Фторурацил - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФТОРУРАЦИЛ-ДАРНИЦЯ

(FTORURACIL-DARNITSA)

Склад:

діюча речовина: fluorouracil;

1 мл розчину містить 50 мг фтор урацилу (у перерахуванні на 100 % суху речовину);

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B C02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Паліативна моно- або комбінована з іншими цитостатиками терапія ряду злоякісних пухлин, особливо раку товстої кишки і молочної залози.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до фтор урацилу або до інших компонентів препарату. Виснаження або пригнічення кісткового мозку після променевої терапії або після лікування іншими протипухлинними засобами. Виражені зміни складу периферичної крові: рівень лейкоцитів нижче 4х 10⁹/л, тромбоцитів – нижче 150х 10⁹/л.

Виражені порушення функції печінки та нирок, синдром мальабсорбції, тяжкі інфекційні захворювання, виразки слизової оболонки ротової порожнини та шлунково-кишкового тракту, псевдомембранозний коліт, тяжка діарея, сильне виснаження, рівень білірубіну в плазмі крові понад 85 мкмоль/л.

Активна вакцинація у період лікування фтор урацилом.

Препарат абсолютно протипоказаний під час вагітності, при кровотечах будь-якої локалізації, у період годування груддю. Забороняється застосовувати препарат дітям.

Не застосовують для лікування доброякісних пухлин. Не можна приймати одночасно з бривудином, соривудином або з їх аналогами. Бривудин, соривудин та аналоги – потужні інгібітори ферменту дигідропіримідиндегідрогенази, що руйнує фтор урацил.

Спосіб застосування та дози.

Фтор урацил-Дарниця вводять шляхом внутрішньо венних ін’єкцій або внутрішньо венних інфузій чи інтраартеріальних інфузій.

Дорослі

Підбір відповідної дози і схему терапії визначають індивідуально залежно від стану пацієнта (наприклад рак, який необхідно лікувати), а також залежно від того, застосовують Фтор урацил-Дарниця як моно терапію чи у комбінації з іншими видами терапії.

Розпочинати лікування необхідно в умовах стаціонару. Загальна добова доза не повинна перевищувати 1 г.

Зазвичай дози визначають із розрахунку на 1 кг маси тіла пацієнта, однак хворим зі значною надмірною масою тіла, набряками, асцитом та іншими формами аномальної затримки рідини в організмі дози визначають із розрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла.

Зниження дози рекомендується хворим у наступних випадках:

1. Кахексія.

2. Тяжка хірургічна операція у попередні 30 днів.

3. Погіршення функції кісткового мозку.

4. Наявність порушень функції печінки або нирок.

Дози для дорослих

Рекомендується такий режим для застосування Фтор урацилу-Дарниця у вигляді моно терапії.

Початок лікування.

Під час початкового курсу терапії засіб можна вводити шляхом інфузії або ін’єкції. Інфузії краще, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.

Внутрішньо венна інфузія

15 мг на 1 кг маси тіла, але не більше 1 г на інфузію, розводять 500 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду і вводять шляхом внутрішньо венної інфузії по 40 крапель за хвилину протягом 4 годин.

Альтернативно добова доза може вводитися шляхом інфузії протягом 30-60 хв або шляхом безперервної 24-годинної внутрішньо венної інфузії. У наступні дні препарат вводять у тій же дозі до появи токсичних ефектів або поки загальна доза не досягне 12-15 г.

Внутрішньо венна ін’єкція.

Фтор урацил-Дарниця слід розводити тільки 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Фтор урацил-Дарниця не можна змішувати з іншими препаратами в одному ін фузійному розчині. По 12 мг на 1 кг маси тіла можна вводити щодня протягом 3 днів. При відсутності ознак токсичних ефектів альтернативно можна продовжувати введення в дозі 6 мг на 1 кг маси тіла у трьох наступних дозах ще протягом 3 днів.

Альтернативний режим – 15 мг на 1 кг маси тіла як одноразове внутрішньо венне введення          2 рази на тиждень.

