Грасальва - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату

ГРАСАЛЬВА
(GRASALVA)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: filgrastim;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин без механічних включень;

склад: 1 мл розчину містить 30 млн. МО (300 мкг) філграстиму;

допоміжні речовини: кислота оцтова, натрію гідроксид, сорбітол, полісорбат 80, вода для ін'єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Колонієстимулюючі фактори. Код АТХ: L03А А 02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Активною речовиною препарату є філграстим — рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що являє собою неглікозильований білок з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють з клітин бактерії Esherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген, кодуючий білок Г-КСФ.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) — глікопротеїн, який регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їхній вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим, який має активність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів в периферичній крові вже в перші 24  год після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим може також спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів у порівнянні з початковим рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілі я та базофілія можуть спостерігатися ще до призначення препарату.

В інтервалі рекомендованих доз філграстиму спостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотаксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50% протягом 1–2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1–7 днів.

Філграстим значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії і фебрильної нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії.

Філграстим значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, тривалість антибіотико терапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку.

Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин до периферичного кровотоку. Ауто логічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) можна проводити після високодозового лікування цитостатиками або замість трансплантації кісткового мозку, або як доповнення до неї. Трансплантація ПСКК прискорює відновлення кровотворення, зменшуючи небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

Застосування філграстиму у реципієнтів мобілізованих алогенних ПСКК призводить до швидшої нормалізації гематологічних показників у порівнянні з трансплантацією алогенного кісткового мозку. Відновлюється нормальна кількість тромбоцитів та усувається необхідність контролю тромбоцит опенії.

Призначення здоровим донорам філграстиму по 10  мкг/кг  маси  тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4–5 днів звичайно дозволяє при проведенні двох лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює або перевищує 4х 10⁶ CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (уродженою, періодичною або ідіопатичною) філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій і пов’язаних з ними ускладнень.

Призначення філграстиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів, що сприяє планомірному проведенню противірусної та/або мієлосупресивної терапії. Не відзначено ознак збільшення реплікації ВІЛ при лікування філграстимом.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, філграстим стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.

Фармакокінетика. Як при підшкірному, так і при внутрішньо венному введенні препарату елімінація філграстиму відбувається за правилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напів виведення філграстиму з сироватки крові становить близько 3,5  год, кліренс дорівнює 0,6  мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму до 28 днів після ауто логічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшення періоду напів виведення.

При внутрішньо венному і підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних доз філграстиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10  нг/мл протягом 8–16  год. Об’єм розподілу становить близько 150  мл/кг.

Показання для застосування.

• Скорочення тривалості нейтропенії і зменшення частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу і мієлодиспластичного синдрому).

• Скорочення тривалості нейтропенії у хворих, що отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку.

• Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у пацієнтів.

• Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою хронічною уродженою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів ≤0,5х 10⁹/л) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

• Зменшення ризику бактеріальних інфекцій при стійкій нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ≤1,0х 10⁹/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції у разі неефективності інших засобів контролю нейтропенії.

• Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.

Спосіб застосування та дози.

Грасальва може вводитися шляхом підшкірної ін’єкції, підшкірної або внутрішньо венної інфузії. Спосіб розведення препарату для інфузій описано нижче.

Підшкірне введення, залежно від показань, може здійснюватись у нерозбавленому або розбавленому вигляді.

Внутрішньо венно препарат можна вводити лише в розбавленому вигляді!

Хворі, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань

Рекомендована доза — 0,5  млн.  МО (5  мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу слід вводити не раніше, ніж через 24  год після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Грасальву можна вводити шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій або щоденних коротких (30-хвилинних) внутрішньо венних інфузій на 5% розчині глюкози (див. “Вказівки із застосування”). Більш бажаним є підшкірний шлях введення, оскільки при внутрішньо венному введенні дія філграстиму може скорочуватися.

Грасальву вводять щоденно до тих пір, поки кількість нейтрофілів після очікуваного зниження не перевищить очікуваний мінімум (надір) і не досягне діапазону нормальних значень. У хворих, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу, тривалість терапії становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування Грасальви може збільшитися до 38 днів. Тривалість лікування Гра сальвою знаходиться в залежності від типу, доз і застосовуваної схеми цитотоксичної хіміотерапії.

Звичайно минуще збільшення кількості нейтрофілів спостерігається через 1–2 дні після початку лікування філграстимом. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію Гра сальвою до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум (надір) і не досягне нормального рівня. Не рекомендується відміняти лікування передчасно, до переходу кількості нейтрофілів через надір.

Хворі, які одержують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку

Початкова доза — 1  млн.  МО (10  мкг)/кг маси тіла на добу — призначається у вигляді 30-хвилинної або безперервної 24-годинної внутрішньо венної інфузії або безперервної 24-годинної підшкірної інфузії. Для внутрішньо венної та підшкірної інфузії Грасальву розводять 20  мг 5% розчину глюкози (див. “Вказівки із застосування”).

Першу дозу Грасальви слід вводити не раніше, ніж через 24  год після проведення хіміотерапії і не пізніше, ніж через 24  год після трансплантації кісткового мозку.

