Газіва - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГАЗІВА^®

(GAZYVA^®)

Склад:

діюча речовина: obinutuzumab;

1 флакон містить 1000 мг обінутузумабу, що відповідає концентрації перед розведенням      25 мг/мл;

допоміжні речовини: L-гістидин; L-гістидину гідрохлорид, моногідрат; трегалози дигідрат; полоксамер 188; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина.

Фармакотерапевтична група.

Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C15.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Обінутузумаб – це гуманізоване моноклональне анти-CD20 антитіло ІІ типу підкласу IgG1, що було отримано шляхом гуманізації батьківського мишачого антитіла B-Ly1 та вироблено у лінії клітин яєчника китайського хом’яка за технологією рекомбінантної ДНК.

Механізм дії

Обінутузумаб – це рекомбінантне гуманізоване моноклональне анти-CD20 антитіло ІІ типу ізотипу IgG1, отримане за допомогою глікоінжинірингу. Воно специфічно атакує позаклітинну петлю трансмембранного антигену CD20 на поверхні незлоякісних та злоякісних пре-В та зрілих В-лімфоцитів, але не на поверхні гематопоетичних стовбурових клітин, про-В-лімфоцитів, нормальних клітин плазми або інших нормальних тканин. Глікоінжиніринг Fc-ділянки обінутузумабу призводить до більш високої афінності рецепторів FcɣRIII до імунних ефекторних клітин, таких як природні клітини-кіллери (NK), макрофаги і моноцити, порівняно з антитілами, які не піддавалися глікоінжинірингу.

У доклінічних дослідженнях обінутузумаб індукує пряму загибель клітин та опосередковує антитілозалежну клітинну цитотоксичність (ADCC) та антитілозалежний клітинний фагоцитоз (ADCP) завдяки залученню FcɣRIII позитивних імунних ефекторних клітин. Крім того, в умовах in vivo обінутузумаб опосередковує комплементзалежну цитотоксичність (CDC) низького ступеня. Порівняно з антитілами типу І, обінутузумаб, антитіло типу ІІ, характеризується підвищеною здатністю індукувати пряму загибель клітин із супутнім зниженням рівня CDC при еквівалентних дозах. Обінутузумаб, як антитіло, що піддавалося глікоінжинірингу, характеризується підвищеною антитілозалежною клітинною цитотоксичністю (ADCС) порівняно з антитілами, що не піддавалися глікоінжинірингу, при еквівалентних дозах. У моделях на тваринах обінутузумаб опосередковує потужне виснаження В-лімфоцитів та протипухлинну ефективність.

У базовому клінічному дослідженні BO21004/CLL11 у 91 % (40 із 44) пацієнтів (яких можна було оцінити), які отримували препарат Газіва^®, спостерігали виснаження В-лімфоцитів (яке визначали як зменшення кількості В-лімфоцитів CD19+ < 0,07 × 10⁹/л) наприкінці періоду лікування; виснаження лімфоцитів тривало ще протягом перших 6 місяців періоду подальшого спостереження. Відновлення В-лімфоцитів спостерігалося у 35 % (14 із 40) пацієнтів без прогресування захворювання та у 13% (5 із 40) пацієнтів на фоні прогресування захворювання протягом 12-18 місяців подальшого спостереження.

Фармакокінетика.

Для аналізу фармакокінетичних (ФК) даних у 678 пацієнтів з неходжкінською лімфомою (НХЛ) та хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), які брали участь у дослідженнях І, ІІ та ІІІ фаз, де вони отримували обінутузумаб, була побудована популяційна ФК модель. Цю популяційну ФК-модель використовували для опису ФК-характеристик обінутузумабу у пацієнтів з ХЛЛ.

Абсорбція

Обінутузумаб вводиться внутрішньовенно, тому поняття абсорбції не застосовне. Дослідження, в яких обінутузумаб вводили б іншими способами, не проводилися. За даними популяційної ФК-моделі, після інфузії у 1-й день циклу 6 розрахована медіана показника C_max у пацієнтів з ХЛЛ становила 473,2 мкг/мл, а показник AUC(τ) був на рівні 9516 мкг•д/мл.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу центрального компартменту (2,76 л) приблизно відповідає об’єму сироватки, що вказує на те, що розподіл значною мірою обмежується плазмою та інтерстиціальною рідиною.

Біотрансформація

Метаболізм обінутузумабу безпосередньо не вивчався. Антитіла виводяться переважно шляхом катаболізму.

Елімінація

Кліренс обінутузумабу у пацієнтів із ХЛЛ у циклі 6 лікування становить приблизно 0,083 л/день із медіаною елімінації t½ 30,3 дня. Елімінація обінутузумабу складається зі змінної за часом моделі кліренсу із двома паралельними шляхами, які описують кліренс, із лінійним шляхом кліренсу і нелінійним шляхом кліренсу, який змінюється як функція часу. На момент початку лікування домінуючим є змінний за часом нелінійний шлях кліренсу, на який припадає основний шлях кліренсу. При продовженні лікування вплив цього шляху зменшується, і починає домінувати лінійний шлях кліренсу. Це вказує на опосередкований мішенню розподіл лікарського засобу (TMDD), коли початковий надлишок клітин CD20 спричиняє швидке виснаження обінутузумабу. Однак як тільки більшість CD20-клітин зв’яжеться з обінутузумабом, вплив феномену TMDD на фармакокінетику знижується.

