Гізаар форте - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГІЗААР ФОРТЕ

(HYZAAR ФОРТЕ)

Склад:

діючі речовини: losartan, hydrochlorothiazide;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 100 мг лозартану калію та 12,5 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль преже латинізований 1500, магнію стеарат;

оболонка: гідроксипропіл целюлоза, гідроксипропілм етилцелюлоза, титану діоксид        (Е 171), віск карнаубський.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину II.

Код ATС C09D A01.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Артеріальна гіпертензія у тих хворих, яким показана комбінована терапія.

• Зниження ризику серцево-судинних ускладнень і смертності у пацієнтів, хворих на артеріальну гіпертензію, з гіпертрофією лівого шлуночка.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

• Підвищена чутливість до інших препаратів, що є похідними сульфонамідів.

• Анурія.

• Виражене порушення функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв.).

• Виражене порушення функції печінки.

• Вагітність, період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Гізаар Форте застосовують незалежно від прийому їжі. Препарат можна призначати у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами.

Артеріальна гіпертензія

Звичайна початкова й підтримуюча доза 50/12,5 мг (1 таблетка Гізаару 1 раз на добу). Для пацієнтів без адекватної терапевтичної відповіді на прийом 1 таблетки Гізаару 50/12,5 мг протягом 2 - 4 тижнів доза препарату може бути збільшена до 2-х таблеток Гізаару 50/12,5 мг або 1 таблетки Гізаару Форте 100/12,5 мг 1 раз на добу. Максимальна доза - 2 таблетки Гізаару 50/12,5 мг або 1 таблетка Гізаару Форте 100/12,5 мг один раз на добу. Як правило, антигіпертензивний ефект досягається протягом 3-х тижнів після початку терапії.

Підбір початкової дози препарату 50/12,5 мг (1 таблетка Гізаару) для пацієнтів літнього віку не потрібний. Гізаар у дозі  2 таблетки 50/12.5 мг або 1 таблетка 100/12,5 не слід застосовувати як початкову терапію для пацієнтів літнього віку.

Зниження     ризику     серцево-судинних     ускладнень та     смертності у пацієнтів, хворих на артеріальну гіпертензію, з гіпертрофією лівого шлуночка.

Стандартна початкова доза лозартану становить 50 мг один раз на добу. Пацієнтам, у яких не вдається досягти цільових значень рівня артеріального тиску при прийомі лозартану  50 мг на добу, слід підбирати терапію з використанням комбінації лозартану з низькими дозами гідрохлоротіазиду (12,5 мг), та, за необхідності, потрібно збільшити дозу лозартану до 100 мг у поєднанні з гідрохлоротіазидом у дозі 12,5 мг на добу (1 таблетка Гізаару® Форте), надалі - збільшити дозу до 2 таблеток Гізаару 50 мг/12,5 мг (усього 100 мг лозартану й 25 мг гідрохлоротіазиду один раз на добу).

Тривалість лікування визначається індивідуально.

Побічні реакції.

Загалом лікування препаратом переноситься добре. Здебільшого побічні явища носять помірний та короткочасний характер та не потребують припинення лікування.

Гіпер чутливість: анафілактичні реакції, ангіо невротичний набряк, у тому числі набряк гортані й голосової щілини з розвитком обструкції дихальних шляхів та/або набряк обличчя, губ, гортані та/або язика. У деяких із цих пацієнтів було зазначено розвиток ангіо невротичного набряку в анамнезі при застосуванні інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Є окремі повідомлення про розвиток васкулітів, включаючи хворобу Шенляйн-Геноха, при прийомі лозартану.

Травний тракт: є поодинокі повідомлення про розвиток гепатиту, а також діареї в пацієнтів, які лікувалися лозартаном.

Дихальна система: повідомлялося про випадки кашлю на тлі лікування лозартаном.  

Шкірні покриви: кропив'янка.

Інші побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні кожного з компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами Гізаару Форте, такі:

Спричинені лозартаном:

Висипи, дозозалежні ортостатичні ефекти, біль у животі, астенія/втомлюваність, біль у грудній клітці, набряки/набряклість, відчуття серцебиття, тахікардія, диспепсія, нудота, біль у спині, м’язові судоми, головний біль, безсоння, кашель, застій у носі, фарингіт, синусові розлади, інфекції верхніх дихальних шляхів, мігрень, порушення функції печінки, анемія, міалгія, пруритус.

Спричинені гідрохлоротіазидом:

Анорексія, подразнення шлунка, нудота, блювання, судоми, діарея, запори, жовтяниця (внутрішньо печінкова холестатична жовтяниця), панкреатит, сіалоаденіт, вертиго, парестезії, головний біль, ксантопсія, лейкопенія, агранулоцит оз, тромбоцит опенія, а пластична анемія, гемолітична анемія, пурпура, фото чутливість, гарячка, некротизуючий ангіїт (васкуліт), респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт і набряк легень), токсичний епідермальний некроліз, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, електролітний дисбаланс, включаючи гіпонатріємію і гіпокаліємію, порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, м’язові спазми, слабкість, минуща втрата гостроти зору.

Дані лабораторних досліджень.

За даними контрольованих клінічних досліджень, клінічно значущі зміни стандартних лабораторних показників були рідко пов’язані із застосуванням Гізаару Форте. Гіперкаліємія (рівень калію в сироватці >5,5 мекв/л) спостерігалась в 0,7 % пацієнтів, але не була підставою для припинення терапії Гізааром Форте. Підвищення АЛТ (аланін амінотрансфер ази) спостерігалось рідко і звичайно зникало після припинення терапії.

Передозування.

Лозартан

Найбільш імовірними проявами передозування є гіпотензія й тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У випадку   симптоматичної   артеріальної   гіпотензії   показана   підтримуюча терапія. Лозартан і його активний метаболіт не можна вивести шляхом гемодіалізу.