Після того, як пройде момент максимального зниження кількості нейтрофілів, добова доза коригується   залежно від динаміки вмісту нейтрофілів таким чином:

Кількість нейтрофілів	Доза філграстиму
Більше 1,0х 109/л протягом 3-х днів поспіль	Зменшують до 0,5  млн.  МО (5  мкг)/кг/добу
Більше 1,0х 109/л протягом наступних 3-х днів поспіль	Філграстим відміняють
Якщо під час лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується до рівня менше 1,0х 1010/л, дозу препарату збільшують знову   відповідно до вищенаведеної схеми.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з наступною ауто логічною трансфузією ПСКК

Для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК), яка проводиться як самостійна терапія, — 1  млн.  МО (10  мкг/кг на добу у вигляді безперервної 24-годинної підшкірної   інфузії або шляхом підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 5–7 днів поспіль. Для інфузії Грасальву розводять 20  мл 5% розчину глюкози (див. “Вказівки із застосування”). Звичайно досить одного або двох лейкаферезів на 5-й або 6-й день. У разі додаткового лейкаферезу призначення Грасальви в тій же дозі необхідно продовжувати до завершую чого лейкаферезу.

Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії — 0,5  млн.  МО (5  мкг)/кг на добу шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде через очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання кількості нейтрофілів з <0,5х 10⁹/л до >5,0х 10⁹/л. Хворим, які не одержували інтенсивної хіміотерапії, буває досить одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

Хворі з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

При уродженій нейтропенії Грасальва призначається в початковій дозі 1,2  млн.  МО (12  мкг)/кг на добу шляхом підшкірної ін'єкцій одноразово або шляхом кількох введень.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії призначається початкова доза 0,5  млн.  МО (5  мкг)/кг/добу підшкірно одноразово або шляхом кількох введень.

Корекція дози: Грасальву вводять щоденно до стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5х 10⁹/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1–2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити, залежно від ефекту терапії. Далі кожні 1–2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів в діапазоні від 1,5х 10⁹/л до 10х 10⁹/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих з ТХН дозами, вищими за 2,4  млн.  МО (24  мкг)/кг на добу, не встановлена.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Для відновлення кількості нейтрофілів

Початкова доза - 0,1  млн.  МО (1  мкг)/кг на добу щоденно шляхом одноразової підшкірної ін'єкції, із збільшенням дози максимально до 0,4  млн.  МО (4  мкг)/кг/добу - до нормалізації кількості нейтрофілів (більше 2,0х 10⁹/л).

Для підтримання нормальної кількості нейтрофілів

По закінченні нейтропенії визначають мінімальну ефективну дозу препарату для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендується починати з введення 30  млн.  МО (300 мкг) (незалежно від маси тіла) підшкірно через день. Необхідно підтримувати кількість нейтрофілів більше 2,0х 10⁹/л, тому в подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози залежно від рівня нейтрофілів у пацієнта. Звичайно цю дозу достатньо вводити 3 рази на тиждень, іноді для підтримання кількості нейтрофілів >2,0х 10⁹/л потрібне тривале призначення препарату.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК

Рекомендована доза - 1  млн.  МО (10  мкг)/кг на добу шляхом 24-годинної підшкірної інфузії (див. “Вказівки із застосування”) або підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 4–5 днів поспіль. Лейкаферез проводять з 5-го дня і при необхідності до 6-го дня з метою одержання 4х 10⁶ CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

Даних з безпеки та ефективності застосування філграстиму у донорів віком молодше 16 і старше 60 років немає.

Особливі вказівки з дозування

Діти: Грасальва застосовується у хворих з ТХН та онкологічними захворюваннями в тих же дозах, що і у дорослих, які одержують мієлосупресивну цитотоксичну терапію.

Літні пацієнти: спеціальних рекомендацій для таких хворих не встановлено внаслідок недостатньої кількості досліджень.

Вказівки із застосування

Грасальву розводять лише 5% розчином глюкози (декстрози). Не допускається розведення 0,9% розчином натрію хлориду.

Препарат після розведення може адсорбуватися склом і пластмасами.

Якщо Грасальва розводиться до концентрації менше 1,5  млн.  МО (15  мкг) в 1 мл, для запобігання адсорбції необхідно додавати сироватковий альбумін людини в такій кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2  мг/мл. Наприклад, при розведенні загальної дози Грасальви менше 30  млн.  МО (300  мкг) до кінцевого об’єму розчину 20  мл слід додати 0,2  мл 20%-ного водного розчину альбуміну. Не можна розводити Грасальву до концентрації менше 0,2  млн.  МО (2  мкг)/мл.

Належним чином розведена 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози з альбуміном Грасальва сумісна зі склом та рядом пластмас, у тому числі   з полівінілхлоридом (ПВХ), поліолефіном (сополімер поліпропілену та поліетилену) і поліпропіленом.

Розведений розчин Грасальви може зберігатися при температурі від 2°С до 8°С не більше 24  год.

Після використання шприц із залишком розчину знищують.

Переважні ділянки тіла для підшкірного введення Грасальви показані на малюнку:

Слід вводити препарат щоденно в один і той же час. Для уникнення болю краще за все щоденно міняти місце введення.

Побічна дія.

В онкологічних хворих.

Лікування філграстимом в рекомендованих дозах часто супроводжується болем в кістках і м’язах. Як правило, він буває слабким або помірним (10%), однак іноді сильним (3%) і в більшості випадків усувається звичайними аналгетиками. Рідше побічні явища включають розлади сечовипускання (головним чином слабку або помірну дизурію).

За даними рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень філграстим не збільшував частоти побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища, що з однаковою частотою відмічалися у хворих, які одержували філграстим/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію, включали нудоту, блювання, алопецію, діарею, загальну слабкість, анорексію, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, шкірні висипи, біль в грудній клітці, біль у горлі, запори та неспецифічні болі (без вказання діагнозу).

При лікуванні філграстимом в рекомендованих дозах спостерігалося оборотне, дозозалежне і звичайно слабке або помірне підвищення концентрацій лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, сечової кислоти та g-глутарилтрансфер ази в сироватці, відповідно, у 50%, 35%, 25% і 10% хворих.