Інтраартеріальна інфузія

Добову дозу 5-7,5 мг на 1 кг маси тіла вводять шляхом безперервної 24-годинної інтраартеріальної інфузії.

Підтримуюча терапія

Початковий інтенсивний курс може супроводжуватися підтримуючою терапією, якщо немає будь-яких значних токсичних ефектів. У таких випадках токсичні побічні ефекти мають зникнути перед початком підтримуючої терапії.

Початковий курс лікування Фтор урацилом-Дарниця можна повторити через 4-6 тижнів після отримання останньої дози або альтернативно лікування можна продовжити з подальшим внутрішньо венним введенням 5-15 мг/кг маси тіла на тиждень.

Ця послідовність становить курс терапії. Деякі пацієнти отримували до 30 г препарату на курс, по 1 г на добу (максимальна добова доза). Більш сучасний альтернативний метод полягає в тому, щоб застосовувати дози 15 мг на 1 кг маси тіла внутрішньо венно 1 раз на тиждень протягом усього курсу лікування. Це усуває необхідність застосовувати препарат щоденно.

У комбінації з радіотерапією

Стандартні дози препарату можна застосовувати у комбінації з радіотерапією при наявності у пацієнтів деяких типів метастаз у легенях і для полегшення болю, спричиненого рецидивуючим неоперабельним новоутворенням.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними ефектами є діарея, нудота. Лейкопенія також дуже часто спостерігається. Нижче описані небажані ефекти.

Оцінка частоти: дуже поширені (³ 1/10), поширені (³ 1/100, < 1/10), непоширені (³ 1/1000,          < 1/100), рідко поширені (³ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10 000).

Інфекції та інвазії: дуже поширені – інфекції; непоширені – сепсис.

Кров і лімфатична система: дуже поширені – лейкопенія, мієлосупресія, нейтропенія, гранулоцит опенія, тромбоцит опенія, анемія, панцитопенія; рідко поширені – агранулоцит оз.

Імунна система: дуже поширені – імуносупресія, розвиток умовно патогенних інфекцій, сепсис; дуже рідко поширені – анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

Ендокринні розлади: рідко поширені – збільшення загальної кількості тироксину (Т₄), збільшення загальної кількості трийодтироніну (Т₃).

Метаболізм: непоширені – гіперурикемія.

Психічні розлади: рідко поширені – сплутаність свідомості.

Порушення з боку нервової системи: рідко поширені – атаксія, екстра пірамідні розлади, мозочкові порушення, церебральні порушення, кіркові порушення, ністагм, головний біль, вертиго, паркінсоноподібний синдром, пірамідні симптоми, ейфорія, лейкоенцефалопатія, порушення мови, афазія, судоми, кома, ураження зорового нерва, периферична нейропатія.

Орган зору: поширені – кон’юнктивіт; непоширені – підвищена сльозотеча, дакріостеноз (звуження носо-слізної протоки), порушення зору, фотофобія, диплопія, зниження зору, блефарит, ектропіон (виворіт повіки), неврит зорового нерву.

Серцево-судинні розлади: поширені – біль у грудях, тахікардія, зміни на ЕКГ, стенокардія; рідко поширені – аритмія, інфаркт міокарда, міокардит, серцева недостатність, кардіоміопатія, гостра серцева недостатність, відчуття серцебиття, зупинка серця, раптова серцева смерть; васкуліт, синдром Рейно, мозкова ішемія, шлуночкова ішемія, периферична ішемія, тромбоемболія.

Органи дихання: непоширені – носова кровотеча, диспное, бронхоспазм, некроз носових кісток.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – діарея, нудота, блювання, запалення слизової оболонки, стоматит; непоширені – виразка шлунка, шлунково-кишкові кровотечі та перфорації.

Печінка: непоширені – порушення функції печінки; рідко поширені – некроз печінки.

Шкіра та підшкірні тканини: дуже поширені – алопеція, долонно-підошовна еритродизестезія; непоширені – дерматит, гіперпігментація, гіпопігментація, зміна нігтьових пластинок, депігментація та гіперпігментація нігтів, дистрофія нігтів, запалення нігтьового ложа, нігтьова дегенерація, біль нігтьового ложа, часткова втрата нігтів, оніхолізис, екзантема, кропив’янка, фото чутливість, сухість, тріщини, ерозії та свербіж шкіри.

