Гемзар - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ГЕМЗАР

(GEMZAR)

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить гемцитабіну гідро хлориду, еквівалентного 200 мг або 1000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовинu: манітол, натрію ацетат, кислота хлористоводнева та/або натрію гідроксид для коригування рН.

Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТС L01B С 05.

Клінічні характеристики.                                                                                              

Показання.

Рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура.

Рак молочної залози.  Гемзар у комбінації показаний для лікування хворих на неоперабельний, локальнорецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.                                                                                              

Або                                                                                                                  

Гемзар як моно терапія показаний для лікування хворих на неоперабельний, локальнорецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після хіміотерапії метастатичної хвороби. Перед хіміотерапією призначають антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак шийки матки. Гемзар у комбінації показаний як препарат першої лінії   для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним раком шийки матки.

Рак легeнiв не дрібноклітинний. Гемзар у вигляді моно терапії або у комбінації показаний як препарат першої лінії лікування хворих з локально прогресуючим чи метастатичним не дрібноклітинним раком легенів.

Рак яєчників. Гемзар як моно терапія або в комбінації показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після попередньої терапії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемзар показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози. Гемзар також показаний для лікування пацієнтів, хворих на рак підшлункової залози, резистентний до 5-фтор урацилу.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату.

Спосіб застосування та дози.                                                                                                                    

Рак жовчних протоків. Моно терапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемзару – 1000 мг/м², що вводиться внутрішньо венно протягом 30 хв. Інфузія проводиться один раз на тиждень три тижні поспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемзар у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом внутрішньо венної інфузії, далі вводиться Гемзар у дозі 1 250 мг/м². Гемзар вводиться в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура. Моно терапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемзару – 1250 мг/м², що вводиться внутрішньо венно протягом 30 хв. Дозу слід призначати в l-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Потім цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендується доза Гемзару 1000 мг/м², що вводиться шляхом внутрішньо венної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м² у 1-й день після Гемзару або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт. Клінічні випробування показали значніше пригнічення кісткового мозку, коли цисплатин застосовувався в дозах 100 мг/м².

Застосування внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура. Дорослі. Рекомендована доза Гемзару для застосування внутрішньо у сечовий міхур для лікування поверхневого раку сечового міхура – 2000 мг, розведена у 100 або 50 мл фізіологічного розчину (концентрація 20   або 40 мг/мл).   Розчин   вводиться протягом 60 хв один раз на тиждень послідовно 6 тижнів. Концентрація не повинна перевищувати 40 мг/мл, зменшення дози може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози. Моно терапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 - 1200 мг/мі вводиться шляхом внутрішньо венної інфузії протягом 30 хв у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Комбіноване застосування.   Дорослі. Гемзар у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м) вводиться в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньо венної інфузії, після нього вводиться гемцитабін (1250 мг/м) протягом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.   Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1,500 (× 10/л).

Рак шийки матки. Комбіноване застосування. Дорослі. Неоад’ювантна терапія та лікування метастатичної хвороби: Гемзар у комбінації з цисплатином – рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день після Гемзару у дозі 1 250 мг/м², що вводиться в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Дорослі. Комбінована терапія із застосуванням променевої терапії: Гемзар у комбінації з цисплатином рекомендується застосовувати цисплатин 40 мг/м²  після внутрішньо венної інфузії гемцитабіну 125 мг/м² один раз на тиждень протягом 6 тижнів (дні 1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й та 36-й), за 1 чи 2 год. до супутньої променевої терапії тазової зони. Променева терапія застосовується у дозі 50,4 Gy зовнішнього променя, рознесеного на все поле опромінювання 28 фракцій, 1,8 Gy/день, 5 днів/тиждень, протягом 6 тижнів хіміотерапії.

Рак легенів не дрібноклітинний. Моно терапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії один раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогoсь одногo циклу може проводитися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування з цисплатином. Дорослі. Гемзар разом із цисплатином досліджено із застосуванням двох режимів дозування: 3-тижнева і 4-тижнева схема застосування препарату. За 3-тижневою схемою застосовували Гемзар 1250 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньо венного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичностi, якої зазнає пацієнт.

