стабілізації стану хворого (визначається лікарем індивідуально).

Продовжувати застосування препарату Фрагмін^® у вказаних дозах слід до проведення заходів, що забезпечують реваскуляризацію міокарда (такі як через шкірне втручання або аортокоронарне шунтування). Загальний період лікування не повинен перевищувати 45 днів. Дозу препарату підбирають відповідно до статі та маси тіла пацієнта:

• у жінок з масою тіла менше 80 кг та в чоловіків з масою тіла   менше 70 кг застосовують  5 000 МО підшкірно кожні 12 годин;

• у жінок з масою тіла понад 80 кг та в чоловіків з масою тіла понад 70 кг застосовують      7 500 МО підшкірно кожні 12 годин.

Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний, за винятком окремих груп пацієнтів. У випадках проведення такого контролю дослідження слід виконувати   через 3–4 години після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Бажано досягти рівня в плазмі в межах від 0,5 до 1,0 МО             анти-Ха/мл.

Лікування симптоматичної венозної тромбоемболії з метою зменшення частоти венозної тромбоемболії у хворих на рак

1-ий   місяць.

Фрагмін^® застосовують у дозі 200 МО/кг маси тіла підшкірно один раз на добу в перші 30 днів лікування. Загальна добова доза не повинна перевищувати 18 000 МО.

2–6 - й місяці

Фрагмін^® застосовують у дозі близько 150 МО/кг маси тіла підшкірно один раз на добу, застосовуючи шприці з фіксованою дозою препарату відповідно до даних таблиці:

Дози препарату протягом 2–6 місяців лікування

Зменшення дози для пацієнтів з тромбоцит опенією, індукованою хіміотерапією. У випадках тромбоцит опенії, індукованої хіміотерапією, з кількістю тромбоцитів менше 50 000/мм³ застосування препарату Фрагмін^® слід перервати до збільшення кількості тромбоцитів понад 50 000/мм³. При кількості тромбоцитів 50 000–100 000/мм³ дозу препарату слід зменшити на 17–33% від початкової дози залежно від маси тіла пацієнта, як вказано в наступній таблиці. При збільшенні кількості тромбоцитів понад  100 000/мм³ слід перейти на повну дозу препарату Фрагмін^®.

Зменшення дози препарату Фрагмін^® при тромбоцит опенії в межах 50 000–100 000/мм³

Ниркова недостатність. У випадку значної (рівень креатині ну   у 3 рази перевищує норму) ниркової недостатності дозу препарату Фрагмін^® слід змінити так, щоб підтримувати терапевтичний рівень анти-Ха активності близько 1 МО/мл (у межах 0,5–1,5 МО/мл), яку вимірюють через 4–6 год після ін’єкції препарату. Якщо рівень анти-Ха активності нижчий або вищий за терапевтичні межі, дозу препарату слід збільшити або зменшити відповідно до кількості препарату в одному шприці і визначити рівень анти-Ха активності після введення нових 3–4 доз. Такий підбір дози слід повторити так, щоб досягти терапевтичного рівня анти-Ха активності.

Побічні реакції.

Під час клінічних досліджень з частотою понад 1 % виникали такі побічні прояви: розлади з боку крові і лімфатичної системи – оборотна тромбоцит опенія не імунного генезу (тип І), розлади з боку імунної системи – алергічні реакції, судинні порушення – геморрагії (кровотечі будь-якої локалізації) гепатобіліарні розлади – транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (АсАТ, АлАТ), загальні розлади і зміни в місці введення – утворення гематоми у місці ін'єкції, біль у місці ін’єкції.

У пост маркетинговому періоді виникали повідомлення про: розлади з боку крові і лімфатичної системи – виникнення імунної гепарин індукованої тромбоцит опенії (тип ІІ, у поєднанні або без тромботичних ускладнень), розлади з боку імунної системи – анафілактичні реакції, розлади з боку нервової системи – повідомлялося про внутрішньо черепні кровотечі, деякі з фатальними наслідками, порушення з боку шлунково-кишкового тракту – повідомлялося про за очеревинні кровотечі, деякі з фатальними наслідками, розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини – некроз шкіри, алопеція, висипка, травми, отруєння і ускладнення процедур – спінальні або епідуральні гематоми.

Передозування.