Фармакокінетичний-фармакодинамічний зв’язок

У популяційному фармакокінетичному аналізі встановлено, що стать є коваріатою, яка пояснює деяку варіабельність результатів у різних пацієнтів, оскільки у чоловіків кліренс у рівноважному стані (CLss) є більшим на 22 %, а об’єм розподілу (V) – на 18 %. Однак результати популяційного аналізу продемонстрували, що розбіжності в експозиції не є значними (під час циклу 6 лікування розрахована медіана AUC і C_max становили відповідно 11282 мкг•д/мл і 578,9 мкг/мл у жінок та 8451 мкг•д/мл і 432,5 мкг/мл у чоловіків), що вказує на відсутність необхідності у корекції дози через стать.  

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз обінутузумабу показав, що вік не впливає на фармакокінетику обінутузумабу. Спостереження не виявили достовірної різниці між фармакокінетикою обінутузумабу серед пацієнтів у віці < 65 років (n=265), пацієнтів у віці 65-75 років (n=197) і пацієнтів > 75 років (n=128).

Діти

Дослідження для вивчення фармакокінетики обінутузумабу у дітей не проводилися.

Порушення функції нирок

Популяційний фармакокінетичний аналіз обінутузумабу показав, що кліренс креатиніну не впливає на фармакокінетику обінутузумабу. Фармакокінетика обінутузумабу у пацієнтів з легким (КК 50‑89 мл/хв, n=306) та помірним (КК від 30 до 49 мл/хв, n=72) порушенням ниркової функції була схожою із показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК ³ 90 мл/хв, n=207). Дані про фармакокінетичні показники у пацієнтів з тяжким порушенням ниркової функції (КК 15-29 мл/хв) обмежені (n=5), тому рекомендації щодо корекції дози дати неможливо.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушенням функції печінки офіційні фармакокінетичні дослідження не проводилися.

Клінічні характеристики.

Показання.

Газіва^® у комбінації із хлорамбуцилом показана для лікування дорослих пацієнтів з хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), які попередньо не отримували лікування та мають супутні захворювання, що унеможливлює проведення терапії на основі флударабіну у повних дозах.

Протипоказання.

Реакції підвищеної чутливості до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися.

Фармакокінетичні взаємодії

Обінутузумаб не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментів цитохрому Р450 (CYP450), уродин-дифосфат-глюкуронілтрансферази (УГТ) та переносників, таких як Р-глікопротеїн. З огляду на це фармакокінетична взаємодія з лікарськими засобами, які метаболізуються за участю цих ферментних систем, не очікується.

Фармакодинамічні взаємодії

Проводити вакцинацію живими противірусними вакцинами під час лікування і до відновлення рівня В-лімфоцитів не рекомендується через імуносупресивний ефект обінутузумабу (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінація обінутузумабу з хлорамбуцилом може підсилювати нейтропенію (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

З метою підвищення якості відстеження біологічних лікарських засобів у медичній карті пацієнта необхідно чітко та зрозуміло вказати торгову назву препарату, який вводиться.

Інфузійні реакції (ІР)

Серед побічних реакцій (ПР) у пацієнтів, яким вводили препарат Газіва^®, найчастіше спостерігали ІР, які виникали переважно під час інфузії перших 1 000 мг препарату. У пацієнтів, яким застосовували комбіновані заходи попередження ІР (відповідний глюкокортикоїд, пероральний анальгетик/антипіретик, відмова від антигіпертензивного препарату вранці тієї доби, на яку призначено першу інфузію, та введення дози 1-го дня циклу 1 протягом 2 днів), що описані у розділі «Спосіб застосування та дози», спостерігали зменшену частоту розвитку ІР усіх ступенів. Частота розвитку ІР 3 – 4-го ступенів (дані на основі відносно малої кількості пацієнтів) була однаковою до та після проведення попереджувальних заходів. Слід вживати запобіжних заходів для зменшення частоти розвитку ІР (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частота та тяжкість симптомів інфузійних реакцій суттєво зменшувалися після введення перших 1 000 мг препарату, і у більшості пацієнтів ІР під час наступних сеансів введення препарату Газіва^® не розвивалися (див. розділ «Побічні реакції»).

У переважної більшості пацієнтів ІР були легкого або середнього ступеня, їх вдавалося долати шляхом уповільнення або тимчасового припинення першої інфузії, але також повідомляли про тяжкі та небезпечні для життя ІР, що потребували симптоматичного лікування. Клінічно ІР можуть не відрізнятися від алергічних реакцій, обумовлених імуноглобуліном Е (IgE) (наприклад анафілаксії). Пацієнти з великим пухлинним навантаженням (тобто з високим рівнем лімфоцитів у периферичній крові при ХЛЛ [> 25 × 10⁹/л]) мають підвищений ризик розвитку тяжких ІР. У пацієнтів з порушенням функції нирок (КК < 50 мл/хв) та пацієнтів з оцінкою > 6 за Сукупною шкалою оцінки захворювання (CIRS) і КК < 70 мл/хв ризик розвитку ІР, у тому числі тяжких, більш високий (див. розділ «Побічні реакції»).

Крім того, повідомлялося про випадки розвитку синдрому вивільнення цитокінів на фоні лікування препаратом Газіва^®. Інформацію про профілактику цього синдрому див. у розділі «Спосіб застосування та дози».  