Гідрохлоротіазид

Найчастіші симптоми передозування є наслідком дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного сечовиділення. При одночасному прийомі серцевих глікозидів гіпокаліємія може спричинити посилення аритмій. Гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, проте ступінь видалення не був встановлений.

Немає даних про специфічне лікування передозування Гізаару Форте. Лікування   симптоматичне і підтримуюче. Терапія Гізааром® Форте повинна бути припинена,   а пацієнт підлягає спостереженню. Можливі лікувальні заходи включають викликання блюваня у випадку, якщо препарат прийнятий нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітних порушень, печінкової коми та гіпотензії за допомогою симптоматичної терапії.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування засобів, що безпосередньо впливають на ренін-ангіотензинову систему протягом ІІ й ІІІ триместрів вагітності, може зашкодити плоду, що розвивається, або навіть спричинити його загибель. При виявленні вагітності прийом Гізаару® Форте слід відмінити якомога швидше.

Тіазидові діуретики проходять крізь плацентарний бар'єр і з'являються в крові пуповини. Застосування діуретиків вагітним жінкам без іншої патології не рекомендується, тому що це створює непотрібний ризик розвитку в матері й плода таких явищ, як ембріональна жовтяниця й жовтяниця немовлят, тромбоцит опенія й, можливо, інших побічних реакцій, які спостерігаються у дорослих. Діуретики не запобігають розвиткові токсикозу вагітності, і немає достовірних доказів того, що вони ефективні при його лікуванні.

Період годування груддю.

Не відомо, чи виводиться лозартан в грудне молоко. Тіазидові діуретики виявляються в молоці. Рішення щодо припинення прийому ліків слід приймати з урахуванням важливості препарату для матері. За необхідності прийому препарату для матері годування груддю слід припинити, зважаючи на потенційно можливі побічні ефекти у дитини.  

Діти.

Безпека та ефективність Гізаару Форте у дітей не встановлені, тому препарат не застосовується в педіатричній практиці.

Особливості застосування.

Слід з обережністю призначати препарат таким категоріям пацієнтів:

• З порушенням водно-електролітного балансу крові (зневоднення, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємія, гіпокаліємія), яке може розвиватися при інтеркурентній діареї або блюванні.

• Із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки; цукровим діабетом, з гіперкальціємією, гіперурикемією та/або подагрою; з обтяженим алергологічним анамнезом і бронхіальною астмою; а також при системних захворюваннях сполучної тканини (у тому числі системному червоному вовчаку); гіповолемії (у тому числі при високих дозах діуретиків); а також при одночасному застосуванні з не стероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), у тому числі інгібіторами циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

Далі наводяться дані щодо особливостей застосування окремих активних компонентів препарату Гізаар® Форте. Ці дані слід ураховувати при прийомі препарату.

Лозартан

Порушення функції нирок

Є повідомлення про те, що в деяких хворих, які приймали препарат, у зв'язку з

пригніченням функції ренін-ангіотензинової системи мали місце зміни

функції   нирок,   включаючи   ниркову   недостатність. Ці   зміни   можуть мати

оборотний характер та зникають після припинення терапії.

Інші   засоби, що   впливають   на   ренін-ангіотензинову   систему,   можуть

призводити до підвищення вмісту сечовини й креатині ну в крові у пацієнтів з

двобічним стенозом ниркової артерії й стенозом артерії єдиної нирки.

Подібні   ефекти   відмічалися   при   прийомі   лозартану. Ці   зміни функції нирок   можуть бути оборотними й зникають після припинення терапії.

Гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія й порушення водно-електролітного балансу

Як і при прийомі будь-яких антигіпертензивних засобів, у деяких пацієнтів може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Слід спостерігати за пацієнтами з метою своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад, зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть розвиватися при інтеркурентній діареї або блюванні. У таких пацієнтів необхідний контроль рівня електролітів сироватки крові.

Метаболічні й ендокринні ефекти

Терапія тіазидами може порушувати толерантність до глюкози. У низці випадків може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних засобів, у тому числі інсуліну.

Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею й спричинювати епізодичне й незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити прийом ті азидного діуретика перед дослідженням функцій пара щитовидних залоз.

Підвищення рівня холестерину й три гліцеридів у крові також може бути пов'язане з терапією ті азидними діуретиками.

У деяких пацієнтів прийом тіазидних діуретиків може призвести до гіперурикемії та/або розвитку подагри. Оскільки лозартан зменшує рівень сечової кислоти, його комбінація з гідрохлоротіазидом зменшує вираженість гіперурикемії, спричиненої діуретиком.

Інші ефекти

У пацієнтів, які застосовують тіазидні діуретики, реакції гіпер чутливості можуть

спостерігатися навіть у випадку відсутності вказівок на наявність алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Є повідомлення про розвиток загострення або прогресу вання системного червоного вовчака при лікуванні ті азидними діуретиками.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

З огляду на можливість розвитку таких побічних реакцій, як запаморочення, артеріальна гіпотензія, м’язові спазми, слабкість, минуща втрата гостроти зору препарат слід застосовувати з обережністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан

У клінічних дослідженнях фармакокінетики не було виявлено клінічно значущих взаємодій препарату з гідрохлортіазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбіталом, кетоконазолом та еритроміцином. За наявними повідомленнями, рифампін і флуконазол знижують рівень активного метаболіту. Клінічні наслідки цих взаємодій не вивчені.

Поєднання лозартану, як і інших засобів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, з калій зберігаючи ми діуретиками (наприклад, спіронолактон, триамтерен, амілорид), калійвмісними добавками або солями калію може призводити до підвищення рівня калію в сироватці крові.