За 4-тижневою схемою застосовували Гемзар 1000 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньо венного вливання в l-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від величини токсичностi, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування з карбоплатином. Дорослі. Гемзар у комбінації з карбоплатином рекомендується у дозах: Гемзар 1000 мг/м² або 1200 мг/м², введений шляхом 30-хвилинного внутрішньо венного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Після гемцитабіну вводиться карбоплатин у 1-й день послідовно до досягнення запланованої площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 5 мг/мл/хв. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичностi, якої зазнає пацієнт.

Рак яєчників. Моно терапія. Дорослі. Рекомендована доза   становить 800 - 1250 мг/м, що вводиться внутрішньо венно протягом 30 хв. Дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й дні 28-денного циклу. Цей 4-тижневий цикл потім повторюється. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.                                                                                                                             Комбіноване застосування. Дорослі. Гемзар у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити   у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньо венного вливання   в 1-й і 8-й дні 21-денного циклу. В 1-й день циклу після Гемзару   вводиться карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл/хв.   Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або   протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози. Дорослі. Рекомендована доза Гемзару становить 1000 мг/м², що вводиться   шляхом   внyтpішньовенногo   вливання   протягом  30 хв   один   раз   на   тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли повинні складатися з щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-гo тижня. 3меншення дози з кожним циклом або протягoм якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.                          

Пацієнтів, які застосовують Гемзар, перед кожною дозою слід перевіряти на визначення кількостi тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв, за необхідності дозу Гемзару можна зменшувати або можна відкласти введення дози за наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Для виявлення не гематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об'єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Доки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Пацієнти літнього віку.  Препарaт призначають без зміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для пацієнтів цієї популяції.

Помірна   або   ниркова   недостатність   середнього   ступеня (швидкість   клуб очкової   фільтрації   від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не впливає помітно на фармакокінетику гемцитабіну.

Побічні реакції. Дані клінічних досліджень.

З боку кровотворної і лімфamичної систем. Оскільки гемцитабін пригнічує функцію кісткового мозку, анемія, лейкопенія та тромбоцит опенія можуть з’являтися після застосування препарату. Повідомлялося також про фебрильну нейтропенію.  

З боку травного mpaкmу. Часто спостерігаються порушення печінкових тестів, але, як правило, вони транзиторні, не прогресують та рідко потребують зупинення лікування.

Нудота та нудота з блюванням спостерігаються дуже часто. Ці побічні дії рідко потребують зміни дозування та легко коригуються проти блювотними засобами. Про діарею та стоматит також часто повідомлялось.

З боку сечостатевої системи. Часто спостерігались слабка протеїнурія і гематурія.

З боку шкірu і nридатків шкірu. Часто повідомлялося про висипи, що супроводжувалися свербежем. Також часто повідомлялося про облисіння (з мінімальною втратою волосся).

З боку ресnіраторної системи. Часто повідомлялося про задишку, рідко – про бронхоспазм та інтерстиціальний пневмоніт.

Тіло загалом. Дуже поширені гpипоподібні симптоми. Пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy спостерігались найчастіше. А також часто повідомлялося про кашель, риніт, нездужання та пітливість. Також часто повідомлялось про пропасницю й аcтeнію, як про окремі симптоми.

Гіпер чутливість: про анафілактоїдну реакцію повідомлялося дуже рідко. Повідомлялось про радіо токсичність.

З боку серцево-судинної системи. Часто спостерігались набряки/периферичні набряки. Також повідомлялось про декілька випадків артеріальної гіпотензії.                                                      

Пост маркетингові дані.

З боку ресnіраторної системи. Про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром (ARDS) у дорослих) через терапiю Гемзаром повідомлялося рідко. Етiологія цих проявів невідома. Якщо такі явища розвиваються,   слід подумати про припинення лікування Гемзаром. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

З боку сечостатевої системи. Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (HUS), рідко відзначались у пацієнтів, які отримували Гемзар. Введення препарату повинно припинятись при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, швидке падіння вмістy гемоглобіну із супровідною тромбоцит опенією, пiдвищення рівня білірубіну сироватки крові, креатині ну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

З боку серцево-судинної системи. Дуже рідко спостерігались випадки інфаркту міокарда. Повідомлялось про аритмії, переважно суправентрикулярні.