Антикоагулянт ний ефект препарату Фрагмін^® можна нейтралізувати протаміном. Однак протамін може мати пригнічу вальний вплив на первинну ланку гемостазу і тому повинен застосовуватися лише у випадку крайньої необхідності. Доза 1 мг   протаміну частково нейтралізує ефект 100 МО (анти-Ха) далтепарину натрію (також повністю нейтралізується індуковане подовження часу зсідання крові, залишається 25%–50% анти-Ха активності препарату Фрагмін^®).

Застосування у період вагітності або   годування груддю.

При застосуванні препарату Фрагмін^® під час вагітності ймовірність ушкодження плода досить низька. Однак, оскільки можливість шкідливого впливу повністю не виключена, застосовувати Фрагмін^® під час вагітності слід лише у випадках крайньої необхідності.

Про виділення далтепарину в грудне молоко існує обмежена кількість даних. В одному дослідженні у 15 жінок, які годують груддю, які отримували профілактичні дози далтепарину, було визначено незначний рівень анти-Ха активності у грудному молоці, еквівалентний співвідношенню концентрації в молоці до концентрації в плазмі менше 0,025–0,224. Хоча пероральна абсорбція низь комолекулярних гепаринів є незначною, обмеженість клінічних даних не дає змогу зробити висновок про вплив цього незначного рівня антикоагулянтної активності на немовлят.

Діти.

Інформація про безпеку і ефективність застосування далтепарину для лікуваня дітей недостатня..

Особливості застосування.

Епідуральна або спінальна анестезія. При виконанні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії чи спінальної пункції у пацієнтів, які вже отримують або яким буде призначено антикоагулянти групи низь комолекулярних гепаринів або гепариноїдів з метою попередження тромбоемболічних ускладнень, слід пам’ятати про те, що при цьому існує підвищений ризик розвитку спінальної або епідуральної гематоми, яка може спричинити тривалий чи постійний параліч. Ризик такого ускладнення збільшується у випадках застосування постійного епідурального катетера для проведення подовженої   анестезії або при супутній терапії препаратами, що мають властивість порушувати гемостаз, такими як не стероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травматичних або повторних епідуральних чи спінальних пункціях. Такі пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом лікаря для виявлення неврологічної симптоматики. У випадках появи неврологічної симптоматики необхідно застосувати невідкладне лікування (декомпресія спинного мозку).

Ризик кровотечі. Слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату хворим з потенційно високим ризиком кровотечі у випадках тромбоцит опенії або порушення функції тромбоцитів, з тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, гіпертонічною або діабетичною ретинопатією. Також слід дотримуватись обережності при лікуванні високими дозами препарату (які можуть бути використані для лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневих артерій або нестабільної стенокардії ) хворих у ранньому після операційному періоді.

Тромбоцит опенія. Особливої обережності слід дотримуватися у випадках стрімкого розвитку або появи значної тромбоцит опенії (кількість тромбоцитів менша ніж 100 000/мм³) під час лікування препаратом Фрагмін^®. У таких випадках рекомендовано виконання тесту in vitro для виявлення антитромбоцитарних антитіл у присутності гепаринів чи гепаринів низької молекулярної маси. Якщо результати такого тесту позитивні або непереконливі або тест не виконали, застосування препарату слід припинити.

Моніторинг анти-Ха активності. Моніторинг антикоагулянтного ефекту препарату Фрагмін^® у більшості випадків не потрібний, однак його слід проводити у пацієнтів деяких груп, а саме: у дітей, хворим з проявами ниркової недостатності, надто худим пацієнтам або з патологічним ожирінням, вагітним, хворим з високим ризиком розвитку кровотеч або ре тромбозів. Для лабораторного моніторингу лікування препаратом Фрагмін^® слід використати тести з визначення анти-Ха активності з використанням хромогенного субстрату. Час часткової активації тромбопластину або тромбі новий час визначати не рекомендується – ці тести мають низьку чутливість щодо активності препарату Фрагмін^®. Збільшення дози препарату з метою подовження часу часткової активації тромбопластину може призвести до кровотечі.