Якщо у пацієнта розвивається ІР, інфузію слід проводити, враховуючи ступінь тяжкості реакції. При ІР 4-го ступеня інфузію слід зупинити та остаточно припинити лікування препаратом. При ІР 3-го ступеня інфузію необхідно тимчасово припинити та провести лікування для подолання наявних симптомів. При ІР 1 – 2-го ступенів інфузію слід уповільнити та належним чином пролікувати симптоми. Після зникнення симптомів інфузію можна поновити (за винятком ІР 4-го ступеня), але зі швидкістю, що не перевищує половину попередньої і, якщо у пацієнта не виникає те ж саме побічне явище такого самого ступеня тяжкості, знову вдатися до поступового збільшення швидкості інфузії з інтервалами, які дозволені для цієї лікувальної дози. Якщо швидкість попередньої інфузії погано переносилася, слід дотримуватися інструкцій щодо швидкості інфузії для 1-го дня та 2-го дня циклу 1 (див. таблицю 3 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Якщо у пацієнтів виникають нижчезазначені явища, проводити інфузії препарату Газіва^® надалі не можна:

•    гострі респіраторні симптоми, що загрожують життю;

•    ІР 4-го ступеня (тобто така, що загрожує життю) або

•    друга поява ІР 3-го ступеня (подовження/рецидив) (після відновлення першої інфузії або під час наступної інфузії).

За пацієнтами з наявними до початку лікування серцево-судинними або легеневими захворюваннями слід уважно спостерігати протягом всієї інфузії та у постінфузійному періоді. Під час внутрішньовенних інфузій препарату Газіва^® може розвиватися гіпотензія. Через це слід розглянути доцільність утримання від застосування антигіпертензивних препаратів за 12 годин до початку лікування, протягом усього часу проведення інфузії препарату Газіва^®, а також протягом першої години після введення препарату. Для пацієнтів з високим ризиком розвитку гіпертонічного кризу необхідно зважити усі переваги та ризики тимчасової відміни антигіпертензивних ліків.

Реакції підвищеної чутливості, включаючи анафілаксію

Повідомлялося про розвиток анафілаксії у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^®. Реакцію гіперчутливості може бути складно відрізнити від ІР. Якщо під час інфузії підозрюється розвиток реакції підвищеної чутливості (наприклад симптоми, які зазвичай виникають після попереднього введення та дуже рідко під час першої інфузії), інфузію слід зупинити та остаточно припинити лікування препаратом. У пацієнтів із відомими реакціями підвищеної чутливості до обінутузумабу, обумовленими імуноглобуліном Е (IgE), лікування проводити не слід (див. розділ «Протипоказання»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Повідомлялося про розвиток синдрому лізису пухлини (СЛП) під час лікування препаратом Газіва^®. Пацієнти, які мають ризик розвитку СЛП (наприклад пацієнти з великим пухлинним навантаженням або високим рівнем лімфоцитів у периферичній крові [> 25 × 10⁹/л]), мають отримувати адекватну профілактику лізису пухлини за допомогою урикостатиків (наприклад алопуринолу) разом із належною гідратацією, починаючи за 12-24 години до інфузії препаратом Газіва^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для лікування СЛП необхідно коригувати електролітні відхилення, стежити за нирковою функцією та водним балансом та проводити підтримувальну терапію, включаючи діаліз, якщо для цього є показання.

Нейтропенія

Під час лікування препаратом Газіва^® повідомляли про розвиток тяжкої та небезпечної для життя нейтропенії, включаючи фебрильну нейтропенію. За пацієнтами, у яких розвивається нейтропенія, необхідно ретельно спостерігати та регулярно робити аналіз крові, поки нейтропенія не мине. У разі необхідності проводять належне лікування, також необхідно розглянути можливість введення гранулоцитарних колонієстимулювальних факторів.              Будь-які ознаки супутніх інфекцій слід лікувати належним чином. У разі тяжкої або небезпечної для життя нейтропенії необхідно розглянути питання про перенос застосування наступної дози. Настійно рекомендується призначати пацієнтам із тяжкою або тривалою (більше 1 тижня) нейтропенією антимікробну профілактику протягом усього періоду лікування, поки нейтропенія не полегшиться до 1-го або 2-го ступеня. Слід також розглянути можливість призначення антивірусної та протигрибкової профілактики. Крім того, повідомлялося про випадки пізньої нейтропенії (яка розвивається через 28 днів після завершення лікування) або тривалої нейтропенії (яка триває більше 28 діб після завершення/припинення лікування). Пацієнти із порушенням функції нирок (КК < 50 мл/хв) мають більш високий ризик нейтропенії (див. розділ «Побічні реакції»).

Тромбоцитопенія

Під час лікування препаратом Газіва^® спостерігалися випадки тяжкої та небезпечної для життя тромбоцитопенії, включаючи гостру тромбоцитопенію (яка розвивається протягом 24 годин після інфузії). Пацієнти із порушенням функції нирок (КК < 50 мл/хв) мають більш високий ризик тромбоцитопенії (див. розділ «Побічні реакції»). Також повідомлялося про випадки летальних кровотеч у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^®, під час циклу 1. Чіткий взаємозв’язок між тромбоцитопенією та геморагічними явищами не встановлено.