НПЗП, у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2 інгібітори можуть знижувати ефект діуретиків та інших гіпотензивних засобів. Тому гіпотензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II може послаблятися не стероїдними протизапальними препаратами, у тому числі інгібіторами ЦОГ-2.

У деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок, які одержували терапію НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2), лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II може спричинювати подальше погіршення функції нирок. Дані ефекти звичайно оборотні.

Гідрохлоротіазид

При застосуванні разом із ті азидними діуретиками:

Етанол, барбітурати   та   наркотичні   засоби можуть   потенціювати   ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Гіпоглікемічні засоби (пероральні й ін'єкційні (інсулін)) - може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних засобів.

Інші антигіпертензивні засоби - адитивний ефект.

Холестирамін і колестипол - у присутності аніонних обмінних смол усмоктування

гідрохлоротіазиду   порушується.   Разові   дози   холестираміну   й   колестиполу

зв'язують гідрохлоротіазид і зменшують його всмоктування в шлунково-кишковому

тракті на 85 і 43 % відповідно.

Кортикостероїди, АКТГ — виражене зниження рівня електролітів, зокрема

гіпокаліємія.

Пресорні   аміни    (наприклад,   адреналін)   -   можливе   зниження

вираженості відповіді на застосування пресорних амінів, що не потребує їх відміни.

Міо релаксанти   недеполяризуючого   типу   дії   (наприклад,   тубо курарин)   -

можливе посилення ефекту міорелаксанту.

Літій   -   діуретики   знижують   нирковий   кліренс   літію   й   підвищують   ризик виникнення токсичної дії   літію. Застосовувати таку комбінацію з препаратами, що містять літій, не рекомендується. Зверніться до інструкції для застосування, прикладеної до препаратів літію, для їхнього призначення.

НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2) - у       деяких       пацієнтів       прийом       НПЗП,       у     тому     числі     селективних     інгібіторів ЦОГ-2, може     знижувати     діуретичний,     натрійуретичний і антигіпертензивний ефект діуретиків.

Вплив препарату на результати лабораторних досліджень

У зв'язку із впливом тіазидів на метаболізм кальцію їх прийом може спотворювати результати     дослідження     функції     пара щитовидних     залоз.

Фармакологічні властивості.

Механізм   дії.

Гізаар Форте є комбінацією лозартану (Козаар) і гідрохлортіазиду. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією й гіпертрофією лівого шлуночка лозартан, часто у комбінації з гідрохлортіазидом, зменшує ризик серцево-судинних захворювань і смертності, що було доведено за допомогою оцінки комбінованої частоти розвитку серцево-судинної смерті, інсульту й інфаркту міокарда.

Компоненти препарату Гізаар Форте виявляють адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи рівень артеріального тиску більшою мірою, ніж кожний із компонентів окремо. Внаслідок діуретичного ефекту гідрохлортіазид підвищує активність реніну плазми крові (АРП), стимулює секрецію альдостерону, збільшує рівень ангіотензину II і знижує рівень калію в сироватці крові. Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону може сприяти зменшенню втрати калію, пов'язаної з прийомом діуретика.

Лозартан   має   помірний   та   минущий   урикозуричний   ефект.

Гідрохлортіазид незначно підвищує рівень сечової кислоти в крові. Комбінація лозартану та гідрохлортіазиду сприяє зменшенню вираженості гіперурикемії, спричиненої діуретиком.

Лозартан

Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором, головним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи, а також вирішальним патофізіологічним фактором розвитку артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв'язується з AT₁-рецепторами, виявленими в багатьох тканинах (наприклад, у гладких м'язах судин, надниркових залозах, нирках і серці) і спричиняє низку важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію та вивільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію   клітин гладких м'язів. Роль іншого виду рецепторів ангіотензину II AT ₂   підтипу в серцево-судинному гомеостазі не відома.

Лозартан - синтетичний препарат, високоефективний при прийманні внутрішньо. Ангіотензин II вибірково зв'язується з AT₁-рецепторами. Лозартан і його фармакологічно активний метаболіт (Е-3174) як in vitro, так і in vivo блокують усі фізіологічні ефекти ангіотензину II, незалежно від джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину II, лозартан не має ефекту агоніста.

Лозартан вибірково зв'язується з AT₁-рецепторами й не зв'язується та не блокує рецептори інших гормонів та іонних каналів, що відіграють важливу роль у регуляції функції серцево-судинної системи. Крім того, лозартан не інгібує АПФ, що сприяє деградації брадикініну. Отже, ефекти, прямо не пов'язані з блокадою                 AT₁-рецепторів, зокрема, посилення ефектів, пов'язаних із впливом брадикініну, або розвиток набряків (лозартан 1,7 %, плацебо 1,9 %), не мають відношення до дії лозартану.

Гідрохлоротіазид

Механізм антигіпертензивної дії тіазидів не відомий. Тіазиди звичайно не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Гідрохлортіазид є діуретиком та антигіпертензивним засобом. Він впливає на реабсорбцію електролітів у дистальних канальцях нирок. Гідрохлортіазид приблизно однаковою мірою збільшує екскрецію натрію хлориду. Натрійурез може супроводжуватися невеликою втратою іонів калію та бікарбонату.

При прийомі внутрішньо діуретичний ефект розвивається через 2 години, досягає максимуму в середньому через 4 години й триває від 6 до 12 годин.

Фармакодинаміка.