Взаємозамінність з іншими антикоагулянтами. Фрагмін^® не слід застосовувати взаємозамінно (одиниця на одиницю) з не фракціонованим гепарином, з іншими гепаринами низької молекулярної маси або синтетичними полісахаридами. Кожен з цих препаратів відрізняється за вихідною сировиною, процесом приготування, фізико-хімічними, біологічними і клінічними властивостями, що зумовлює різницю їх біохімічних властивостей, дозування і можливої клінічної ефективності і безпеки. Кожен з цих препаратів є унікальним і має власну інструкцію для застосування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив далтепарину на здатність керувати автомобілем і працювати з точними механізмами детально не досліджувався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування з препаратами, що впливають на гемостаз, такими як тромболітики, інші антикоагулянти, не стероїдні протизапальні препарати, інгібітори тромбоцитів може збільшити антикоагулянт ний ефект препарату Фрагмін^®.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Антитромботичний ефект далтепарину пов’язаний з його здатністю посилювати пригнічення фактора Ха і тромбіну. Загалом, далтепарин більше здатний посилювати пригнічення фактора Ха, ніж подовжувати час утворення тромбу в плазмі. Далтепарин майже не впливає на первинну ланку гемостазу, оскільки його вплив на функцію і адгезивні властивості тромбоцитів порівняно з гепарином незначний.

Фармакокінетика. Абсорбція. Абсолютна біодоступність, що вимірювалася в активності анти фактора Ха, у здорових добровольців становила 87±6%. Збільшення дози препарату з 2 500 до 10 000 МО спричиняло пропорційне збільшення площі під кривою відношення час-концентрація (AUC) для анти фактора Ха майже на третину.

Розподіл. Об’єм розподілу анти факторної Ха активності далтепарину становив 40–60 мл/кг.

Метаболізм. Після внутрішньо венного введення 40 і 60 МО/кг середній кінцевий період на півжиття становив 2,1 ± 0,3 і 2,3 ± 0,4 години відповідно. Після підшкірного введення спостерігається достовірне подовження кінцевого періоду на півжиття (3–5 годин), що може бути пов’язане з повільнішою абсорбцією.

Виділення. Далтепарин в основному виділяється нирками, однак біологічна активність фрагментів молекули, що виділяються нирками, вивчена недостатньо. В сечі визначають менше 5 % анти-Ха - активності. У здорових добровольців після одноразового внутрішньо венного болюсного введення 30 і 120 анти факторних Ха МО/кг середній плазмовий кліренс анти факторної Ха - активності становив 24,6 ± 5,4 і 15,6 ± 2,4 мл/год/кг. Відповідний середній період на півжиття становив 1,47± 0,3   та 2,5 ±0,3 години.

Гемодіаліз. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, середній кінцевий час на півжиття анти факторної Ха активності після одноразової внутрішньо венної дози 5 000 МО далтепарину становив 5,7 ± 2,0 години, що істотно більше показників, отриманих у здорових добровольців, отже у цих хворих може спостерігатися більша акумуляція препарату.

Незалежно від шляху введення, дози або тривалості лікування не було отримано даних, які могли б свідчити про органо токсичність препарату. Також не було відзначено мутагенного ефекту. У дослідженнях у тварин не було виявлено ембріо токсичного, фето токсичного або тератогенного ефектів чи несприятливого впливу на фертильність, копуляцію і пери- та постнатальний розвиток.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або солом’яного кольору розчин.

Несумісність. Дані відсутні.

Термін придатності. 3 роки.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при кімнатній температурі (18–25 °С).

Упаковка. Розчин для ін'єкцій 2 500 МО (анти-Ха)/0,2 мл   в одноразових шприцах, по 10 шприців в упаковці;

розчин для ін'єкцій 5 000 МО (анти-Ха)/0,2 мл   в одноразових шприцах, по 10 шприців в упаковці;

розчин для ін'єкцій 10 000 МО (анти-Ха)/1,0 мл   в ампулах по 1 мл, по 10 ампул в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

                              4.   Ветер Фарма-Фертигунг, ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

                                    Vetter Pharma-Fertigung, GmbH & Co. KG, Germany

Місцезнаходження.  

                       Reijksweg 12, B-2870 Puurs, Belgium.

                       Schutzenstrasse 87, D-88212, Ravensburg, Germany.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/ин. 2500 МЕ/0,2 мл шприц однораз. 0,2 мл, № 10

Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.

