Грастим - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГРАСТИМ

(GRASTIM)

Склад:

діюча речовина: filgrastim;

1 мл розчину містить людського гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (G-CSF) 0,3 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), полісорбат 80, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Цитокіни та імуномодулятори. Колонієстимулюючі фактори. Код АТС  L03А A02.

Клінічні характеристики.

Показання. Для зменшення тривалості і частоти виникнення нейтропенії, яка супроводжується фебрильною реакцією у хворих, які отримують хіміотерапію цито токсичними засобами з приводу не мієлоїдних злоякісних захворювань, а також для скорочення тривалості клінічних наслідків нейтропенії у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою пересадкою кісткового мозку.

Мобілізація ауто логічних клітин-попередників гемоцитів периферичної крові (КПГПК), у тому числі після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу   шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.

Довготривала терапія, спрямована на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, зниження частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою уродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів ≤ 500 в 1 мм³) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату або його компонентів; тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями.

Спосіб застосування та дози. Дозування для дорослих та дітей визначає лікар, залежно від стану хворого.

При проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат призначають по 500 000 ОД (5 мкг) на 1 кг маси тіла 1 раз на добу.

Грастим можна вводити щоденно шляхом підшкірних ін’єкцій у дозі 5−12 мкг на 1 кг маси тіла або нетривалих (30-хвилинних) внутрішньо венних крапельних інфузій в 5 % розчині глюкози в дозі 5 − 10 мкг на 1 кг маси тіла.

Грастим можна вводити щоденно доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне очікуваних нормальних значень. Лікування може тривати до 14 днів, залежно від типу, доз і схеми проведення цитотоксичної хіміотерапії.

При проведенні цитотоксичної хіміотерапії збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів спостерігається звичайно через 1–2 дні після початку лікування Грастимом. Однак для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не відновиться. Не рекомендується відміняти Грастим передчасно, до досягнення необхідної мінімальної кількості нейтрофільних гранулоцитів.

При мієлоаблативній терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку початкову дозу
1 000 000 ОД (10 мкг)/кг/добу вводять внутрішньо венно краплинно протягом 30 хв або  

1 000 000 ОД (10 мкг)/кг/добу шляхом безперервної підшкірної інфузії протягом 24 годин. Грастим необхідно розвести в 20 мл 5 % розчину глюкози; першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії або пересадки кісткового мозку. Ефективність і безпека застосування Грастиму понад 28 днів у хворих після пересадки кісткового мозку і у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, не встановлені.

Після максимального зниження кількості нейтрофільних гранулоцитів, добову дозу слід відкоригувати: якщо кількість нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм³ протягом 3 днів поспіль, дозу Грастиму знижують до 500 000 ОД (5 мкг)/кг/добу; потім, якщо абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм³ також протягом 3 днів, лікування Грастимом припиняють. Якщо у процесі лікування абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів знижується < 1000 в 1 мм³, дозу Грастиму слід підвищити знову відповідно до приведеної схеми.

Для активації КПГКП, яка проводиться як самостійна терапія, вводять по 1 000 000 ОД
(10 мкг)/кг/добу шляхом безперервної 24-годинної внутрішньо венної інфузії або підшкірного введення 1 раз на добу, протягом 6 днів поспіль (для інфузій Грастим розводять у 20 мл 5 % розчину глюкози). Рекомендується проводити три лейкоферези поспіль – на 5-й, 6-й та 7-й дні.

Для мобілізації КПГКП після мієлосупресивної хіміотерапії вводять по 500 000 ОД

(5 мкг)/кг/добу шляхом щоденних ін’єкцій, починаючи з 1-го дня після завершення хіміотерапії, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкоферез слід проводити протягом періоду, коли   абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів збільшується з < 500 до > 5000 в 1 мм³. Хворим, яким не проводилася інтенсивна хіміотерапія, достатньо одного лейкоферезу. В інших випадках рекомендується проводити додаткові лейкоферези.

При вродженій нейтропенії Грастим вводять у початковій дозі 1 200 000 ОД (12 мкг)/кг/добу підшкірно, одноразово або розподіляючи добову дозу на декілька введень.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії – по 500 000 ОД (5 мкг)/кг/добу підшкірно одноразово або за декілька введень.

Хворим з тяжкою хронічною нейтропенією Грастим слід вводити щоденно підшкірно доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не буде стабільно перевищувати 1500 в 1 мм³. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну підтримуючу дозу. Для підтримки необхідної кількості нейтрофільних гранулоцитів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1–2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або удвічі знизити, залежно від реакції хворого на терапію. У подальшому кожні 1 - 2 тижні   можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки середньої кількості нейтрофільних гранулоцитів у діапазоні  1500−10 000 в 1 мм³. Для хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким підвищенням дози. У клінічних дослідженнях у 97 % хворих, які позитивно реагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігався при застосуванні препарату в дозах до 24 мкг/кг/добу. Не встановлена безпека застосування Грастиму при тривалому лікуванні хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії в дозах, які перевищують 24 мкг/кг/добу.