Інші: дуже поширені – гарячка, втомлюваність; непоширені – тромбофлебіт, дегідратація, розширення вен.

Передозування.

Симптоми: нудота, блювання, діарея, виразка шлунка і кровотеча, пригнічення діяльності кісткового мозку (включаючи тромбоцит опенію, лейкопенію і агранулоцит оз).

Лікування: специфічний антидот не відомий. Пацієнтам, які піддалися передозуванню, необхідно проводити аналіз крові протягом 4 тижнів. Якщо симптоми передозування ще проявляються, слід проводити відповідну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосовування препарату категорично протипоказане у період вагітності. На час лікування необхідно припинити годування груддю.

Діти.

Немає рекомендацій щодо лікування дітей, тому не слід застосовувати препарат у педіатричній практиці.

Особливості застосування.

Лікування Фтор урацилом-Дарниця повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування   антиметаболітів.

Хворі повинні знаходитися в умовах стаціонару.

При адекватному лікуванні Фтор урацилом-Дарниця зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальну кількість лейкоцитів зазвичай відмічають у період між 7-м і 14-м днем першого курсу лікування, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до 30-го дня.

Рекомендується щодня контролю вати кількість тромбоцитів і лейкоцитів і припиняти лікування у разі зменшення кількості тромбоцитів до рівня менше 100×10⁹/л, а лейкоцитів – менше 3×10⁹/л. При зменшенні кількості лейкоцитів менше 2×10⁹/л, особливо   при наявності гранулоцит опенії, рекомендується госпіталізувати пацієнтів у лікарняний ізолятор і вжити заходів для запобігання розвитку системних інфекцій.

Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок слизової оболонки ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок травного тракту, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечі і крововиливах будь-якої локалізації. Різниця між терапевтичними і токсичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів для терапії і підбирати дози.

Фтор урацил-Дарниця слід з обережністю призначати хворим з порушеннями функції нирок або печінки, а також із жовтяницею. При лікуванні препаратом виникали ангіна, зміни на ЕКГ, рідко – інфаркт міокарда. Обережність також необхідна при терапії пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також хворим із кардіологічними захворюваннями в анамнезі.

Були повідомлення про збільшення токсичних ефектів у хворих з дефіцитом ферменту дегідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Фермент ДПД відіграє важливу роль у розпаді Фтор урацилу-Дарниця. Нуклеозидні аналоги, такі як бривудин і соривудин, можуть спричинити гостре підвищення концентрації                      5-флуороурацилу або будь-якого флуоропіримідину в плазмі, що супроводжується токсичними ефектами. За цієї причини інтервал між застосуванням Фтор урацилу-Дарниця і застосуванням бривудину і соривудину, а також їх аналогів повинен становити 4 тижні.

У разі випадкового застосування бривудину пацієнтам, які лікуються Фтор урацилом-Дарниця, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність Фтор урацилу-Дарниця. Рекомендується негайна госпіталізація. Всі заходи повинні бути спрямовані на запобігання системним інфекціям та дегідратації.

За пацієнтами, які приймають фенітоїн одночасно з Фтор урацилом-Дарниця, слід встановити регулярне спостереження, оскільки існує можливість підвищення фенітоїну в плазмі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування необхідно утримуватися від керування авто транспортом і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інші протипухлинні препарати, кальцію фолінат, хлордіазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін, ізоніазид – при одночасному застосуванні підвищується ефективність та токсичність фтор урацилу.

Мітоміцин – одночасне тривале застосування потенціює ризик виникнення гемолітико-уремічного синдрому.

Антимікробні та проти виразкові засоби – при одночасному застосуванні інгібують метаболізм і збільшують плазматичну концентрацію, тривалість дії та токсичність фтор урацилу.

Метотрексат, метронідазол, лейковорин, алопуринол, алонуринен, циметидин – при одночасному застосуванні біохімічно модулюють протипухлинний ефект та токсичність фтор урацилу.