№ UA/1581/01/02 от 09.04.2009 до 09.04.2014

р-р д/ин. 5000 МЕ/0,2 мл шприц однораз. 0,2 мл, № 10

Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.

№  UA/1581/01/01 от 09.04.2009 до 09.04.2014

р-р д/ин. 10000 МЕ/мл амп. 1 мл, № 10

Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.

№ UA/1581/01/03 от 09.04.2009 до 09.04.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Антитромботический эффект дальтепарина связан с его способностью усиливать угнетение фактора Ха и тромбина. В целом дальтепарин более усиливает угнетение фактора Ха, чем удлиняет время образования тромба в плазме крови. Дальтепарин почти не влияет на первичное звено гемостаза поскольку его влияние на функцию и адгезивные свойства тромбоцитов по сравнению с гепарином незначительно.
Фармакокинетика. Биодоступность, измеряемая активностью антифактора Ха, у здоровых пациентов составляла 87±6%. Повышение дозы препарата с 2500 до 10 000 МЕ служило причиной пропорционального увеличения AUC для антифактора Ха почти на ¹/₃.
Объем распределения антифакторной Ха-активности дальтепарина составлял 40–60 мл/кг. После в/в введения 40 и 60 МЕ/кг средний конечный T_1/2 составлял 2,1±0,3 и 2,3±0,4 ч соответственно. После п/к введения наблюдается достоверное увеличение конечного T_1/2 (3–5 ч), что может быть связанно с более медленной абсорбцией.
Дальтепарин в основном выводится почками, однако биологическая активность фрагментов молекулы, которые выделяются почками, изучена недостаточно. В моче определяют <5% анти-Ха-активности. У здоровых добровольцев после одноразового в/в болюсного введения 30 и 120 антифакторных Ха МЕ/кг средний плазматический клиренс антифакторной Ха-активности составлял 24,6±5,4 и 15,6±0,3 ч.
Гемодиализ. У пациентов с ХПН, которые нуждаются в проведении гемодиализа, средний T_1/2 антифакторной Ха-активности после однократного введения в/в дозы 5000 МЕ дальтепарина составлял 5,7±2,0 ч, что существенно превышает показатели, полученные у здоровых добровольцев, так как у этих больных может отмечаться большая кумуляция препарата.
Независимо от пути введения, дозы или продолжительности лечения не получено данных, которые свидетельствовали об органотоксичности препарата. Также не отмечено мутагенного эффекта. В исследованиях на животных не выявлено эмбриотоксического, фетотоксического или тератогенного эффекта или неблагоприятного влияния на фертильность, копуляцию и пери- и постнатальное развитие.

ПОКАЗАНИЯ:

острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии;
профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации у больных с ОПН или ХПН;
профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
профилактика тромбообразования у больных с необходимостью длительной иммобилизации;
нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (инфаркт миокарда без зубца Q);
длительное лечение симптоматической венозной тромбоэмболии (проксимальный тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии) с целью снижения частоты рецидивов венозной тромбоэмболии у больных с онкологическим заболеванием.

ПРИМЕНЕНИЕ:

не следует назначать дальтепарин в/м!
Совместимость с р-рами, вводимыми в/в. Дальтепарин совместим с 0,9% рром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы для инфузий в стеклянных или пластиковых флаконах.
Острый тромбоз глубоких вен
Фрагмин вводят п/к 1 или 2 раза в сутки. Одновременно можно проводить сопутствующую терапию пероральными антикоагулянтами непрямого действия (антагонистами витамина К). Комбинированную терапию продолжают до достижения необходимых изменений протромбинового индекса (обычно не менее 5 дней). Дозирование препарата не изменяется при проведении амбулаторного лечения или лечения в условиях стационара.
Введение 1 раз в сутки. При введении 1 раз в сутки Фрагмин назначают п/к в дозе 200 МЕ/кг. Доза для разового введения не должна превышать 18 000 МЕ. Контроль антикоагулянтной активности препарата можно не проводить.
Введение 2 раза в сутки. При введении 2 раза в сутки Фрагмин назначают п/к по 100 МЕ/кг на каждое введение. В общем мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить (отдельные группы пациентов составляют исключение). При необходимости проводят функциональный анализ анти-Ха-активности; забор образцов крови для анализа проводят через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень анти-Ха-активности в сыворотке крови. Рекомендованный уровень анти-Ха-активности в сыворотке крови должен находиться в пределах 0,5–1 анти-Ха/мл.
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа и гемофильтрации
При профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения Фрагмин вводят в/в, выбирая соответствующий режим дозирования.
Пациенты с ХПН или пациенты без факторов риска развития кровотечения. Таким пациентам обычно вводят только несколько доз Фрагмина, поэтому отсутствует необходимость контроля уровня анти-Ха у большинства пациентов. Применение препарата в рекомендуемых дозах обеспечивает уровень анти-Ха во время диализа в пределах 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл.
При длительности гемодиализа или гемофильтрации максимум до 4 ч можно вводить препарат взрослым в дозе 30–40 МЕ/кг массы тела в/в болюсно с дальнейшим дробным введением по 10–15 МЕ/кг/ч или в/в болюсно в дозе 5000 МЕ.
При длительности гемодиализа или гемофильтрации >4 ч взрослым препарат вводят в/в болюсно в дозе 30–40 МЕ/кг массы тела, затем капельно со скоростью 10–15 МЕ/кг/ч.
ОПН или пациенты с высоким риском кровотечения. При ОПН у больных с высоким риском возникновения кровотечения препарат вводят в/в болюсно в дозе 5–10 МЕ/кг, затем в/в со скоростью 4–5 МЕ/кг/ч. Количество пациентов, которым проводят гемодиализ по острым показаниям, меньше, чем количество пациентов, находящихся на гемодиализе по хроническим показаниям, и они должны находиться под всесторонним контролем в отношении уровня анти-Ха. Рекомендуется достижение уровня активности подавления фактора Ха в плазме крови в пределах 0,2–0,4 МЕ/мл.
Профилактика тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах
Препарат вводят п/к. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить. В случае необходимости проводят оценку анти-Ха-активности, забор образцов крови для анализа проиводят через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень анти-Ха-активности в сыворотке крови. Применение в рекомендуемой дозе, как правило, вызывает максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови на уровне 0,1–0,4 МЕ анти-Ха/мл.
Общая хирургия
Применение при высоком риске тромбоэмболии. Взрослым пациентам вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 1–2 ч до оперативного вмешательства и затем по 2500 МЕ п/к каждое утро после оперативного вмешательства в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно на протяжении 5–7 дней или более).
При наличии дополнительных факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (например у пациентов со злокачественными новообразованиями). Препарат следует вводить в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно на протяжении 5–7 дней или более).
Начало применения за день до оперативного вмешательства — вводят 5000 МЕ п/к вечером перед операцией, затем — по 5000 МЕ каждый вечер.
Начало применения в день оперативного вмешательства — взрослым вводят 2500 МЕ п/к за 1–2 ч до операции и 2500 МЕ через 8–12 ч, но не ранее чем через 4 ч после окончания операции. Начиная со следующего дня после оперативного вмешательства, назначают п/к по 5000 МЕ каждое утро.
Ортопедические операции (например протезирование суставов)
Препарат можно вводить до 5 нед после оперативного вмешательства по одной из приведенных ниже схем.
Начало терапии вечером перед операцией — взрослым вводят 5000 МЕ п/к вечером перед днем операции, после оперативного вмешательства вводят по 5000 МЕ п/к каждый вечер.
Начало терапии в день операции — вводят 2500 МЕ п/к за 2 ч до оперативного вмешательства и 2500 МЕ п/к через 8–12 ч, но не ранее чем через 4 ч после его окончания. Начиная со следующего дня после операции, вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро.
Начало терапии после операции — взрослым вводят 2500 МЕ п/к через 4–8 ч после оперативного вмешательства, но не ранее чем через 4 ч после его окончания. Начиная со следующего дня после операции, вводят п/к по 5000 МЕ ежедневно.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с ограничением подвижности
Взрослым применяют 5000 МЕ Фрагмина п/к 1 раз в сутки на протяжении 12–14 сут или более у пациентов с продолжительным ограничением подвижности. Контроль антикоагулянтного действия препарата в большинстве случаев не требуется.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без элевации интервала S–T
Фрагмин вводят п/к в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 ч, не превышая дозу 10 000 МЕ/12 ч. При отсутствии противопоказаний рекомендуется сопутствующая терапия ацетилсалициловой кислотой в низких дозах (75–325 мг/сут). Лечение следует продолжать не менее 6 дней или более до клинической стабилизации состояния больного (на усмотрение врача). Продолжать применение Фрагмина в рекомендуемых дозах следует до проведения мероприятий по реваскуляризации миокарда. Общая продолжительность применения не должна превышать 45 дней. Дозу препарата подбирают с учетом пола и массы тела пациента:
женщинам с массой тела <80 кг и мужчинам с массой тела <70 кг назначают п/к в дозе 5000 МЕ каждые 12 ч;
женщинам с массой тела >80 кг и мужчинам с массой тела >70 кг назначают п/к в дозе 7500 МЕ каждые 12 ч.
Контроля антикоагулянтного действия препарата в большинстве случаев не требуется, за исключением отдельных групп пациентов. В случае проведения такого контроля исследования следует проводить через 3–4 ч после п/к инъекции, когда достигается максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови. Желательно достичь уровня анти-Ха-активности в пределах 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл.
Лечение симптоматической венозной тромбоэмболии с целью снижения частоты венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с онкологическим заболеванием
1-й месяц. Взрослым Фрагмин назначают в дозе 200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки в первые 30 дней лечения. Общая суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.
2–6-й месяцы. Взрослым Фрагмин назначают в дозе около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, применяя фиксированное в одном шприце количество препарата соответственно данным таблицы.
Дозы препарата в течение 2–6-го месяца лечения:

Снижение дозы для пациентов с тромбоцитопенией, индуцированной химиотерапией
В случаях тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией, при содержании тромбоцитов <50 000/мм³, применение Фрагмина следует прервать до повышения содержания тромбоцитов >50 000/мм³. При уровне тромбоцитов 50 000–100 000/мм³ дозу Фрагмина следует снизить на 17–33% начальной дозы в зависимости от массы тела пациента, как указано в нижеприведенной таблице. При повышении содержания тромбоцитов >100 000/мм³ следует перейти на максимальную дозу Фрагмина.
Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении в пределах 50 000–100 000/мм³:

Почечная недостаточность. В случае тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина в 3 раза превышает норму) дозу Фрагмина следует корригировать так, чтобы поддерживать уровень анти-Ха-активности около 1 МЕ/мл (в пределах 0,5–1,5 МЕ/мл), которую следует определять через 4–6 ч после инъекции препарата. Если уровень анти-Ха-активности превышает или ниже терапевтической границы, дозу Фрагмина следует изменить соответственно количеству препарата в одном шприце и определить уровень анти-Ха-активности после введения новых 3–4 доз препарата. Такой подбор дозы следует повторить до тех пор, пока не будет достигнут терапевтический уровень анти-Ха-активности.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

•достоверные или вероятные данные анамнеза о наличии иммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопении;
•активное клинически значимое кровотечение (пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, клинические проявления активного язвенного кровотечения или кровоизлияние в мозг);
•выраженные нарушения свертывания крови;
•септический эндокардит;
•травмы ЦНС, органов зрения, слуха, а также хирургические вмешательства на этих органах;
•гиперчувствительность к дальтепарину и другим гепаринам.
Кроме того, Фрагмин в высоких дозах (применяемый при лечении острого тромбоза глубоких вен, легочной тромбоээмболии или нестабильной стенокардии) не следует применять у пациентов, которым выполняли спинальную или эпидуральную анестезию или проводили спинальную пункцию, поскольку существует высокий риск кровотечения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