Лозартан

У період прийому лозартану усунення негативного зворотного зв'язку, що полягає в пригніченні ангіотензином   II секреції реніну, призводить до збільшення активності реніну плазми крові (АРП). Підвищення АРП супроводжується зростанням рівня ангіотензину II в плазмі крові. При тривалому (6-тижневому) лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартаном у дозі 100 мг/добу, у момент досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі крові, спостерігалося 3-разове підвищення рівня ангіотензину II в плазмі крові. У деяких пацієнтів спостерігалося ще більше збільшення, особливо при невеликій тривалості лікування (2 тижні). Однак антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдостерону плазми крові проявлялися через 2 і 6 тижнів терапії, відповідно, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. АРП і рівень ангіотензину II відновлювалися через 3 доби після відміни лозартану. Вплив лозартану калію - гідрохлортіазиду 50/12,5 мг на АРП та рівень ангіотензину II було порівняно з таким при прийомі 50 мг лозартану. Порівняння впливу лозартану калію-гідрохлортіазиду 100/12,5 мг із впливом лозартану 50 мг на АРП та рівень ангіотензину II не проводилося.

Оскільки лозартан є специфічним антагоністом AT₁-рецепторів ангіотензину II, він не інгібує АПФ-кініназу II - фермент, що інактивує брадикінін. Дослідження, у якому порівнювалися ефекти 20 мг і 100 мг лозартану калію з ефектами інгібітору АПФ відносно реакції на ангіотензин I, ангіотензин II і брадикінін, показало, що лозартан блокує ефекти ангіотензину I і ангіотензину II, не впливаючи на ефекти брадикініну. Ці результати відповідають специфічному механізму дії лозартану. Навпаки, інгібітор АПФ блокував реакцію на ангіотензин I і підвищував вираженість відповіді на брадикінін, не впливаючи на вираженість відповіді на ангіотензин II, що вказує на різницю в фармакодинаміці лозартану та інгібіторів АПФ.

Концентрації лозартану і його активного метаболіту в плазмі крові, а також антигіпертензивний ефект лозартану зростають зі збільшенням дози препарату. Оскільки лозартан і його активний метаболіт є антагоністами рецепторів ангіотензину II, обидва вони суттєво впливають на антигіпертензивний ефект.

У клінічному дослідженні з одноразовим прийомом 100 мг лозартану калію, до якого залучали здорових добровольців (чоловіків), прийом препарату в умовах високо- і низько сольової дієти не впливав на швидкість клуб очкової фільтрації (ШКФ), ефективний нирковий плазмотік та фільтраційну фракцію. Лозартан має натрійуретичний ефект, що був більш виражений при низько сольовій дієті й не був пов'язаний з пригніченням ранньої реабсорбції натрію в проксимальних ниркових канальцях. Лозартан також спричинював тимчасове збільшення екскреції сечової кислоти нирками. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, протеїнурією (> 2 г/24 години), які не страждали на   цукровий діабет і приймали протягом 8 тижнів лозартан у дозі 50 мг з поступовим збільшенням дози до 100 мг, відмічалося достовірне зниження протеїнурії на 42 %. Фракційна екскреція альбуміну та IgG також значно зменшилася. У цих пацієнтів лозартан стабілізував ШКФ і зменшував фільтраційну фракцію.                                                                                                                                 У жінок у періоді пост менопаузи з артеріальною гіпертензією, які приймали лозартан калію в дозі 50 мг на добу протягом 4 тижнів, не було виявлено впливу терапії на нирковий та системний рівень простагландинів. Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси й не має тривалого ефекту відносно рівня норадреналіну в плазмі крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартан у дозах до 150 мг/добу не спричинював клінічно значущих змін рівня три гліцеридів при прийомі натщесерце, загального холестерину й холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). У тих же дозах лозартан не впливав на рівень глюкози в крові при прийомі натщесерце.

Загалом лозартан спричинював зниження сироваткового рівня сечової кислоти (як правило, менше 0,4 мг/дл), яке зберігалося під час тривалої терапії. У контрольованих клінічних дослідженнях, до яких залучали пацієнтів з артеріальною гіпертензією, випадків відміни препарату через зростання рівнів креатині ну або калію сироватки крові не зареєстровано.

У ході 12-тижневого паралельного дослідження, до якого включали пацієнтів з лівошлуночковою недостатністю (II-IV функціонального класу за класифікацією NYHA), більшість з яких застосовували діуретики та/або серцеві глікозиди, порівнювалися ефекти лозартану в дозах 2,5, 10, 25 і 50 мг на добу із плацебо. У дозах 25 мг і 50 мг на добу препарат мав позитивні гемодинамічні й нейрогуморальні ефекти, які спостерігалися протягом усього дослідження. Гемодинамічні ефекти включали збільшення серцевого індексу й зниження тиску заклинювання в легеневих капілярах, а також зменшення системного судинного опору, середнього системного артеріального тиску й частоти серцевих скорочень (ЧСС). Частота виникнення артеріальної гіпотензії у цих пацієнтів залежала від дози препарату. Нейрогуморальні ефекти включали зниження рівня альдостерону й норадреналіну в крові.

Фармакокінетика.

Всмоктування Лозартан

При прийманні внутрішньо лозартан добре всмоктується й піддається метаболізму при «першому проходженні» через печінку, внаслідок чого утворюється активний карбоксильований метаболіт та неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану в таблетованій формі становить приблизно 33 %. Середні максимальні концентрації лозартану і його активного метаболіту досягаються через 1 годину та через   3-4 години відповідно. При застосуванні лозартану під час звичайного прийому їжі клінічно значущого впливу на профіль концентрації лозартану в плазмі крові виявлено не було.

Розподіл

Лозартан

Лозартан і його активний метаболіт зв'язуються з білками плазми крові (в основному з альбуміном) більше ніж на 99 %. Об'єм розподілу лозартану становить 34 л. Дослідження на тваринах показали, що лозартан практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний (але не гематоенцефалічний) бар'єр і виводиться в грудне молоко.

Метаболізм                                                                                                                                 Лозартан                                                                                                                                Приблизно 14 % дози лозартану, введеного внутрішньо венно або прийнятого внутрішньо, перетворюється на його активний метаболіт. Після перорального й внутрішньо венного застосування лозартану, міченого ¹⁴С, радіо активність циркулюючої плазми, насамперед, пов'язана з наявністю в ній лозартану і його активного метаболіту.