Зрідка можливе минуще зниження артеріального тиску, яке не потребує лікування.

Іноді у хворих, які одержують високодозову хіміотерапію з наступною ауто логічною трансплантацією кісткового мозку, відзначалися судинні порушення, наприклад, вено-оклюзійна хвороба і порушення водного обміну. Їхній зв’язок із застосуванням філграстиму встановлено не було.

В поодиноких випадках у хворих, які одержували філграстим, спостерігався шкірний васкуліт, механізм якого не з’ясовано.

Відзначалися випадки синдрому Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз). У цих випадках зв’язок із застосуванням філграстиму невідомий, оскільки значна їх частина відносилася до хворих на лейкоз, а синдром Світа є характерним для цього захворювання.

В окремих випадках спостерігалося загострення ревматоїдного артриту.

У деяких хворих відмічено утворення інфільтратів в легенях, які призводили до розвитку легеневої недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, що може призвести до смерті пацієнта.

Описані поодинокі випадки виникнення симптомів, які вказують на реакції алергічного типу, при цьому близько половини з них були пов’язані з введенням першої дози. Таких реакцій було більше після внутрішньо венного застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів.

У хворих з ТХН

Найбільш частою побічною реакцією, яку приписують філграстиму, є біль в кістках, іноді разом з м’язовим болем.

Інші побічні явища включають збільшення селезінки, яке у невеликої кількості хворих може прогресувати, а також тромбоцит опенію.

Описані головний біль та діарея незабаром після початку лікування філграстимом менше, ніж у 10% хворих, приблизно з такою ж частотою відзначені анемія та носові кровотечі після тривалого лікування.

Спостерігалося минуще і клінічно безсимптомне збільшення сироваткових концентрацій сечової кислоти, лактатдегідрогенази і лужної фосфатази, а також минуще помірне зниження концентрації глюкози в крові після їди.

Побічні явища, пов’язані з лікуванням філграстимом, які відзначалися менше, ніж у 2% хворих з ТХН, включали реакції в місці ін’єкції, головний біль, збільшення печінки, біль в суглобах, алопецію, остеопороз і шкірні висипи. При тривалій терапії у 2% хворих з ТХН спостерігали шкірний васкуліт, а дуже рідко - протеїнурію та/або гематурію.

Частота вищезгаданих симптомів у деяких хворих з ТХН з часом знижувалася.

У ВІЛ-інфікованих

Клінічними дослідженнями встановлено, що найбільш розповсюдженою небажаною реакцією, яку можна віднести на рахунок філграстиму, є біль в кістках і м’язах, як правило, слабкий або помірний. Частота симптомів приблизно така ж, як в онкологічних хворих.

Менше, ніж у 3% пацієнтів, які одержують лікування філграстимом, відзначається невелике або середнє збільшення селезінки із сприятливим клінічним перебігом; гіперспленізма, як і спленектомії, не було ні у кого з хворих. Оскільки при ВІЛ-інфекції та СНІДі селезінка звичайно буває збільшена, зв’язок цього явища з прийомом філграстиму лишається нез’ясованим.

У здорових донорів при мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)

У здорових донорів ПСКК небажані реакції на філграстим найчастіше виявлялися слабким або помірно вираженим болем у кістках і м’язах. У 41% донорів спостерігався лейкоцитоз (більше 50х 10⁹/л), а у 35% — після введення філграстиму та проведення лейкаферезу виявлялася минуща тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів менше 100х 10⁹/л).

В окремих здорових донорів спостерігалося клінічно безсимптомне збільшення концентрацій лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, аспартат-амінотрансфер ази та сечової кислоти.

В окремих випадках виявлялися симптоми загострення артриту, дуже рідко - тяжкі алергічні реакції.

Вважають, що головний біль, який спостерігався у донорів з ПСКК, пов’язаний з введенням філграстиму.

В поодиноких випадках у здорових донорів ПСКК, які одержували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, відбувався розрив селезінки.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до філграстиму або інших компонентів препарату.

• Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром (див. “Особливі вказівки та заходи безпеки”).

• Тяжка уроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями (див. “Особливі вказівки і заходи безпеки”).

• Лактація.

Передозування. Дію Грасальви при передозуванні не встановлено. Після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів звичайно спочатку знижується і потім повертається до норми.

Особливості застосування.

Лікування Гра сальвою повинно проводитися лише у співробітництві з онкологічним центром, де є спеціалісти з досвідом лікування філграстимом хворих на гематологічні захворювання, і за наявності необхідних діагностичних можливостей.

Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися у співробітництві з онкологічним або гематологічним центром, де є спеціалісти з достатнім досвідом роботи в цій галузі і можливості адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Ріст злоякісних клітин

Філграстим може спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і для деяких не мієлоїдних клітин.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях Грасальву призначати не можна. Особлива увага повинна звертатися на диференційну діагностику поміж бластним кризом хронічного мієлолейкозу та гострим мієлолейкозом.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з вторинним гострим мієлолейкозом досліджені недостатньо, тому призначати їм Грасальву слід з обережністю.

Не встановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novo гострому мієлолейкозі у хворих молодше 55 років у разі прогностично сприятливих цитогенетичних факторів ( t(8;21), t(15;17) та inv(16) ).

Інші заходи безпеки

Хворим з супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які одержують безперервне лікування Гра сальвою протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.

У хворих з порушеннями функції нирок або печінки корекція дози не потрібна.

При лікуванні філграстимом можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), першими ознаками якого можуть бути кашель, гарячка та задишка, також можливі утворення в легенях інфільтратів, які виявляються рентгенологічно, і розлад функції дихання. У цьому випадку слід відмінити Грасальву і призначити необхідне лікування.