З боку судин. Дуже рідко спостерігались клінічні ознаки периферичних васкулітів та гангрена.

З боку шкірu і nридатків шкірu. Дуже рідко повідомлялось про тяжкі реакції з боку шкіри, як-то десквамація та бульозні висипи.

З боку гепатобіліарного тракту. Про підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфер аза (АSТ), аланін-амінотрансфер аза (АLТ), гамма-глутаміл трансфер аза (GGT), алкалін-фосфатаза та білірубін повідомлялося рідко.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури.

Повідомлялося про реакції на опромінення.

Передозування.

Симптоми. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії кожні 2 тижні.

Лікування. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з відповідними аналізами крові, за необхідності призначається симптоматична терапія. Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує.  

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітним слід уникати застосування Гемзару через потенційну загpозу для плода, оскільки оцінка експериментальних досліджень на тваринax показала його ембріотоксичну дію, наприклад уроджені дефекти   чи інші впливи на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації чи пери- та постнатальний розвиток.

Жінкам, які застосовують Гемзар, слід уникати годування груддю через потенційну небезпеку для немовляти.

Діти.

Гемзар вивчався в обмежених клінічних дослідженнях фази 1 та 2 у дітей для лікування різноманітних типів пухлин. Дані цих досліджень недостатні для визначення ефективності та безпеки гемцитабіну у дітей.

Особливі заходи безпеки.

Застереження. Збільшення тривалоcтi і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцит опенією та анемією.

Застереження. Лабораторні показники. Пацієнтам, які застосовують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Доза Гемзару може зменшуватись або можна відкласти введення дози за наявності гематологічної токсичності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників.                                                                                                                  

Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенетичного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез. У біологiчному випробуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігaлось.                                                                          

Особливості застосування.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемзару є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Максимальна концентрація для Гемзару після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Збовтати, щоб розчинити. Відповідну кількіcть лікарського препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Перед введенням розчин слід оглядати візуально на наявність сторонніх часток і забарвлення.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботу з іншими механізмами.

Оскільки Гемзар може спричиняти сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керувати автомобілем, доки побічні явища не зникнуть.  

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Радіотерanія. Супутня (разом або ≤ 7 днів після) – токсичність, спричинена терапією різними методами залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу, заплановану техніку, зону та об’єм опромінювання.

Перед клінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіо сенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де Гемзар у дозі 1000 мг/м² вводився протягом до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікуванні яких застосовувалася радіотерапія у великих обсягах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). Оптимальний режим безпечного застосування Гемзару з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів) – аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні Гемзару понад 7 днів до чи після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як з супутнім, так і з несу путнім призначенням гемцитабіну.  

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, які проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і три фосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами - дифосфатним і три фосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтри фосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів взагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (само потенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання три фосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімер ази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК, до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика. Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2'-дезокси-2',2'-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньо венно введеної   дози виділяється   з сечею у вигляді незміненогo гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU – це єдині сполуки, виявлені в плазмі крові, вони становлять 99 % зв’язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми незначне.                                                                        

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз у різних гpуп населення показують, що на об’єм розподілу значною мірою впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності в концентрації гемцитабіну в плазмі і в інтенсивності виведення (період напів виведення) із системи циркуляції.                                                                    

Загальний кліренс знаходився в межах від 40 л/г/м² до 130 л/г/м² і приблизно на 30% нижче у жінок, ніж у чоловіків.                                                                                                                    

За рекомендованої тривалості вливання період напiввиведення становить 32 - 94 хв.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат білого чи майже білого кольору.

Несумісність.

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемзару є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Флакони з ліофілізатом зберігають при температурі 15 - 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Не охолоджувати. Відтворений розчин гемцитабіну зберігати при температурі 15 - 30 °С не більше 24 годин.

Упаковка.

Скляний флакон (тип І) з ліофілізатом по 200 мг, 1 г № 1 у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ліллі Франс С. А. С. (Lilly France S.A.S.).