Крім активного метаболіту, утворюються біологічно неактивні, у тому числі два основні метаболіти, що утворюються внаслідок гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, і один другорядний – N-2-тетразол-глюкуронід.

Виведення

Лозартан

Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно      600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв. відповідно. При прийомі лозартану внутрішньо майже 4 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею та майже 6 % – із сечею у вигляді активного метаболіту. Лозартан та його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному прийомі лозартану в дозах до 200 мг.

Після прийому внутрішньо плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим періодом напів виведення приблизно 2 і 6 - 9 годин відповідно. При одноразовому добовому прийомі препарату в дозі 100 мг ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі крові.

Виведення лозартану і його метаболітів відбувається із жовчю та сечею. Після прийому внутрішньо лозартану, міченого ¹⁴С, приблизно 35 % радіо активності виявляється в сечі та 58 % – у калі. Після внутрішньо венного введення лозартану, міченого ¹⁴С, приблизно 43 % радіо активності виявляється в сечі та 50 % у калі.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму й швидко виводиться нирками. При   контролі рівню препарату в плазмі крові протягом як мінімум 24 годин період напів виведення варіював від 5,6 до 14,8 години. Не менше 61 % прийнятої внутрішньо дози виводилося в незміненому вигляді протягом 24 годин.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку                                          

Лозартан - гідрохлоротіазид

Концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові й швидкість всмоктування гідрохлоротіазиду у літніх пацієнтів з артеріальною гіпертензією значуще не відрізняються від даних показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Лозартан                                                                                                                                 Стать

Концентрації лозартану в плазмі крові були в 2 рази вище у жінок, хворих на артеріальну гіпертензію, порівняно із чоловіками, що страждають на артеріальну гіпертензію. Концентрації активного метаболіту в чоловіків і жінок не різнилися. Це явне фармакокінетичне розходження не має клінічного значення.

Порушення функції печінки та нирок.

При прийманні внутрішньо пацієнтами з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові виявлялися відповідно в 5 - 1,7 рази більше, ніж у молодих добровольців чоловічої статі.

Концентрації лозартану в плазмі крові у пацієнтів із кліренсом креатині ну вище          10 мл/хв, не відрізнялися від таких в осіб з незміненою функцією нирок. При порівнянні площі під кривою концентрації (ППК) у пацієнтів з нормальною нирковою функцією, ППК лозартану у хворих, які перебувають на гемодіалізі, виявилася приблизно в 2 рази вищою. Плазмові концентрації активного метаболіту не змінюються в пацієнтів з порушенням функції нирок або хворих, які перебувають на гемодіалізі. Лозартан і його активний метаболіт не видаляються шляхом гемодіалізу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

овальні таблеткі, вкриті оболонкою, білого кольору, з одного боку – маркування “745”.

Термін придатності.

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 або 14 таблеток у блістері з ПВХ/Ал. 2 блістери по 14 таблеток або 5 блістерів       по 10 таблеток у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Мерк Шарп и Доум Б. В./ Merk Sharp & Dohme B.V.

Місцезнаходження.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди /

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands.