Циметидин – може підвищувати концентрацію фтор урацилу в плазмі крові.

Кальцію фолінат – може посилювати протипухлинну та токсичну дію фтор урацилу, особливо на шлунково-кишковий тракт.

Варфарин – при одночасному застосуванні з фтор урацилом відміачається підвищення протромбі нового часу та між народного нормалізованого співвідношення (INR).

Фенітоїн - при одночасному застосуванні з фтор урацилом підвищується токсичність фенітоїну.

Флуоракрил – не слід застосовувати з фтор урацилом через підвищення ризику розвитку агранулоцит озу.

Противірусний препарат «соривудин» та його хімічні аналоги – в результаті взаємодії з фтор урацилом можливе інгібування ДПД соривудином або його хімічними аналогами.

Левамізол – може посилювати гепато токсичність фтор урацилу.

Тіазиди – можуть посилювати мієло токсичність протипухлинних препаратів.

Гемцитабін – може збільшувати системну експозицію фтор урацилу.

Ефективність і токсичність терапії збільшується у разі застосування фтор урацилу в поєднанні з іншими цито токсичними препаратами (циклофосфамідом, вінкристином, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном-α або фоліновою кислотою.

Перед або під час лікування фтор урацилом не можна приймати амінофеназон, фенілбутазон і сульфонаміди.

Під час лікування Фтор урацилом-Дарниця не можна проводити вакцинацію живою вірусною вакциною як самого хворого, так і осіб, що перебувають з ним у контакті, внаслідок можливої активації вірусу в умовах імуносупресії.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фтор урацил належить до структурних аналогів піримідину і виявляє протипухлинну активність як антиметаболіт нуклеїнового обміну.

Фтор урацил пригнічує ріст епітеліальних новоутворень і меншою мірою впливає на пухлини залозного походження. Препарат ін активується в печінці і виявляє виражену гепато токсичність. Пригнічує імунологічну активність організму.

Фармакокінетика. Легко проходить через гістогематичні бар’єри, включаючи гематоенцефалічний бар’єр, і розподіляється у тканинах (пухлини, кістковий мозок, печінки) і рідинам організму (спинномозкова, позаклітинна). При внутрішньо венному введенні період напів виведення фтор урацилу із плазми становить приблизно 16 хв (у діапазоні 8-20 хв), залежить від введеної дози. Виводиться через дихальні шляхи (60-80 % у вигляді вуглеводу діоксиду) і нирками (приблизно 7-20 % в незміненому вигляді, 90 % – протягом першої години). Протягом 6 годин в незміненому вигляді виводиться із сечею менше 20 % одноразової дози (внутрішньо венне введення). Невелика кількість фтор урацилу виводиться з жовчею.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна або злегка жовтувата рідина.

Несумісність.

Несумісний з кальцію фолінатом, карбоплатином, цисплатином, цитарабіном, діазепамом, доксорубіцином, дроперидолом, галію нітратом, метотрексатом, метоклопрамідом, морфієм, ондансетроном, з продуктами для парентерального харчування, вінорельбіном, іншими антрациклінами.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі від 15 °С до 25 °С. Не заморожувати.

При зберіганні препарату при більш низьких температурах можливе випадання осаду. У цьому випадку ампулу слід нагріти до температури 60 °С при енергійному струшуванні, після чого препарат необхідно охолодити до температури 35 °С. Якщо осад розчиниться і розчин стане прозорим, препарат придатний для застосування.

Упаковка. По 5 мл в ампулах, по 10 ампул в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.

Торговое наименование:

Фторурацил-Дарница

Международное наименование:

Фторурацил (Fluorouracil)

Групповая принадлежность:

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Описание действующего вещества (МНН):

Фторурацил

Лекарственная форма:

раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения

Фармакологическое действие:

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Является антиметаболитом урацила, конкурирует с ним за тимидилатсинтетазу, блокирует синтез ДНК, вызывает образование структурно несовершенной РНК (путем внедрения в ее синтез), угнетая деление опухолевых клеток. Через несколько часов после введения концентрация в опухолевой ткани выше, чем в здоровой ткани.