За пацієнтами необхідно ретельно спостерігати на предмет появи тромбоцитопенії, особливо під час першого циклу лікування; необхідно регулярно проводити аналіз крові, поки усі явища не минуть, і у випадку тяжкої або загрозливої для життя тромбоцитопенії необхідно розглянути питання про перенос застосування наступної дози. Переливання препаратів крові (наприклад переливання тромбоцитів) відповідно до прийнятих в лікувальній установі правил застосовується на розсуд лікаря. Також слід брати до уваги застосування усіх супутніх ліків, які можуть посилити явища, пов’язані із тромбоцитопенією, таких як інгібітори тромбоцитів та антикоагулянти, особливо під час першого курсу лікування.

Погіршення перебігу існуючих захворювань серцево-судинної системи

У пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи під час лікування препаратом Газіва^® розвивалися аритмії (такі як фібриляція передсердь та тахіаритмія), стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда та серцева недостатність (див. розділ «Побічні реакції»). Ці явища можуть розвиватися як складова ІР та закінчуватися летально. З огляду на це, за пацієнтами із кардіологічними захворюваннями в анамнезі слід ретельно спостерігати. Крім того, таким пацієнтам гідратацію слід проводити з обережністю, щоб попередити можливе перенавантаження рідиною.  

Інфекції

Препарат Газіва^® не слід вводити на фоні активної інфекції, також необхідно обережно ставитися до застосування препарату Газіва^® пацієнтам із рецидивами або хронічними інфекціями в анамнезі. Під час та після завершення терапії препаратом Газіва^® можуть розвиватися серйозні бактеріальні, грибкові та вірусні інфекції. Повідомлялося про випадки летальних інфекцій. У пацієнтів з оцінкою > 6 за CIRS і КК < 70 мл/хв ризик розвитку інфекцій, у тому числі тяжких, більш високий (див. розділ «Побічні реакції»).

Реактивація гепатиту В

У пацієнтів, які отримують лікування анти-CD20 антитілами, у тому числі препаратом Газіва^®, може спостерігатися реактивація вірусу гепатиту В (ВГВ), яка у деяких випадках може призвести до блискавичного гепатиту, печінкової недостатності та смерті (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком лікування препаратом Газіва^® всім пацієнтам проводять скринінг на вірус гепатиту В. Мінімально такий скринінг має включати аналізи на статус поверхневого антигену вірусу гепатиту В (HBsAg) та статус антитіл до серцевинного антигену вірусу гепатиту В (HBcAb). Скринінг можна доповнити іншими прийнятними маркерами. Пацієнтам з активним гепатитом В лікування препаратом Газіва^® проводити не можна. Пацієнти із позитивними серологічними тестами на гепатит В повинні проконсультуватися із гепатологом, перш ніж починати лікування, окрім того, за ними необхідно ретельно спостерігати та лікувати згідно з медичними стандартами, щоб не допустити реактивації гепатиту.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Під час лікування препаратом Газіва^® у пацієнтів відзначали розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). У будь-якого пацієнта із вперше виявленою або змінами у вже існуючій неврологічній симптоматиці можливий діагноз ПМЛ. Симптоми ПМЛ неспецифічні і можуть змінюватися залежно від ділянки ураження головного мозку. Розповсюдженими бувають рухові симптоми із ознаками ураження кортикоспінального тракту (наприклад м’язова слабкість, параліч та сенсорні порушення), сенсорні відхилення, мозочкові симптоми та дефекти полів зору. Можуть виникати деякі симптоми, які вважаються «кортикальними» (наприклад афазія або зорово-просторова дезорієнтація). Діагностика ПМЛ передбачає (але не обмежується) консультацію невролога, магнітно-резонансну томографію головного мозку (МРТ) та люмбальну пункцію (аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема). Під час діагностичних досліджень для виявлення можливої ПМЛ терапію препаратом Газіва^® призупиняють, а в разі підтвердження діагнозу ПМЛ – остаточно відміняють. У цьому випадку також може бути доцільним відміна або зменшення доз будь-якої супутньої хіміотерапії або імуносупресивної терапії. Пацієнта необхідно направити до невролога для обстеження і лікування ПМЛ.

Імунізація

Безпека імунізації живими або атенуйованими противірусними вакцинами після терапії препаратом Газіва^® не вивчалася, проводити вакцинацію живими противірусними вакцинами під час лікування і до відновлення В-лімфоцитів не рекомендується.

Внутрішньоутробна експозиція обінутузумабу і вакцинація новонароджених живими противірусними вакцинами

Через можливе зниження числа В-лімфоцитів у новонароджених після експозиції обінутузумабу під час вагітності необхідно спостерігати за новонародженими на предмет виснаження В-лімфоцитів, а вакцинацію живими вірусними вакцинами відкласти до того часу, коли рівень В-лімфоцитів у новонародженого відновиться (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливості зберігання готового розчину

Хімічна та фізична стабільність препарату після розведення була продемонстрована в розчині натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) в концентрації від 0,4 мг/мл до 20 мг/мл протягом 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С, а також протягом наступних 48 годин (включаючи час інфузії) при температурі ≤ 30 °С.

З мікробіологічної точки зору приготовлений інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо розчин не використовують відразу, то термін і умови зберігання препарату є відповідальністю користувача. Як правило, термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, за умови, що процедура розведення відбулася у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку

Жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективний засіб контрацепції протягом лікування препаратом Газіва^® та ще 18 місяців після завершення терапії.