Фармакодинамика. Гизаар Форте — комбинированный препарат, состоит из лозартана (Козаар) и гидрохлоротиазида. У пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка применение лозартана, часто в комбинации с гидрохлоротиазидом, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, что было доказано при оценке комбинированной частоты развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда.
Компоненты препарата Гизаар Форте оказывают аддитивный гипотензивный эффект, в большей степени снижая уровень АД, чем каждый из компонентов в отдельности. В результате диуретического эффекта гидрохлоротиазида повышается активность ренина плазмы крови, стимулируется секреция альдостерона, возрастает уровень ангиотензина ІІ и снижается уровень калия в плазме крови. Прием лозартана ингибирует все физиологические эффекты ангиотензина ІІ, уменьшает выраженность действия альдостерона, что уменьшает потерю калия, связанную с приемом диуретика. Лозартан оказывает умеренный транзиторный урикозурический эффект.
Гидрохлоротиазид незначительно повышает уровень мочевой кислоты в плазме крови. Комбинированное применение лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению степени гиперурикемии, вызванной приемом диуретика.
Лозартан
Ангиотензин ІІ является мощным вазоконстриктором, основным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, а также ведущим патофизиологическим фактором в развитии АГ. Ангиотензин II связывается с AT₁-рецептором, имеющимся во многих тканях (например гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и определяет каскад важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин ІІ также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Роль другого вида рецепторов ангиотензина ІІ — АТ₂-рецепторов в гомеостазе сердечно-сосудистой системы не изучена.
Лозартан — синтетический препарат, высокоэффективен при пероральном приеме. Ангиотензин ІІ селективно связывается с АТ₁-рецепторами. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е-3174) в условиях in vitro и in vivo блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина ІІ независимо от источника или пути его синтеза. В отличие от некоторых пептидов — антагонистов ангиотензина ІІ —лозартан не оказывает агонистического эффекта.
Лозартан селективно связывается с AT₁-рецепторами, не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов и ионные каналы, играющие важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, что способствует распаду брадикинина. В связи с этим эффекты, непосредственно не связанные с блокадой AT₁-рецепторов (например усиление эффектов брадикинина или развитие отеков в группе пациентов, принимавших лозартан, — 1,7%, принимавших плацебо, — 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана.
В связи с этим эффекты, непосредственно не связанные с блокадой AT₁-рецептора, не ассоциированы с применением лозартана.
Гидрохлоротиазид
Механизм гипотензивного действия тиазидов не изучен. Тиазиды обычно не оказывают действия при нормальном уровне АД. Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством, влияет на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек и приблизительно в одинаковой степени увеличивает экскрецию натрия хлорида. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната.
При приеме внутрь диуретический эффект развивается через 2 ч, максимальный эффект — в течение 4 ч и длится в течение 6–12 ч.
Фармакодинамика
Лозартан
При приеме лозартана происходит угнетение негативной обратной связи, которая заключается в ингибировании ангиотензином ІІ секреции ренина, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП сопровождается увеличением уровня ангиотензина ІІ в плазме крови. При длительном лечении пациентов с АГ (в течение 6 нед) лозартаном в дозе 100 мг/сут в момент достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови отмечали 3-кратное повышение уровня ангиотензина ІІ в плазме крови. У некоторых пациентов уровень ангиотензина ІІ повышался значительнее, особенно при небольшой длительности лечения (2 нед). Однако гипотензивное действие и снижение концентрации альдостерона в плазме крови отмечали через 2 и 6 нед терапии соответственно, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина ІІ. АРП и уровень ангиотензина ІІ возвращаются к исходному уровню через 3 сут после отмены лозартана. Влияние лозартана калия–гидрохлоротиазида в дозе 50/12,5 мг на АРП и уровень ангиотензина ІІ сравнивался с таковым при приеме лозаратана в дозе 50 мг. Сравнение влияния лозартана калия–гидрохлоротиазида в дозе 100/12,5 мг и лозартана в дозе 50 мг на АРП и уровень ангиотензина ІІ не проводили.
Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ₁-рецепторов ангиотензина ІІ, он не ингибирует АПФ- киназу ІІ — фермент, инактивирующий брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты действия лозартана калия (прием в дозе 20 мг и 100 мг) с эффектами действия ингибитора АПФ на активность ангиотензина І, ангиотензина ІІ и брадикинина, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина І, ангиотензина ІІ, не влияя на эффекты брадикинина. Эти результаты отвечают специфическому механизму действия лозартана. И, наоборот, ингибитор АПФ блокировал эффект ангиотензина І и увеличивал эффект брадикинина, не влияя на выраженность эффекта ангиотензина ІІ, что указывает на разницу в фармакодинамике лозартана и ингибиторов АПФ.
Концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также гипотензивный эффект лозартана увеличиваются при повышении дозы препарата. Поскольку лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ, они не оказывают существенного влияния на гипотензивный эффект.
В клиническом исследовании однократный прием здоровыми испытуемыми (мужчинами) лозартана калия в дозе 100 мг в условиях высоко- или низкосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который более выражен при соблюдении низкосолевой диеты и не связан с угнетением ранней реабсорбции натрия в проксимальных канальцах почек. Лозартан также временно увеличивает секрецию мочевой кислоты почками. У пациентов с АГ, протеинурией (2 г/сут) без сопутствующего сахарного диабета при приеме лозартана в течение 8 нед в начальной дозе 50 мг с постепенным ее повышением до 100 мг выявляли достоверное снижение протеинурии на 42%. Фракционная экскреция альбумина и IgG также существенно снижалась. У данных пациентов прием лозартана стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию. У женщин в период постменопаузы с АГ, которые принимали лозартан калия в дозе 50 мг/сут в течение 4 нед, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов. Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не оказывает длительного эффекта на уровень норадреналина в плазме крови.
У пациентов с АГ лозаратан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений уровня ТГ при приеме натощак, общего ХС и ХС ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на уровень глюкозы крови при приеме натощак. В целом лозартан вызывал снижение сывороточного уровня мочевой кислоты (как правило, менее 0,4 мг/дл), которое сохранялось в течение длительной терапии. При проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с АГ случаи отмены препарата в связи с повышением уровня креатинина или калия сыворотки крови не зарегистрированы.
В ходе 12-недельного параллельного клинического исследования, в которое были включены пациенты с левожелудочковой недостаточностью (ІІ–IV ФК по NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффекты при применении лозартана в дозах 2,5; 10; 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат оказывал положительный гемодинамический и нейрогуморальный эффекты, которые сохранялись в течение всего исследования. Гемодинамический эффект включал повышение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также уменьшение системного сосудистого сопротивления, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогуморальный эффект включал снижение уровня альдостерона и норадреналина в плазме крови.
Фармакокинетика.
Всасывание. Лозартан
При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и в результате метаболизма при первичном прохождении через печень образуется активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана при пероральном приеме составляет около 33%. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются в течение 1 ч и 3–4 ч соответственно. Прием лозартана с пищей не оказывает клинически значимого влияния на профиль концентрации препарата в плазме крови.
Распределение
Связывание лозартана и его активного метаболита с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) составляет более 99%. Объем распределения лозартана — 34 л. При исследованиях на животных выявлено, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер (но не ГЭБ) и экскретируется в грудное молоко.
Метаболизм. Лозартан
При в/в введении или приеме внутрь около 14% дозы лозартана метаболизируется с образованием активного метаболита. После перорального и в/в введения С¹⁴-меченного лозартана радиоактивность циркулирующей плазмы определялась главным образом наличием в ней лозартана и его активного метаболита.
Кроме активного метаболита образуются биологически неактивные, два из которых — основные метаболиты, образующиеся вследствие гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение
Плазменный клиренс лозартана составляет около 600 мл/мин, его активного метаболита — 50 мл/мин. Почечный клиренс лозартана составляет около 74 мл/мин, активного метаболита — 26 мл/мин. При пероральном приеме лозартана около 4% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и около 6% — в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана в дозе до 200 мг. После приема внутрь концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижается полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 и 6–9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг/сут кумуляция в плазме крови лозартана и его активного метаболита несущественна.
Лозартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После перорального приема меченного С¹⁴ лозартана около 35% радиоактивности выявляют в моче и 58% в кале. После в/в введения меченного С¹⁴ лозартана около 43% радиоактивности определяют в моче и 50% в кале.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. При контроле уровня препарата в плазме крови в течение как минимум 24 ч период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 ч. При пероральном приеме не менее 61% принятой дозы выводилось в неизмененном виде в течение 24 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Лозартан — гидрохлоротиазид
Концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с АГ существенно не отличаются от данных показателей у пациентов молодого возраста с АГ.
Лозартан. Пол пациентов
Концентрация лозартана в плазме крови была в 2 раза выше у женщин с АГ по сравнению с мужчинами с АГ. Концентрация активного метаболита в плазме крови у женщин и мужчин не отличалась. Данная особенность фармакокинетики препарата не имеет клинического значения.
Пациенты с нарушением функции печени и почек
При пероральном приеме лозартана у пациентов с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрация препарата и его активного метаболита в плазме крови была соответственно в 5–1,7 раза выше, чем у здоровых испытуемых мужского пола.
Концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией почек. При сравнении величина AUC у больных, находящихся на гемодиализе, оказалась примерно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрация активного метаболита в плазме крови не изменяется у пациентов с нарушением функции почек или у больных, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выделяются путем гемодиализа.