•во время клинических исследований с частотой >1% возникали такие побочные проявления:
•со стороны системы крови и лимфатической системы — обратимая тромбоцитопения неиммунного генеза (тип I);
•гепатобилиарные нарушения — транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ);
•общие нарушения и изменения в месте введения — кровотечение, образование гематомы в месте инъекции, аллергические реакции, боль в месте инъекции.
В постмаркетинговый период сообщалось о нарушениях:
•со стороны системы крови и лимфатической системы — появление иммунной гепарин-индуцироованной тромбоцитопении (тип II) в сочетании или без тромботических осложнений;
•со стороны кожи — некроз кожи, алопеция;
•со стороны иммунной системы — анафилактические реакции;
•травмы, отравления и осложнение процедур — спинальные или эпидуральные гематомы, ретроперитонеальные и интракраниальные кровоизлияния, которые иногда могут быть фатальными.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Эпидуральная или спинальная анестезия. При проведении антикоагулянтной терапии с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений (антикоагулянты группы низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов) у больных, которым была проведена нейроаксиальная анестезия (эпидуральная или спинальная) или спинальная пункция, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать продолжительный или необратимый паралич. Риск развития этого осложнения повышается при применении постоянного эпидурального катетера для проведения продленной анестезии или при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз (НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты). Риск также повышается при травматической или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Таких больных следует часто обследовать для выявления неврологических осложнений. При выявлении неврологической симптоматики следует немедленно провести терапию с применением декомпрессии спинного мозга.
Риск кровотечения. Препарат следует с осторожностью применять у больных с повышенным риском кровотечения, а именно у пациентов с тромбоцитопенией, нарушенной функцией тромбоцитов, тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, неконтролируемой АГ и у пациентов с гипертензивной или диабетической ретинопатией. Также следует придерживаться осторожности при лечении Фрагмином в высоких дозах (необходимых для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без повышения сегмента ST) больных в ранний послеоперационный период.
Тромбоцитопения. Особое внимание необходимо при быстром развитии тромбоцитопении или при существенном снижении уровня тромбоцитов (<100 000/мм³) во время лечения Фрагмином. В таких случаях необходимо проводить тест in vitro для выявления антитромбоцитарных антител в присутствии гепарина или гепарина с низкой молекулярной массой. Если результаты такого теста положительные или сомнительные или тест не выполнялся, применение Фрагмина следует прекратить.
Мониторинг анти-Ха-активности. В проведении мониторинга антикоагулянтного эффекта Фрагмина в большинстве случаев нет необходимости, однако его следует проводить у определенных групп больных: дети, больные с почечной недостаточностью, больные с недостаточной или избыточной массой тела, беременные, больные с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза. Для лабораторного мониторинга лечения Фрагмином следует применять тесты по определению анти-Ха-активности с использованием хромогенного субстрата. Нецелесообразно определять активированное частичное протромбиновое время или тромбиновое время, так как эти пробы нечувствительны к активности дальтепарина. Повышение дозы дальтепарина для увеличения активированного частичного протромбинового времени может привести к кровотечению.
Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами. Фрагмин не является взаимозаменяемым (в тех же единицах) с нефракционированным гепарином, с другими гепаринами с низкой молекулярной массой или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается по исходному сырью, процессам изготовления, физико-химическим, биологическим и клиническим свойствам, что определяет различие их биохимических свойств, дозирование, клиническую эффективность и безопасность. Каждый из этих препаратов является уникальным и имеет собственную инструкцию для применения.
Применение в педиатрии. Учитывая недостаточный опыт применения препарата у детей, у этой категории больных следует всегда определять уровень анти-Ха-активности.
Период беременности и кормления грудью. При применении Фрагмина в период беременности вероятность повреждения плода низкая. Однако, поскольку возможность вредного влияния на плод полностью не исключена, назначать препарат в период беременности следует только в случае безусловной необходимости.
Об экскреции дальтепарина в грудное молоко имеется ограниченное количество данных. В одном исследовании 15 матерей, кормящих грудью, которые получали профилактические дозы дальтепарина, был выявлен незначительный уровень анти-Ха-активности в грудном молоке (соотношение концентрации в грудном молоке по отношению к концентрации в плазме крови <0,025–0,224). Хотя пероральная абсорбция низкомолекулярных гепаринов незначительна, ограниченность клинических данных не позволяет сделать вывод о влиянии этого незначительного уровня антикоагулянтной активности на ребенка грудного возраста.
Не исследовали влияние дальтепарина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз, таких как тромболитические средства и другие антикоагулянты, НПВП, ингибиторы тромбоцитов, могут повышать антикоагулянтный эффект Фрагмина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

антикоагулянтний эффект Фрагмина можно нейтрализовать протамином. Однако протамин может угнетать первичное звено гемостаза и поэтому должен использоваться только в случае крайней необходимости. Доза 1 мг протамина частично нейтрализует эффект 100 МЕ (анти-Ха) дальтепарина натрия (также полностью нейтрализуется индуцированное увеличение времени свертывания крови, при этом остается 25–50% анти-Ха-активности Фрагмина).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.