Показания:

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид, рак кожи (для мази).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, подавление костномозгового кроветворения (число лейкоцитов менее 5 тыс./мкл, тромбоцитов менее 100 тыс./мкл), беременность, период лактации.C осторожностью. Почечная и/или печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившаяся интенсивная лучевая или химиотерапия, кахексия.

Побочные действия:

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, изжога, нарушение вкуса, эзофагит, воспаление и изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, язвенный стоматит, диарея, кровотечения из ЖКТ, нарушение функции печени. Со стороны ССС: ишемия миокарда (стенокардия, ЛЖ недостаточность, одышка), которая может отмечаться в течение нескольких часов после введения; обычно развивается после второго или последующих введений; инфаркт миокарда, тромбофлебит в месте введения. Со стороны центральной нервной системы: острый мозжечковый синдром (атаксия, нистагм), головная боль, дезориентация, спутанность сознания, эйфория. Со стороны органов кроветворения: лейкопения (обычно через 9-14 дней после каждого курса; самый низкий уровень лейкоцитов отмечается через 9-14, реже - 20 дней; восстанавливается примерно через 30 дней), нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Со стороны органов чувств: неврит зрительного нерва, слезотечение, стеноз слезных канальцев, нарушение зрения, светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах). Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, фотосенсибилизация, бронхоспазм, анафилактический шок. Со стороны кожных покровов: гиперпигментация кожи, сухость и трещины кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания), алопеция, телеангиэктазия, изменение ногтей (в т.ч. разрушение). Прочие: азооспермия, аменорея, гиперурикемия, пневмопатия (кашель, одышка), эпистаксис (носовое кровотечение), слабость (обычно возникает сразу после введения и сохраняется в течение 12-36 ч), развитие вторичных инфекций.

Способ применения и дозы:

Фторуацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Вводят в/в струйно или капельно, в/а (рекомендуется использовать соответствующий инфузионный насос для обеспечения постоянной скорости инфузии), внутриполостно. В/в капельно, по любой из нижеприведенных схем (введение прекращают при появлении побочных эффектов - стоматита, диареи, лейкопении или тромбоцитопении; возобновляют после повышения количества лейкоцитов до 3-4 тыс./мкл и тромбоцитов до 80-100 тыс./мкл): 1) 1 г/кв.м/сут в/в капельно постоянно в течение 96-120 ч; 2) 600 мг/кв.м в/в в 1 и 8 дни курса в комбинации с др. ЛС. При применении в комбинации с кальция фолинатом дозы фторурацила обычно уменьшают на 25-30%; 3) 500 мг/кв.м или 12-13.5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами - 4 нед; 4) 600 мг/кв.м или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю на протяжении 6-10 нед. При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%. У тучных пациентов или пациентов с повышенной массой тела за счет отеков, асцита или др. причин задержки жидкости рекомендуется оценивать массу тела без их учета ("сухая" масса).

Особые указания:

При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов. При развитии синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии возможно назначение внутрь пиридоксина в дозе 100-150 мг/сут. В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов и тромбоцитов, определять гематокрит и Hb, активность АСТ, АЛТ, ЛДГ, билирубин, осматривать полость рта больного для выявления язв (перед каждым введением препарата). Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.

Взаимодействие:

Эффективность и/или токсичность увеличивают др. противоопухолевые ЛС (интерферон альфа2a, циклофосфамид, винкристин, метотрексат, цисплатин, адриамицин), кальция фолинат. Лучевая терапия - аддитивное угнетение костного мозга. При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома. При одновременном приеме с соривудином отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу. Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом. Хлордиазеопоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила. В связи с подавлением естественных защитных механизмов при лечении фторурацилом возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса или снижение выработки антител в ответ на введение вакцины при вакцинации живыми или инактивированными вакцинами, поэтому интервал между окончанием применения препарата и вакцинацией живыми или инактивированными вакцинами составляет от 3 до 12 мес.