АГ у пациентов, которым показана комбинированная терапия.
Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка.

Гизаар Форте принимают независимо от приема пищи. Препарат можно назначать сочетанно с другими гипотензивными средствами.
АГ
Обычная начальная и поддерживающая доза Гизаара — 50/12,5 мг (1 таблетка 1 раз в сутки).
У пациентов без терапевтического эффекта при приеме 1 таблетки Гизаара (50/12,5 мг) в течение 2–4 нед доза препарата может быть повышена до 2 таблеток Гизаара (50/12,5 мг) или 1 таблетки Гизаара Форте (100/12,5 мг) 1 раз в сутки. Максимальная доза — 2 таблетки Гизаара 50/12,5 мг или 1 таблетка Гизаара Форте 100/12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, гипотензивный эффект достигается в течение 3 нед после начала лечения.
Подбор начальной дозы препарата — 1 таблетка Гизаара, содержащая 50/12,5 мг, у пациентов пожилого возраста не требуется. У пациентов пожилого возраста в качестве начальной терапии не следует применять Гизаар в дозе 2 таблетки по 50/12,5 мг или 1 таблетка 100/12,5 мг
Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка
Стандартная начальная доза лозартана — 50 мг 1 раз в сутки. У пациентов, у которых не удается достичь целевого уровня АД при приеме лозартана в дозе 50 мг/сут, следует применить комбинацию лозартана и низких доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) и при необходимости повысить дозу лозартана до 100 мг/сут в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сут (1 таблетка Гизаар Форте), далее — повышать дозу до 2 таблеток Гизаара (50 мг/12,5 мг) 1 раз в сутки (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида).
Длительность лечения определяется индивидуально.

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; повышенная чувствительность к другим препаратам — производным сульфонамидов, анурия, тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), тяжелое нарушение функции печени, период беременности и кормления грудью.

в целом лечение препаратом переносится хорошо. В большинстве случаев побочные явления носят умеренный и кратковременный характер и не требуют прекращения лечения.
Гиперчувствительность: анафилактические реакции, ангионевротический отек, в том числе отек гортани и голосовой щели с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, гортани и/или языка. У некоторых из этих пациентов отмечали ангионевротический отек в анамнезе при применении других препаратов, в том числе и ингибиторов АПФ. Сообщалось о единичных случаях развития васкулитов, включая болезнь Шенляйна — Геноха, при приеме лозартана.
Со стороны ЖКТ: имеются единичные сообщения о развитии гепатита и диареи.
Со стороны дыхательной системы: сообщалось о случаях возникновения кашля на фоне приема лозартана.
Со стороны кожи: крапивница.
Другие побочные явления, которые наблюдались при применении каждого из компонентов препарата, могут являться потенциальными побочными явлениями при приеме Гизаара Форте.
Связанные с приемом лозартана: сыпь, дозозависимые ортостатические эффекты, боль в животе, астения/утомляемость, боль в груди, отеки/отечность, учащенное сердцебиение, тахикардия, диспепсия, тошнота, боль в спине, судороги мышц, миалгия, головная боль, бессонница, кашель, заложенность носа, фарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, мигрень, нарушение функции печени, анемия, пруригус.
Связанные с приемом гидрохлоротиазида: анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, тошнота, рвота, судороги, диарея, запор, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезия, головная боль, ксантопсия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, пурпура, фоточувствительность, лихорадка, некротизирующий ангиит (васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит, отек легких), токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, электролитный дисбаланс, включая гипонатриемию и гипокалиемию, нарушение функции почек, судороги мышц, слабость, транзиторное снижение остроты зрения.
Изменения лабораторных показателей
Исходя из данных контролированных клинических исследований, клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей были редко связаны с применением Гизаар Форте. Гиперкалиемию (уровень калия в сыворотке крови 5,5 мэкв/л) отмечали у 0,7% пациентов, что не было основанием для прекращения терапии Гизааром Форте. Повышение уровня АлАТ наблюдалось редко и обычно нормализовалось после прекращения терапии.