Вагітність

Дослідження репродуктивної функції на тваринах не продемонструвало ознак внутрішньоутробної токсичності або тератогенних ефектів, але закінчилося повним виснаженням В-лімфоцитів у потомства. Протягом перших 6 місяців життя рівень В-лімфоцитів та імунна функція у потомства відновилися. Крім того, сироваткові концентрації обінутузумабу у потомства були схожими на материнські на 28-й день після пологів, що дає підстави вважати, що обінутузумаб проникає через плаценту. Дані щодо застосування обінутузумабу вагітним жінкам відсутні. Препарат Газіва^® не слід вводити вагітним жінкам, за винятком випадків, коли користь від препарату переважає потенційний ризик.

У разі експозиції під час вагітності у новонародженої дитини можна очікувати виснаження В-лімфоцитів, що обумовлено фармакологічними властивостями препарату. Отже, необхідно спостерігати за новонародженими на предмет виснаження В-лімфоцитів, а вакцинацію живими вірусними вакцинами відкласти до того часу, коли рівень В-лімфоцитів у новонародженого відновиться (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю

Дослідження на тваринах продемонстрували, що обінутузумаб виділяється у грудне молоко.

Оскільки людський імуноглобулін G (IgG) виділяється в грудне молоко жінок, тоді як можливість абсорбції та ризик для новонародженого залишаються невідомими, жінкам слід рекомендувати відмовитися від годування груддю під час терапії препаратом Газіва^® та протягом ще 18 місяців після останньої дози препарату Газіва^®.  

Репродуктивна функція

Спеціальні дослідження на тваринах для вивчення впливу обінутузумабу на репродуктивну функцію не проводилися. Під час досліджень токсичності повторних доз побічний вплив на репродуктивні органи самців та самок не спостерігали.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Газіва^® не впливає або впливає незначним чином на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час першої інфузії препарату Газіва^® дуже розповсюдженими є інфузійні реакції, і тому пацієнтам, у яких розвиваються симптоми, пов’язані з проведенням інфузії, рекомендується не керувати транспортними засобами та не працювати з механізмами, поки симптоми не минуть.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Газіва^® слід вводити під пильним наглядом досвідченого лікаря та в умовах, де можливе негайне проведення усіх заходів невідкладної допомоги.

Дозування

Профілактика синдрому лізису пухлини (СЛП)

З метою зниження ризику розвитку синдрому лізису пухлини (див. розділ «Особливості застосування») пацієнтам із високим рівнем лімфоцитів у периферичній крові (> 25 × 10⁹/л) рекомендується провести профілактику із адекватною гідратацією та введенням урикостатиків (наприклад, алопуринолу) за 12-24 години до початку терапії.

Профілактика та премедикація для попередження інфузійних реакцій (ІР)

Під час внутрішньовенних інфузій препарату Газіва^® може розвиватися гіпотензія як симптом інфузійної реакції. Через це може бути доцільним утримання від застосування антигіпертензивних препаратів за 12 годин до початку лікування, протягом усього часу проведення інфузії препарату Газіва^®, а також протягом першої години після введення препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1.     Премедикація, яку необхідно проводити перед інфузією препаратом Газіва^® з метою зниження ризику розвитку інфузійних реакцій

День лікувального циклу	Пацієнти, яким потрібна премедикація	Премедикація	Спосіб введення
Цикл 1: День 1	Усі пацієнти	Внутрішньовенний кортикостероїд1	Завершити щонайменше за                   1 годину до початку інфузії препарату Газіва®
		Пероральний анальгетик/антипіретик2	Щонайменше за                   30 хвилин до початку інфузії препарату Газіва®
		Антигістамінний препарат3
Цикл 1: День 2	Усі пацієнти	Внутрішньовенний кортикостероїд1	Завершити  щонайменше за                     1 годину до початку інфузії препарату Газіва®
		Пероральний анальгетик/антипіретик2	Щонайменше за                 30 хвилин до початку інфузії препарату Газіва®
		Антигістамінний препарат3
Цикл 1: День 8, День 15 Цикли 2-6: День 1	Пацієнти із ІР 3-го ступеня тяжкості після попередньої інфузії Пацієнти з рівнем лімфоцитів крові >25 × 109/л перед початком наступного етапу лікування	Внутрішньовенний кортикостероїд1	Завершити щонайменше за                   1 годину до початку інфузії препарату Газіва®
	Усі пацієнти	Пероральний анальгетик/антипіретик2	Щонайменше за                     30 хвилин до початку інфузії препарату Газіва®
	Пацієнти із ІР (1-го ступеня або тяжче) після попередньої інфузії	Антигістамінний препарат3

¹100 мг преднізону/преднізолону або 20 мг дексаметазону, або 80 мг метилпреднізолону. Гідрокортизон застосовувати не слід, оскільки він не був ефективним для зменшення частоти розвитку ІР.

² Наприклад 1 000 мг ацетамінофену/парацетамолу.

³ Наприклад 50 мг дифенгідраміну.

Доза

Рекомендована доза препарату Газіва^® наведена у таблиці 2.

Цикл 1

Рекомендована доза препарату Газіва^® становить 1 000 мг, яку вводять протягом 1-го дня, 2-го дня, 8-го дня та 15-го дня першого 28-денного циклу лікування. Необхідно підготувати 2 інфузійні пакети для проведення інфузій у 1-й та 2-й дні (100 мг для 1-го дня і 900 мг для 2-го дня). Якщо під час введення першого пакета не виникало потреби змінювати швидкість або переривати інфузію, другий пакет можна ввести у той же день (перерва у введенні дози не потрібна, повторна премедикація не потрібна), за умови забезпечення достатнього часу, належних умов та медичного нагляду протягом усієї інфузії. Якщо під час введення перших 100 мг препарату виникла необхідність зміни швидкості або переривання інфузії, другий пакет розчину слід вводити наступного дня.