Місцезнаходження.

Ф-67640   Фегерсхейм, Франція (Fegersheim, France).                                                                                                                                      

Фармакологическое действие

Гемзар — противоопухолевый препарат, оказывающий цитотоксическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза ДНК . Препарат метаболизируется в клетке до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Образовавшиеся дифосфатные нуклеозиды, во-первых, ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых в клетке образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, что приводит к снижению их концентрации в клетке. Во-вторых, полученные при метаболизме препарата трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют за включение в цепь ДНК, а также могут включаться в РНК . После встраивания внутриклеточных метаболитов препарата в цепь ДНК к ее растущим цепям добавляется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки.

Фармакокинетика

После однократной инфузии препарата в дозе 1 г/м 2 в течение 30 мин пик концентрации гемцитабина в плазме достигается через 3-15 мин после окончания инфузии.Связывание препарата с белками плазмы пренебрежимо мало. Распространение его в тканях невелико. Средний объем распределения составляет 11 л/м 2 . Препарат метаболизируется в клетках печени, почек, крови и других тканей организма ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, до образования неактивного урацилового метаболита. В процессе внутриклеточного метаболизма образуются активные дифосфатные и трифосфатные нуклеозиды. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов возрастает пропорционально концентрации препарата в плазме. При достижении равновесной концентрации гемцитабина в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает. После инфузионного введения в течение 30 мин гемцитабина в дозе 1 г/м 2 концентрация в плазме будет около 5-4 мкг/мл в течение 1.5 ч, что обеспечит достаточную концентрацию нуклеозидов внутри клетки. Внутриклеточные метаболиты в плазме и моче не выявляются. Препарат выводится преимущественно в виде урацилового метаболита (в основном с мочой, менее 1% — с калом); в неизмененном виде с мочой выводится 1% от дозы.
Период полураспада составляет около 17 мин. При многократном введении этот показатель несколько удлиняется. У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин.
Исследования кинетики препарата у больных с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. Можно ожидать, что при сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

Показания

немелкоклеточный рак легких (IIIа-IV стадии); поздние стадии карциномы поджелудочной железы. Препарат обладает некоторой активностью при поздних стадиях рака молочной железы, яичников, почек, мочевого пузыря и простаты, мелкоклеточном раке легких.

Побочное действие
 

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Со стороны ЖКТ и печени: тошнота, рвота, диарея, иногда — запор. Отмечалось транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и увеличение концентрации билирубина в плазме. Со стороны мочевыделительной системы: возможно развитие протеинурии и гематурии, описаны случаи развития почечной недостаточности. Аллергические реакции: сыпь, зуд, редко — шелушение, везикулезная сыпь и экзема. Возможно развитие бронхоспазма. Со стороны ЦНС : легкая или умеренная сонливость, слабость, редко — парестезии. При применении препарата отмечается развитие «гриппоподобного» синдрома, включающего лихорадку, головную боль, боль в спине, озноб, миалгию, слабость и потерю аппетита. Часто при этом бывает кашель, насморк, общее недомогание, усиление потоотделения и расстройства сна. Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, периферические отеки, одышка, редко — отек легких. Описаны случаи развития инфаркта миокарда, аритмий.
Прочие: алопеция, стоматит.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату.

Особые указания
 
С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушением процессов кроветворения. Предшествующее лечение цитотоксическими препаратами увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении. Падение числа лейкоцитов или тромбоцитов может происходить и после отмены препарата. При применении препарата регулярно проводят контроль картины периферической крови.
Гемзар с осторожностью назначают больным с нарушением функции печени и/или почек, при этом проводят периодический контроль за их функциональным состоянием (уровень активности трансаминаз, креатинина сыворотки). Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные меры контрацепции. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении кормления. Больным, получающим Гемзар, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций. Приготовленный раствор следует держать при комнатной температуре (от 15 до 30 град. C) и использовать в течение 24 ч.

Передозировка

При подозрении на передозировку за больным следует вести постоянное врачебное наблюдение с необходимыми диагностическими процедурами. При необходимости — симптоматическая терапия.