Особливі заходи безпеки у хворих на рак

Лейкоцитоз

У хворих, які одержують хіміотерапію цито токсичними засобами.

Враховуючи можливий ризик, пов’язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування Гра сальвою потрібно регулярно контролю вати кількість лейкоцитів. У перші 2–3 дні лікування рекомендується щоденно визначати кількість нейтрофілів, потім протягом двох перших тижнів терапії — не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше 1 раз на тиждень або через тиждень. Якщо кількість лейкоцитів після проходженя очікуваного мінімуму перевищить 50х 10⁹/л, лікування Гра сальвою слід негайно відмінити. Однак, якщо філграстим застосовується для мобілізації ПСКК, препарат відміняють або знижують дозу при перевищенні кількості лейкоцитів 70х 10⁹/л.

Ризик, пов’язаний з високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які одержують високодозову хіміотерапію, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій.

Моно терапія філграстимом не запобігає тромбоцит опенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) хворий може піддаватися більш високому ризику розвитку тромбоцит опенії та анемії, тому рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та гематокрит.

Особливу обережність слід виявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю спричиняти тяжку тромбоцит опенію.

Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцит опенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші заходи безпеки

Дія філграстиму у хворих із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Препарат збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих із зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які піддавалися інтенсивній променевій терапії або хіміотерапії, а також при пухлинній інфільтрації кісткового мозку) ступінь збільшення кількості нейтрофілів може бути знижений.

Спадкова непереносимість фруктози

Сорбітол, який міститься у препараті в кількості 50  мг/мл не повинен чинити негативного впливу на хворих із спадковою непереносимістю фруктози. Однак застосовувати Грасальву у таких хворих слід з обережністю.

Особливі заходи безпеки у хворих, які проходять мобілізацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)

Мобілізація

Проспективних рандомізованих досліджень з порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (лише філграстим або в комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) на одному і тому ж контингенті хворих не проводилося. Індивідуальні особливості хворих у різних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34+-клітин утруднюють безпосереднє порівняння результатів цих досліджень. Тому оптимальний метод рекомендувати важко. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від мети лікування даного хворого.

До призначення цитотоксичних засобів

У хворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатньої активації ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (³2,0х 10⁶ CD34+-клітин/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі препарати, як мелфалан, кармустин і карбоплатин, якщо вони призначалися протягом тривалого часу до спроб мобілізації стовбурових клітин, можуть знижувати її ефективність. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або карму стину сумісно з філграстимом виявилося ефективним при активації стовбурових клітин. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість стовбурових клітин, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно   до вищенаведених критеріїв є недостатніми, слід розглянути альтернативні види лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові

Оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати про токового цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин відрізняються в залежності від конкретної методики, тому слід з обережністю ставитися до рекомендацій з їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених и інших лабораторіях.

Швидкість нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії залежить від кількості введених в реінфузію CD34+-клітин. Рекомендована мінімальна кількість ПСКК становить ³2,0х 10⁶ CD34+-клітин/кг. Кількість клітин-попередників, більша за це значення, судячи з усього, супроводжується більш швидкою нормалізацією, тоді як кількість, менша за вказану, — більш повільною нормалізацією складу крові.

Особливі заходи безпеки у здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК у донорів впливає на стан їхнього здоров’я і застосовується лише перед трансплантацією алогенних клітин-попередників.

Мобілізація ПСКК може проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічним та лабораторним критеріям донорства клітин-попередників гемопоезу,   особливо слід звертати увагу на гематологічні показники і наявність інфекційних хвороб.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у здорових донорів віком молодше 16 років і старше 60 років не оцінювалася.

Грасальву не рекомендується приймати вагітним та жінкам, що годують груддю.

При необхідності проведення більш, ніж одного лейкаферезу особлива увага повинна звертатися на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить менше 100х 10⁹/л.

Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х 10⁹/л, при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.

Грасальва повинна бути відмінена або доза препарату зменшена, якщо кількість лейкоцитів більше 70х 10⁹/л.

Період спостереження за донором повинен бути тривалим для оцінки безпеки лікарського засобу. За донорами, які приймали філграстим для мобілізації ПСКК, повинно проводитися спостереження до нормалізації гематологічних показників.

Крім того, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрам аферезу рекомендується реєструвати і проводити спостереження за донорами ПСКК для забезпечення подальшого збору даних щодо безпеки застосування препарату.

Після застосування філграстиму у здорових донорів можливий розрив селезінки. У звязку з цим у них рекомендується контролю вати розміри селезінки (пальпація, УЗД). Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Особливі заходи безпеки у реципієнтів алогенних ПСКК, мобілізованих філграстимом

Літературні дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції трансплантату проти хазяїна в порівнянні з трансплантацією кісткового мозку.

Особливі заходи безпеки у пацієнтів з ТХН

Дослідження складу крові

Необхідно ретельно контролю вати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявляється тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів стабільно нижча за 100х 10⁹/л), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Можуть спостерігатися і інші зміни формули крові, в тому числі анемія і минуще збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформація на лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особливу обережність слід виявляти у разі діагностики тяжких хронічних нейтропеній, необхідно диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких як а пластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести повний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

Якщо у хворих з ТХН з’являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги і ризик продовження терапії. При розвитку мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкозу Грасальву слід відмінити. На цей час незрозуміло, чи сприяє тривале лікування філграстимом хворих з тяжкою хронічною нейтропенією розвитку цитогенетичних аномалій, МДС та лейкозу. Таким хворим рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Інші випадки

Слід виключити такі причини минущої нейтропенії, як вірусні інфекції.

Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, зменшення дози сповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки. Розміри селезінки необхідно контролю вати регулярно, для виявлення аномального збільшення об’єму селезінки достаньо здійснити пальпацію живота.

У незначної кількості хворих виявлялися гематурія та/або протеїнурія, для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату у новонароджених та хворих з ауто імунною нейтропенією не встановлені.

Особливі заходи безпеки при ВІЛ-інфекції

Дослідження клітин крові

Слід ретельно контролю вати кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. У деяких пацієнтів вже після першої ін’єкції дуже швидко виявляється лікувальний ефект і кількість нейтрофілів значно збільшується. Рекомендується проводити контроль кількості нейтрофілів у перші 2–3 дні лікування філграстимом щоденно, потім в перші два тижні після лікування — не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше один раз на тиждень або на 2 тижні.

Якщо доза 30  млн. МО (300 мкг) на добу вводиться пацієнту не щоденно, через деякий час починаються сильні коливання кількості нейтрофілів. Для визначення зменшення кількості нейтрофілів або справжнього мінімального їх рівня (надір) рекомендується брати для аналізу зразки крові пацієнта безпосередньо перед введенням чергової дози препарату.

Ризик у зв’язку з високодозовою мієлосупресивною терапією

Моно терапія філграстимом не запобігає тромбоцит опенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування разом з філграстимом більшої кількості хіміопрепаратів або їхніх високих доз, хворий може піддаватися більшому ризику розвитку тромбоцит опенії та анемії, в зв’язку з чим рекомендується регулярно визначати кількість клітин крові (див. вище).

Інфекції та злоякісні захворювання, які спричиняють мієлосупресію

У хворих з нейтропенією, спричиненою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад, при дисемінованій інфекції бактеріями групи Mycobacterium avium) або пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома), окрім призначення філграстиму повинно бути застосоване специфічне лікуваня. Вплив філграстиму на нейтропенію, спричинену інфекційними збудниками або злоякіснии пухлинами кісткового мозку, досліджений недостатньо.

Особливі заходи безпеки у хворих з серповидно-клітинною   анемією

У літературі опубліковані дані про те, що велика кількість лейкоцитів у разі серповидно-клітинної анемії є прогностично несприятливим фактором. Тому хворим з серповидно-клітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю, і в ході терапії пильно контролю вати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розиток тромбозу кровоносних судин.

Вагітність

Безпека філграстиму для вагітних жінок не встановлена. Існують літературні дані про проникнення філграстиму крізь плацентарний бар’єр. Даних про тератогенність філграстиму в дослідженнях на щурах і кролях не було одержано. У кролів, які одержували філграстим, спостерігалася підвищена частота викиднів, але аномалій розвитку не відзначалося.

При призначенні Грасальви вагітним слід спів ставити очікуваний терапевтичний ефект з можливим ризиком для плоду.

Вплив на здатність керувати транспортом і механізмами

Вплив на зданість керувати транспортними засобами та роботою механізмів не визначався.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі від 2°С до 8°С у захищеному від світла, недоступному для дітей місці.  

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 1 мл (30 млн. МО [300 мкг]) у скляному шприці.

1 шприц в контурній чарунковій упаковці із стерильною голкою в блістер ній упаковці в картонній коробці.

Виробник. ЗАТ «СІКОР Біотех», Литва (SICOR Biotech UAB, Lithuania).

Адреса. Литва, LТ-02241 м. Вільнюс, вул. В. А. Грайчюно 8

(V.A.Graiciuno 8, LT-02241, Vilnius, Lithuania).

Телефон: (3705) 266-02-03. Факс: (3705) 266-02-06.

активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. У филграстима такая же биологическая активность, как и у эндогенного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующого фактора, от последнего отличается тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-конечным остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Филграстим, обладающий активностью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, значительно повышает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим повышением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может также стать причиной незначительного повышения количества циркулирующих эозинофильных гранулоцитов и базофилов по сравнению с начальным уровнем, хотя у части этих больных эозинофилия и базофилия возможны еще до назначения препарата. В интервале рекомендованных доз филграстима наблюдается дозозависимое повышение количества нейтрофильных гранулоцитов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1–7 дней.
Филграстим значительно снижает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.
Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.
Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови можно проводить после высокодозового лечения цитостатиками или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Трансплантация периферических стволовых клеток крови ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных периферических стволовых клеток крови приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей по сравнению с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное количество тромбоцитов и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении.
Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сут п/к ежедневно на протяжении 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество периферических стволовых клеток крови, равное или превышающее 4•10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела реципиента.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно повышает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.
Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофильных гранулоцитов, что способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечены признаки увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.
Как при п/к, так и при в/в введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка.
Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови — 3,5 ч, клиренс — 0,6 мл/мин/кг. При продолжительном применении филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.
При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.

сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);
сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга;
мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов;
продолжительная терапия для увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов и снижения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ≤0,5•10⁹/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
снижение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ≤1,0•10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении;
мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров для аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток крови.