Цикли з 2-го по 6-й

Рекомендована доза препарату Газіва^® становить 1 000 мг, яку вводять у 1-й день.

Таблиця 2.     Доза препарату Газіва^®, яку необхідно ввести під час 6 лікувальних циклів тривалістю 28 днів кожний  

Цикл	День лікування	Доза препарату Газіва®
Цикл 1	День 1	100 мг
	День 2 (або продовження 1-го дня)	900 мг
	День 8	1 000 мг
	День 15	1 000 мг
Цикли 2‑6	День 1	1 000 мг

Тривалість лікування

Шість лікувальних циклів тривалістю 28 днів кожний.

Відкладені або пропущені дози

Якщо заплановану дозу препарату Газіва^® не було введено, її необхідно ввести якомога швидше і не чекати наступної запланованої дози. Запланований лікувальний інтервал між дозами препарату Газіва^® необхідно витримувати.

Модифікації дози під час лікування

Зменшувати дози препарату Газіва^® не рекомендується.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [КК] 30-89 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність препарату Газіва^® для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК < 30 мл/хв) не вивчалися.

Порушення функції печінки

Безпека та ефективність препарату Газіва^® для пацієнтів з порушеною функцією печінки не вивчалися. Конкретні рекомендації щодо дози надати неможливо.

Спосіб введення

Препарат Газіва^® призначена для внутрішньовенного введення. Після розведення препарат вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії через інфузійну систему. Препарат Газіва^® не можна вводити внутрішньовенно як швидку ін’єкцію або болюсно.

Інструкції з розведення

Розчин препарату Газіва^® повинен готувати медичний працівник, дотримуючись правил асептики. Не струшувати флакон.

Набирають 40 мл концентрату з флакона і розводять в інфузійному пакеті з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (не-ПВХ), в якому міститься розчин натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %). Для диференціації двох інфузійних пакетів для початкової дози 1 000 мг рекомендується застосовувати мішки різного розміру, щоб відрізнити дозу 100 мг для  1-го дня циклу 1 і дозу 900 мг для 1-го дня (продовження) або 2-го дня циклу 1. Щоб приготувати 2 інфузійні пакети, набирають 40 мл концентрату з флакона і розводять 4 мл у 100 мл з інфузійного пакета з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (не-ПВХ), а решту 36 мл – у 250 мл з інфузійного пакета з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (не-ПВХ) (в обох мішках міститься розчин натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %). Чітко підписують кожний інфузійний пакет. Умови зберігання інфузійних пакетів див. у розділі «Термін придатності».

Доза препарату Газіва®, яку необхідно ввести	Необхідна кількість концентрату препарату Газіва®	Розмір інфузійного пакета з ПВХ або поліолефіну (не-ПВХ)
100 мг	4 мл	100 мл
900 мг	36 мл	250 мл
1 000 мг	40 мл	250 мл

Не застосовувати інші розчинники, такі як розчин глюкози (5 %) (див. розділ «Несумісність»).  

Пакет необхідно обережно перевернути кілька разів, щоб перемішати розчин, але потрібно уникнути надмірного піноутворення. Розведений розчин не можна струшувати або заморожувати.

Парентеральні лікарські засоби перед введенням необхідно перевіряти візуально на предмет наявності твердих частинок і зміни забарвлення.

Під час вивчення не встановлено ознак несумісності між препаратом Газіва^® у концентраціях в діапазоні від 0,4 мг/мл до 20,0 мг/мл після розведення препарату Газіва^® із розчином натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) та:

• пакетами з ПВХ, поліетилену (ПЕ), поліпропілену або поліолефіну;

• системами для інфузій з ПВХ, поліуретану (ПУР) або ПЕ;

• додатковими вбудованими фільтрами з контактними поверхнями з поліефірсульфону (PES), 3-ходовим інфузійним клапаном з полікарбонату (ПК) і катетерами, виготовленими з поліефіроуретану (PEU).

Утилізація

Невикористаний лікарський засіб та його відходи слід утилізувати відповідно до чинних вимог.

Інструкції щодо швидкості інфузії наведені у таблиці 3.

Таблиця 3.     Стандартна швидкість інфузії за відсутності інфузійних реакцій/реакцій гіперчутливості

Цикл	День лікування	Швидкість інфузії
Цикл 1	День 1 (100 мг)	Вводять зі швидкістю 25 мг/год протягом 4 годин. Швидкість інфузії не збільшувати.
	День 2 (або продовження 1-го дня) (900 мг)	Вводять зі швидкістю 50 мг/год. Швидкість інфузії можна збільшити кроками по 50 мг/год кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/год.
	День 8	Інфузії можна починати зі швидкістю 100 мг/год та збільшувати кроками по          100 мг/год кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/год.
	День 15
Цикли 2‑6	День 1

Для контролю ІР можливо доведеться тимчасово перервати інфузію, зменшити швидкість інфузії або відмінити лікування препаратом Газіва^®, як зазначено нижче (див. також розділ «Особливості застосування»).

•    Реакції 4-го ступеня (небезпечні для життя): інфузію слід зупинити та остаточно припинити лікування препаратом.  