с осторожностью следует назначать препарат таким категориям пациентов: с нарушением водно-электролитного баланса крови (обезвоживание, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия), который может развиться при интеркурентной диарее или рвоте.
Пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; с сахарным диабетом, гиперкальциемией, гиперурикемией и/или подагрой; с отягощенным аллергологическим анамнезом и БА; системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе с системной красной волчанкой); при гиповолемии (у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков); а также при одновременном приеме с НПВП (в том числе с ингибиторами ЦОГ-2).
Далее приводятся данные относительно особенностей применения некоторых активных компонентов препарата Гизаар Форте. Эти данные следует учитывать при его применении.
Лозартан
Нарушение функции почек
Есть данные о нарушениях функции почек, включая почечную недостаточность, которые развивались при приеме препарата (в связи с угнетением функции ренин-ангиотензиновой системы). Данные изменения могут иметь обратимый характер после прекращения терапии.
Другие препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, могут повышать уровень мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Побочные эффекты отмечали при приеме лозартана. Данные изменения могут иметь обратимый характер и исчезать после прекращения терапии.
Гидрохлоротиазид
Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса
Как и при приеме любого гипотензивного препарата, у некоторых пациентов можно наблюдать симптоматическую артериальную гипотензию. Необходимо проводить контроль за пациентами с целью своевременного выявления симптомов нарушений водно-электролитного баланса (например обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии), которые могут развиваться при интеркурентной диарее или рвоте. У данных пациентов необходимо проводить контроль уровня электролитов сыворотки крови.
Метаболические и эндокринные эффекты
Терапия тиазидами может приводить к нарушению толерантности к глюкозе. В ряде случаев может понадобиться коррекция дозы гипогликемизирующих препаратов, в том числе и инсулина.
Тиазиды могут уменьшать выделение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить прием тиазидового диуретика перед исследованием функции паращитовидных желез.
Повышение уровня общего ХС и ТГ в плазме крови также может быть связано с терапией тиазидовыми диуретиками.
У некоторых пациентов прием тиазидовых диуретиков может привести к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты в плазме крови, его комбинация с гидрохлоротиазидом снижает выраженность гиперурикемии, вызванной приемом диуретика.
Другие эффекты
У пациентов, которые принимают тиазидовые диуретики, реакции повышенной чувствительности могут отмечать даже при отсутствии симптомов аллергии или БА в анамнезе. Есть данные о развитии обострения или прогрессирования системной красной волчанки при лечении тиазидными диуретиками.
Период беременности и кормления грудью. Препараты, непосредственно действующие на ренин-ангиотензиновую систему, при применении во II или III триместр беременности могут вызывать патологию развития и даже гибель плода. После установления беременности применение Гизаара Форте следует немедленно прекратить.Тиазидовые диуретики проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Применение диуретиков в период беременности без другой патологии не рекомендуется, потому что это вызывает неоправданный риск развития у матери и плода таких нарушений, как эмбриональная желтуха и желтуха новорожденных, тромбоцитопения и, возможно, других побочных реакций, наблюдаемых у взрослых. Диуретики не предупреждают развитие токсикоза беременных и не существует достоверных доказательств того, что они эффективны для лечения токсикоза.
Не известно, экскретируется ли лозартан в грудное молоко. Тиазидовые диуретики проникают в грудное молоко. Решение относительно прекращения терапии следует принимать с учетом необходимости приема препарата для матери. При необходимости приема препарата кормление грудью следует прекратить, принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов у ребенка.
Дети. Безопасность и эффективность применения Гизаара Форте у детей не установлены, поэтому препарат не применяется в педиатрической практике.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.Учитывая возможность развития таких побочных реакций, как головокружение, потеря сознания, артериальная гипотензия, судороги мышц, слабость, транзиторное снижение остроты зрения, препарат следует применять с осторожностью при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.

Лозартан
При проведении фармакокинетических исследований не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. Имеются данные о снижении уровня активного метаболита в плазме крови при применении рифампицина и флуконазола. Клинические эффекты этих взаимодействий не изучены.
Сочетанное применение лозартана, как и других препаратов, блокирующих ангиотензин ІІ или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например спиринолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к повышению уровня калия в сыворотке крови.
НПВП, в том числе и селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ может ослабляться НПВП, в том числе и ингибиторами ЦОГ-2.
У некоторых пациентов с нарушением функции почек при терапии НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) лечение антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ может приводить к дальнейшему снижению функции почек. Данные эффекты обычно обратимы.
Гидрохлоротиазид
При сочетанном применении с тиазидными диуретиками:
Этанол, барбитураты и наркотические средства могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.
Гипогликемизирующие средства (пероральные и инъекционные (инсулин)) — может потребоваться коррекция дозы гипогликемизирующих средств.
С другими гипотензивными средствами — аддитивный эффект.
Колестирамин и колестипол — в присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Разовые дозы колестирамина и колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его всасывание в ЖКТ на 85 и 43% соответственно.
Кортикостероиды, АКТГ — значительное снижение уровня электролитов в плазме крови, в частности гипокалиемия.
Прессорные амины (например адреналин) — возможно уменьшение выраженности ответа при применении прессорных аминов, что не требует их отмены.
Миорелаксанты недеполяризирующего типа действия (например тубокурарин) — возможно усиление эффекта миорелаксанта.
Литий — диуретики уменьшают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения его токсического действия. Применять данную комбинацию с препаратами, которые содержат литий, не рекомендуется. Назначение препаратов лития необходимо проводить согласно инструкции.
НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) — у некоторых пациентов при одновременном приеме НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, могут снижаться диуретический, натрийуретический и гипотензивный эффекты диуретиков.
Влияние препарата на результаты лабораторных исследований
Учитывая влияние тиазидов на метаболизм кальция, их прием может исказить результаты исследования функции паращитовидных желез.

Лозартан
Наиболее вероятными симптомами передозировки являются гипотензия и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся путем гемодиализа.
Гидрохлоротиазид
Наиболее частыми симптомами передозировки являются дефицит электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация вследствие повышенного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может вызвать усиление аритмии. Гидрохлоротиазид выводится путем гемодиализа, хотя степень выведения не установлена.
Нет данных о специфическом лечении передозировки Гизаара Форте. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Терапия Гизааром Форте должна быть прекращена, а за пациентом установлено наблюдение. Возможные терапевтические меры включают стимуляцию рвоты в случае недавнего приема препарата, а также коррекцию дегидратации, электролитных нарушений, печеночной комы и гипотензии с помощью симптоматической терапии.

при температуре не выше 30 °С