Препарат Грасальва можно вводить путем п/к инъекции, п/к или в/в инфузии. Способ разведения препарата для инфузий описан далее. П/к введение в зависимости от показаний может осуществляться в неразведенном или разведенном виде. В/в препарат можно вводить только в разведенном виде!
Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний
Рекомендованная доза — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии.
Препарат Грасальва можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30 мин) в/в инфузий в 5% р-ре глюкозы (см. УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ). Преимущественным является п/к путь введения, поскольку при в/в введении действие филграстима может быть менее продолжительным.
Препарат вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения зависит от типа, доз и применяемой схемы цитотоксической химиотерапии.
Обычно преходящее увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов наблюдается через 1–2 дня от начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно.
Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Начальная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки — назначается в виде 30-минутной или 24-часовой непрерывной в/в инфузии или 24-часовой непрерывной п/к инфузии. Для проведения в/в и п/к инфузии препарат растворяют в 20 мг 5% р-ра глюкозы (см. УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ). Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после проведения химиотерапии и не позже чем через 24 ч после трансплантации костного мозга. После того как пройдет момент максимального уменьшения количества нейтрофильных гранулоцитов, суточная доза корректируется в зависимости от динамики содержания нейтрофильных гранулоцитов таким образом:

Количество нейтрофильных гранулоцитов	Доза филграстима
1,0•109/л в течение 3 дней подряд	Снижают до 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут
1,0•109/л в течение следующих 3 дней подряд	Филграстим отменяют
Если во время лечения абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов уменьшается до уровня ≤1,0•1010/л, дозу препарата повышают снова соответственно вышеприведенной схеме

Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией периферических стволовых клеток крови
Для мобилизации периферических стволовых клеток крови (проводится как самостоятельная терапия) — 1 млн МЕ (10 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой п/к инфузии или путем п/к инъекции 1 раз в сутки на протяжении 5–7 дней подряд. Для инфузии препарат разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы (см. УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ). Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза назначение препарата Грасальва в той же дозе необходимо продолжать до завершающего сеанса лейкафереза.
Для мобилизации периферических стволовых клеток крови после миелосупрессивной химиотерапии — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не минует ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода роста количества нейтрофильных гранулоцитов от 0,5•10⁹/л до 5,0•10⁹/л. Больным, у которых не проводили интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией
При врожденной нейтропении препарат Грасальва назначают в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг/сут путем п/к инъекций однократно или путем нескольких введений.
При идиопатической или периодической нейтропении — начальная доза 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут п/к однократно или путем нескольких введений.
Коррекция дозы: препарат вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня 1,5•10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня, в дальнейшем для поддержания необходимого количества нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно либо удвоить, либо вдвое уменьшить в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1–2 нед проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне от 1,5•10⁹/л до 10•10⁹/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему более быстрого повышения дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных с тяжелой хронической нейтропенией в дозах, превышающих 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг/сут, не установлена.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Для восстановления количества нейтрофильных гранулоцитов
Начальная доза — 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг/сут ежедневно путем однократной п/к инъекции с повышением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сут до нормализации количества нейтрофильных гранулоцитов (2,0•10⁹/л).
Для поддержания нормального количества нейтрофильных гранулоцитов
По преодолении нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофильных гранулоцитов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) (независимо от массы тела) п/к через день. С целью поддержания количества нейтрофильных гранулоцитов 2,0•10⁹/л в дальнейшем может быть необходима индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофильных гранулоцитов у пациента. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю; иногда для поддержания количества нейтрофильных гранулоцитов на уровне 2,0•10⁹/л необходимо длительное применение препарата.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров для аллогенной трансплантации
Рекомендованная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут путем 24-часовой п/к инфузии (см. УКАЗАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ) или п/к инъекции 1 раз в сутки на протяжении 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5–6-го дня с целью достижения уровня 4•10⁶ СD34⁺-клеток/кг массы тела реципиента.
Данных о безопасности и эффективности применения филграстима у доноров в возрасте младше 16 и старше 60 лет нет.
Особые указания по дозированию
Дети: препарат Грасальва применяют у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями в тех же дозах, что и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую терапию.
Пациенты пожилого возраста: специальные рекомендации для таких больных не установлены вследствие недостаточного количества проведенных исследований.
Указания по применению
Препарат разводят только 5% р-ром глюкозы. Не допускается разведение 0,9% р-ром натрия хлорида.
Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.
Если препарат Грасальва необходимо развести в концентрации 1,5 млн МЕ (15 мкг) в 1 мл, с целью предотвращения адсорбции следует добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы препарата 30 млн МЕ (300 мкг) до конечного объема р-ра 20 мл следует прибавить 0,2 мл 20% водного р-ра альбумина. Нельзя разводить препарат до концентрации 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл.
Растворенный в 5% р-ре глюкозы или 5% р-ре глюкозы с альбумином препарат совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Полученный в результате р-р может храниться при температуре 2–8 °С не более 24 ч. После использования шприц с остатком р-ра уничтожают.
Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Во избежание появления болезненности следует ежедневно менять место введения.

повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата;
хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
период кормления грудью.