•    Реакції 3-го ступеня (тяжкі): інфузію слід тимчасово зупинити та вдатися до лікування симптомів. Після подолання симптомів інфузію можна поновити, але на швидкості, що не перебільшує половину попередньої (тобто швидкості, на фоні якої виникли ІР), і, якщо у пацієнта не виникають будь-які інші симптоми ІР, знову вдатися до поступового збільшення швидкості інфузії з інтервалами, які дозволені для цієї лікувальної дози (див. таблицю 3). Швидкість інфузії у 1-й день (цикл 1) можна знову поновити до 25 мг/год через 1 годину, але надалі не збільшувати. Інфузію слід зупинити та остаточно припинити лікування препаратом, якщо у пацієнта повторно виникає ІР 3-го ступеня.

•    Реакції 1 – 2-го ступеня (легкого або середнього ступеня): швидкість інфузії необхідно зменшити та вдатися до лікування симптомів. Після подолання симптомів інфузію можна поновити і, якщо у пацієнта не виникають будь-які інші симптоми ІР, знову вдатися до поступового збільшення швидкості інфузії з інтервалами, які дозволені для цієї лікувальної дози (див. таблицю 3). Швидкість інфузії у 1-й день (цикл 1) можна знову поновити до 25 мг/год через 1 годину, але надалі не збільшувати.

Діти.

Безпека та ефективність препарату Газіва^® для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Досвід спостережень за передозуванням препарату у людей відсутній. У клінічних дослідженнях препарату Газіва^® пацієнтам вводили дози у діапазоні від 50 мг до 2 000 мг/інфузію включно. Частота та інтенсивність побічних реакцій, про які повідомлялося у цих дослідженнях, очевидно, не залежали від дози.

Якщо у пацієнта виникає передозування, необхідно негайно перервати або скоротити інфузію та уважно спостерігати за пацієнтом. Слід пам’ятати про необхідність регулярного контролю формули крові та про підвищений ризик інфекцій, якщо у пацієнта спостерігається зниження числа В-лімфоцитів.

Побічні реакції.

Побічні реакції (ПР), що описані у цьому розділі, були виявлені під час лікування та періоду подальшого спостереження в рамках базового клінічного дослідження, в якому пацієнтам вводили препарат Газіва^® у комбінації з хлорамбуцилом порівняно з хлорабмуцилом як монотерапією (стадія 1) або ритуксимабом у комбінації з хлорамбуцилом (стадія 2). Серед пацієнтів, яким вводили препарат Газіва^® у комбінації з хлорамбуцилом, 81 % отримали усі    6 циклів лікування порівняно з 89 % пацієнтів у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил та 67 % пацієнтів у групі хлорамбуцилу як монотерапії.

Серед ПР у пацієнтів, яким вводили препарат Газіва^®, найчастіше спостерігали ІР, які виникали у більшості пацієнтів під час першого курсу лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Частота розвитку симптомів, пов’язаних з інфузією, суттєво зменшувалася з 65 % під час інфузії перших 1 000 мг препарату Газіва^® до менше ніж 3 % під час наступних інфузій.

Під час проведення базового дослідження нейтропенія та тромбоцитопенія виникали у 41 % та 15 % пацієнтів відповідно; при цьому інфекції 3 – 5-го ступенів тяжкості виявляли у 16 % пацієнтів в групі препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил (див. розділ «Особливості застосування»).

До інших серйозних ПР, про які повідомлялося під час клінічних досліджень, належать синдром лізису пухлини, кардіологічні захворювання і, зрідка, ПМЛ (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче підсумовані усі ПР, що виникали з підвищеною частотою (різниця у ≥ 2 %) у пацієнтів, які отримували комбінацію Газіва^® плюс хлорамбуцил порівняно з хлорамбуцилом як монотерапією або комбінацією ритуксимаб плюс хлорамбуцил.  

Частоту виникнення визначали таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10),  непоширені (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко поширені (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000)  і дуже рідко поширені (< 1/10 000). У межах кожної групи за частотою небажані реакції наведені у порядку зменшення їх серйозності.

Побічні реакції усіх ступенів тяжкості, що спостерігалися при застосуванні препарату Газіва^® та хлормабуцилу, наводяться нижче.

Інфекції та інвазії: поширені – інфекції сечовивідних шляхів, назофарингіт, оральний герпес, риніт‡, фарингіт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (в тому числі кісти та поліпи): поширені – плоскоклітинна карцинома шкіри.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені – нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; поширені – лейкопенія.

Порушення обміну речовин і харчування: поширені – синдром лізису пухлини, гіперурикемія.

Порушення з боку серцево-судинної системи: поширені – фібриляція передсердь, артеріальна гіпертензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: поширені – кашель.

Порушення з боку травної системи: дуже поширені – діарея; поширені – запор.

Порушення з боку шкіри та її похідних: поширені – алопеція.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: поширені – артралгія, біль у спині, кістково-м’язовий біль у грудях.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення: дуже поширені – підвищена температура тіла.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень: поширені – зменшення кількості лейкоцитів‡, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення маси тіла.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: дуже поширені – інфузійні реакції.

Побічні реакції 3-5^† ступенів тяжкості, що спостерігалися при застосуванні препарату Газіва^® та хлормабуцилу, наводяться нижче.