У пациентов с онкологическими заболеваниями
Лечение филграстимом в рекомендованных дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах. Как правило, боль бывает слабой или умеренной (10%), иногда сильной (3%) и в большинстве случаев устраняется применением обычных анальгетиков. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (наиболее часто слабая или умеренная дизурия).
По данным рандомизированных плацебо-контролированных клинических исследований филграстим не повышал частоты побочных реакций в результате применения цитотоксической химиотерапии. Побочные явления, которые с одинаковой частотой отмечали у больных, получающих филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в грудной клетке, боль в горле, запоры и нелокализованную боль (без указания диагноза).
При лечении филграстимом в рекомендованных дозах наблюдали обратимое дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций ЛДГ, ЩФ, мочевой кислоты и γ-глутарилтрансферазы в сыворотке крови соответственно у 50; 35; 25 и 10% больных. Изредка возможно преходящее снижение АД, не требующее медикаментозной коррекции. Иногда у больных, получающих высокодозовую химиотерапию с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечали сосудистые нарушения, например веноокклюзионную болезнь и нарушение водного обмена. Их связь с применением филграстима не установлена.
В единичных случаях у больных, получающих филграстим, отмечен кожный васкулит неясного генеза.
Отмечены случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).
В этих случаях связь с применением филграстима не установлена, поскольку значительная часть пациентов относилась к больным лейкозом, а синдром Свита характерен для этого заболевания.
В отдельных случаях наблюдали обострение ревматоидного артрита.
У некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, которые приводили к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, что может привести к смерти пациента.
Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.
У больных с тяжелой хронической нейтропенией наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением филграстима, является оссалгия, иногда в сочетании с миалгией.
Другие побочные явления включают спленомегалию, прогрессирующую у небольшого количества больных, а также тромбоцитопению.
В начале применения филграстима менее чем у 10% больных описаны головная боль и диарея, приблизительно с такой же частотой отмечали анемию и носовые кровотечения, особенно после длительной терапии.
Наблюдали преходящее и клинически бессимптомное повышение концентрации мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови после еды.
Побочные явления, связанные с лечением филграстимом, которые отмечали менее чем у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией, включали реакции в месте инъекции, головную боль, гепатомегалию, артралгию, алопецию, остеопороз и кожную сыпь. При длительной терапии у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией наблюдали кожный васкулит, очень редко — протеинурию и/или гематурию.
Частота вышеуказанных симптомов у некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией со временем снижалась.
У ВИЧ-инфицированных
Клиническими исследованиями установлено, что наиболее распространенными побочными реакциями, обусловленными применением филграстима, являются оссалгия и миалгия (как правило, слабые или умеренные). Частота симптомов приблизительно такая же, как и у онкологических больных.
Менее чем у 3% пациентов, получающих лечение филграстимом, отмечают незначительное или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у одного из больных. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненной.
У здоровых доноров при мобилизации периферических стволовых клеток крови
У здоровых доноров периферических стволовых клеток крови побочные реакции после введения филграстима чаще всего проявлялись слабой или умеренно выраженной оссалгией и миалгией. У 41% доноров отмечали лейкоцитоз (50•10⁹/л), а у 35% — после введения филграстима и проведения лейкафереза выявляли преходящую тромбоцитопению (количество тромбоцитов ≤100•10⁹/л).
У отдельных здоровых доноров отмечали клинически бессимптомное повышение концентраций ЩФ, ЛДГ, АсАТ и мочевой кислоты.
В отдельных случаях выявляли симптомы обострения артрита, очень редко — тяжелые аллергические реакции.
Считают, что головная боль, отмечаемая у доноров периферических стволовых клеток крови, связана с введением филграстима.
В единичных случаях у здоровых доноров периферических стволовых клеток крови, получающих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки.