Інфекції та інвазії: поширені – інфекції сечовивідних шляхів; непоширені – назофарингіт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (в тому числі кісти та поліпи): поширені – плоскоклітинна карцинома шкіри.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені – нейтропенія, тромбоцитопенія; поширені – анемія, лейкопенія.

Порушення обміну речовин і харчування: поширені – синдром лізису пухлини; непоширені – гіперурикемія.

Порушення з боку серцево-судинної системи: поширені – артеріальна гіпертензія; непоширені – фібриляція передсердь.

Порушення з боку травної системи: поширені – діарея.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: непоширені – артралгія, біль у спині, кістково-м’язовий біль у грудях.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення: непоширені – підвищена температура тіла.

Відхилення від норми, виявлені в результаті лабораторних досліджень: поширені – зменшення кількості лейкоцитів‡, зменшення кількості нейтрофілів.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: дуже поширені – інфузійні реакції.

^† Побічні реакції 5-го ступеня були відсутні з різницею ≥ 2 % між групами лікування.

‡ Незважаючи на те, що про це явище повідомляли з різницею ≥ 2 % між групами лікування на стадії 1 цього дослідження, в оновлених даних про стадію 1 та у даних про стадію 2 це явище вже не згадувалося з різницею ≥ 2 %.

Опис окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції (ІР)

Частота розвитку ІР була вище у групі препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил порівняно із групою ритуксимаб плюс хлорамбуцил. Частота ІР становила 65 % при інфузії перших 1 000 мг препарату Газіва^® (у 20 % пацієнтів розвинулися ІР 3 – 5-го ступеня, про летальні випадки не повідомлялося). Загалом, ІР, які призвели до відміни препарату Газіва^®, виникли у 7 % пацієнтів. Частота ІР при наступних інфузіях становила 3 % для другої дози 1 000 мг та 1 % − надалі. За винятком інфузій перших 1 000 мг у циклі 1, ІР 3 – 5-го ступеня після подальших доз не виникали.

Найчастішими симптомами, асоційованими з інфузійними реакціями, були нудота, озноб, гіпотензія, підвищена температура тіла, блювання, задишка, припливи, артеріальна гіпертензія, головний біль, тахікардія і діарея. Серед респіраторних та кардіологічних симптомів також були бронхоспазм, подразнення гортані і горла, свистяче дихання, набряк гортані і фібриляція передсердь (див. розділ «Особливості застосування»).

Нейтропенія та інфекції

Частота розвитку нейтропенії була вищою у групі препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил порівняно із групою ритуксимаб плюс хлорамбуцил, при цьому нейтропенія завершувалася спонтанно або завдяки застосуванню гранулоцитарних колонієстимулювальних факторів. Частота інфекцій становила 38 % у групі препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил та 37 % − у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил (випадки 3 – 5-го ступенів спостерігалися у 12 % та    14 % відповідно, про летальні наслідки повідомлялося у < 1 % випадків в обох групах лікування). Також повідомлялося про випадки тривалої нейтропенії (2 % − у групі препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил та 4 % − у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил) та пізньої нейтропенії (16 % − у групі препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил та 12 % − у групі ритуксимаб плюс хлорамбуцил) (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромбоцитопенія

Частота розвитку тромбоцитопенії була вище у групі препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил порівняно із групою ритуксимаб плюс хлорамбуцил, особливо під час першого циклу. У чотирьох пацієнтів, які отримували комбінацію препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил, розвилася гостра тромбоцитопенія (яка виникла протягом перших 24 годин після інфузії препарату Газіва^®) (див. розділ «Особливості застосування»). Загальна частота геморагічних явищ у групі лікування препаратом Газіва^® та у групі лікування ритуксимабом була подібною. Кількість летальних геморагічних подій була сбалансованою між групами лікування; однак у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^®, усі ці явища виникали тільки у циклі 1. Чіткий взаємозв’язок між тромбоцитопенією та геморагічними явищами не встановлений.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У базовому дослідженні 46 % (156 із 336) пацієнтів з ХЛЛ, які отримували комбінацію Газіва^® плюс хлорамбуцил, становили люди віком 75 років або старше (медіана віку – 74 роки). У цих пацієнтів розвинулися більш серйозні побічні явища та частіше виникали явища, які призводили до смерті, ніж у пацієнтів віком до 75 років.

Порушення функції нирок

У цьому базовому дослідженні 27 % (90 із 336) пацієнтів з ХЛЛ, які отримували комбінацію препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил, мали помірні порушення функції нирок (КК < 50 мл/хв). У цих пацієнтів розвинулися більш серйозні небажані явища та частіше виникали явища, які призводили до смерті, ніж у пацієнтів з КК ≥50 мл/хв.

Додаткова інформація про безпеку з досвіду клінічних досліджень

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про випадки розвитку ПМЛ у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Реактивація гепатиту В

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Погіршення наявних кардіологічних захворювань

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Газіва^®, спостерігалися випадки розвитку аритмії (такі як фібриляція передсердь та тахіаритмія), стенокардії, гострого коронарного синдрому, інфаркту міокарда та серцевої недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Ці явища можуть розвиватися як складова ІР та закінчуватися летально.

Лабораторні відхилення

Невдовзі після завершення першої інфузії препарату Газіва^® спостерігалося транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (аспартатамінотрансферази [АСТ], аланінамінотрансферази [АЛТ], лужної фосфатази).

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 40 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.

Інструкція відсутня