лечение препаратом Грасальва следует проводить только в сотрудничестве с онкологическим центром, где есть специалисты с опытом применения филграстима у пациентов с гематологическими заболеваниями, при наличии необходимой диагностической аппаратуры.
Процедуры мобилизации и афереза клеток следует проводить в сотрудничестве с онкологическим или гематологическим центром, где есть специалисты с достаточным опытом работы в этой области и возможности адекватного мониторинга клеток— предшественников гемопоэза.
Рост злокачественных клеток
Филграстим может служить причиной роста миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и у некоторых немиелоидных клеток.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях препарат Грасальва назначать нельзя. Особое внимание следует обращать на дифференциальную диагностику между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных со вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им данный препарат следует с осторожностью.
Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у больных в возрасте до 55 лет в случае наличия прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t(8;21), t(15;17) и inv(16)).
Другие меры безопасности
У больных с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающих непрерывное лечение препаратом Грасальва в течение 6 мес, необходимо проводить контроль плотности костного вещества.
У больных с нарушением функции почек или печени коррекции дозы не требуется.
При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых, первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, также возможно образование в легких инфильтратов, выявляемых рентгенологически, и расстройство функции дыхания. В этом случае применение препарата следует отменить и назначить соответствующую терапию.
Особые меры безопасности у больных онкологического профиля
Лейкоцитоз
У больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами
Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Грасальва следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. В первые 2–3 дня лечения рекомендуется ежедневно определять количество нейтрофильных гранулоцитов, в дальнейшем в течение первых 2 нед терапии — не реже 2 раз в неделю, во время поддерживающего лечения — не менее 1 раза в неделю или через неделю. Если количество лейкоцитов после прохождения ожидаемого минимума превысит 50•10⁹/л, лечение препаратом следует немедленно отменить. Однако если филграстим применяют для мобилизации периферических стволовых клеток крови, препарат отменяют или снижают дозу при превышении уровня лейкоцитов в периферической крови 70•10⁹/л.
Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией
Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов оказывают более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупреcсивной химиотерапией. Вследствие возможности применения химиопрепаратов в более высоких дозах (например полные дозы соответственно схемам) больной может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатели гематокрита.
Особую осторожность следует соблюдать при назначении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, в результате применения которых может развиться тяжелая тромбоцитопения.
Применение периферических стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Другие меры безопасности
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Препарат повышает количество нейтрофильных гранулоцитов путем влияния прежде всего на клетки — предшественники нейтрофильных гранулоцитов. Поэтому у пациентов со сниженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшимся интенсивной лучевой или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень повышения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть сниженной.
Наследственная непереносимость фруктозы
Сорбитол, содержащийся в препарате в количестве 50 мг/мл, не должен оказывать отрицательного влияния на больных с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат Грасальва у таких больных следует с осторожностью.
Особые меры безопасности у пациентов, которые проходят мобилизацию периферических стволовых клеток крови
Мобилизация
Проспективные рандомизированные исследования по сравнению двух рекомендованных методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) у одного и того же контингента больных не проводили. Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества СD34+-клеток затрудняют сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать сложно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения данного больного.
До назначения цитотоксических средств
У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации периферических стволовых клеток крови до рекомендованного минимального уровня (2,0•10⁶ СD34+-клеток/кг) или ускорение нормализации количества тромбоцитов. Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность относительно клеток — предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали ранее в течение длительного времени до применения метода мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. В случае планирования трансплантации периферических стволовых клеток крови рекомендуется планировать проведение мобилизации стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериям являются недостаточными, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие применения клеток-предшественников.
Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови
Оценивая количество периферических стволовых клеток крови, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества СD34+-клеток отличаются в зависимости от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью оценивать данные, полученные при исследованиях, проведенных в других лабораториях. Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию СD34+-клеток. Рекомендованное минимальное количество периферических стволовых клеток крови составляет 2,0•10⁶ CD34+-клеток/кг. Количество клеток-предшественников, превышающих это значение, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество менее указанного — более медленной нормализацией состава периферической крови.
Особые меры безопасности у здоровых доноров, проходящих мобилизацию периферических стволовых клеток крови
Мобилизация периферических стволовых клеток крови у доноров влияет на состояние их здоровья и применяется только перед трансплантацией аллогенных клеток-предшественников.
Мобилизацию периферических стволовых клеток крови можно проводить у доноров только в случае соответствия общепринятым клиническим и лабораторным критериям донорства клеток — предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных заболеваний.
Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров в возрасте младше 16 лет и старше 60 лет не оценивали.
Препарат Грасальва не рекомендуется принимать в период беременности и кормления грудью.
При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание следует обращать на доноров, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет ≤100•10⁹/л.
Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов донора составляет ≤75•10⁹/л, при назначении антикоагулянтов и ранее известных нарушениях гемостаза.
Препарат следует отменить или снизить его дозу, если количество лейкоцитов 70•10⁹/л.
Необходим длительный период наблюдения донора для оценки безопасности лекарственного средства. В случае применения у доноров филграстима для мобилизации периферических стволовых клеток крови наблюдение следует проводить до нормализации гематологических показателей.
Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется проводить регистрацию и дальнейшее наблюдение за донорами периферических стволовых клеток крови для обеспечения сбора данных относительно безопасности применения препарата.
В результате применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезенки, в связи с чем рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ).
При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.
Особые меры безопасности у реципиентов аллогенных периферических стволовых клеток крови, мобилизованных филграстимом
Данные литературы свидетельствуют о том, что при иммунологическом взаимодействии аллогенных периферических стволовых клеток крови и реципиента характерна большая степень риска развития острой реакции трансплантата против хозяина по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Особые меры безопасности у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией
Исследование состава крови
Необходимо тщательно контролировать уровень тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного выявляют тромбоцитопению (количество тромбоцитов стабильно ≤100•10⁹/л), следует временно отменить препарат или снизить дозу. Могут наблюдаться и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, что требует проведения тщательного контроля.
Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром
Особую осторожность следует соблюдать в случае диагностики тяжелой хронической нейтропении, которую необходимо дифференцировать от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип. Если у больных с тяжелой хронической нейтропенией появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат Грасальва следует отменить. В настоящее время не известно, оказывает ли влияние длительная терапия филграстимом у больных с тяжелой хронической нейтропенией на развитие цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Этим больным рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Прочие случаи
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.
Спленомегалия является прямым следствием лечения филграстимом, снижение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно провести пальпацию живота.
У незначительного количества больных отмечали гематурию и/или протеинурию, для контроля которых следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Особые меры безопасности при ВИЧ-инфекции
Исследование клеток крови
Следует тщательно контролировать количество нейтрофильных гранулоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро проявляется лечебный эффект и количество нейтрофильных гранулоцитов значительно повышается.
Рекомендуется проводить контроль уровня нейтрофильных гранулоцитов в первые 2–3 дня лечения филграстимом ежедневно, далее в первые 2 нед лечения — не реже 2 раз в неделю, во время поддерживающего лечения — не менее 1 раза в 1–2 нед.
В случае неежедневного введения дозы 30 млн МЕ (300 мкг) могут отмечаться значительные колебания количества нейтрофильных гранулоцитов. С целью определения снижения уровня нейтрофильных гранулоцитов или истинного минимального их уровня рекомендуется для анализа брать образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы препарата.
Риск в связи с высокодозовой миелосупрессивной терапией
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения сочетанно с филграстимом значительного количества химиопрепаратов или использования их в высокой дозе больной может подвергаться высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток периферической крови (см. выше).
Инфекции и злокачественные заболевания, вызывающие миелосупрессию
У больных с нейтропенией, вызванной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например при диссеминированной инфекции бактериями группы Mycobacterium avium) или опухолевым поражением костного мозга (лимфома), кроме назначения филграстима следует применить специфическое лечение. Влияние филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.
Особые меры безопасности у больных с серповидно-клеточной анемией
В литературе опубликованы данные о том, что высокий уровень лейкоцитов в случае серповидно-клеточной анемии является прогностически неблагоприятным фактором. Поэтому больным с серповидно-клеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью, во время терапии тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особое внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.
Период беременности
Безопасность филграстима в период беременности не установлена. Существуют данные о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Данные о тератогенности филграстима в экспериментальных исследованиях не получены. У кроликов, получающих филграстим, отмечали повышенную частоту выкидышей, но аномалий развития плода не было.
При назначении препарата в период беременности следует сопоставить ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.
Влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не выявлено.

действие Грасальвы при передозировке не установлено. После отмены препарата количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно сначала снижается, а потом возвращается к норме.

при температуре 2–8 °С в защищенном от света месте.