Грастим   не слід розбавляти сольовими розчинами; за необхідності можна розводити в 5 % розчині глюкози. Розведений Грастим може адсорбуватися склом і пластмасами; однак правильно розведений препарат сумісний зі склом і деякими пластмасами, у тому числі полівінілхлоридом, поліолефіном (сополімер поліпропілену і поліетилену) і поліпропіленом. Якщо Грастим розводять до концентрації менше 1 500 000 ОД (15 мкг) в 1 мл, то в розчин слід додати альбумін сироватки крові людини, щоб кінцева концентрація становила 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому об’ємі розчину 20 мл сумарні дози Грастиму менше 30 000 00 ОД (300 мкг) слід вводити з додаванням 0,2 мл розчину альбуміну сироватки крові людини. Ні в якому разі не рекомендується розводити препарат до кінцевої концентрації менше

200 000 ОД (2 мкг) в 1 мл.

Розведені розчини Грастиму слід готувати не раніше ніж за 24 години до застосування і зберігати в холодильнику при температурі 2 - 8 ^оС. Флакони з препаратом можна використовувати лише для одноразового введення.

Побічні реакції. У хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, лікування Грастимом часто супроводжується болем у кістках та м’язах. У більшості випадків біль знімається прийомом звичайних аналгетиків. У поодиноких випадках побічні ефекти проявляються розладом сечовиведення. Є окремі повідомлення про зниження артеріального тиску.

Часто може спостерігатися оборотне, дозозалежне і, як правило, слабко- або помірно виражене підвищення концентрації лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, рівня сечової кислоти і g-глутамілтранспептидази в крові.

Кількість лейкоцитів 100 000 в 1 мм³ і вище спостерігалося менше ніж у 5 % хворих, яким вводили Грастим у дозах понад 300 000 ОД (3 мкг) на добу. Про будь-які негативні ефекти, безпосередньо пов’язані з таким високим лейкоцитозом, не повідомлялось.

Грастим не збільшував частоту побічних реакцій при цитотоксичній хіміотерапії. Побічні ефекти, такі як нудота, блювання, алопеція, діарея, анорексія, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, висипи на шкірі, загальна слабкість, біль у горлі, запор, з однаковою частотою відмічались у хворих, які застосовували Грастим і хіміотерапію або плацебо і хіміотерапію.

Інколи у хворих, які отримували високодозову хіміотерапію з подальшою ауто логічною пересадкою кісткового мозку, відмічались судинні порушення (венооклюзивна хвороба і порушення водно-електролітного обміну), але не встановлений зв’язок їх виникнення з застосуванням Грастиму.

Відомі поодинокі випадки розвитку реакції алергічного типу, причому половина з них були пов’язані з введенням першої дози. Ці випадки частіше спостерігалися після внутрішньо венного застосування препарату. Іноді повторне лікування супроводжувалося рецидивом симптомів алергії.

У хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії найбільш частими побічними реакціями є біль у кістках і генералізований кістково-м’язовий біль, збільшення розмірів селезінки, тромбоцит опенія; головний біль і діарея на початку лікування Грастимом та анемія і носові кровотечі при тривалому застосуванні препарату.

Побічні ефекти, обумовлені застосуванням Грастиму, відмічалися у менше ніж 2 % хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії і проявлялися реакціями в місці ін’єкції, збільшенням розмірів печінки, посиленням болю в суглобах, випаданням волосся, остеопорозом, висипом на шкірі, васкулітом, протеїнурією та гематурією.

Передозування. Симптоми передозування Грастиму не відомі. Через 1–2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів звичайно знижується на 50 %, а через 1–7 днів – повертається до нормальних показників.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Безпека застосування Грастиму під час вагітності не встановлена. В експериментальних дослідженнях на тваринах не отримано даних щодо тератогенності Грастиму, хоча спостерігалася підвищена частота викиднів; однак аномалій розвитку не виявлено. При призначенні Грастиму вагітним слід спів ставити очікуваний терапевтичний ефект для майбутньої матері з можливим ризиком для плода. Невідомо чи виділяється Грастим у грудне молоко, тому застосовувати його в період годування груддю не рекомендується.

Діти. Грастим застосовують дітям з тяжкою хронічною нейтропенією та онкологічними захворюваннями в тих же дозах, що і для дорослих, які одержують мієлосупресивну цитотоксичну терапію.

Особливості застосування. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор сприяє росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і у деяких немелоїдних клітинах. Безпека і ефективність застосування Грастиму у хворих з мієлодисплазією, гострим і хронічним мієлолейкозом не встановлена. Через можливе потенціювання росту пухлини застосовувати Грастим при злоякісних захворюваннях мієлоїдного характеру та при будь-якому мієлопроліферативно му захворюванні слід з обережністю.

У клінічних дослідженнях Грастиму брала участь невелика кількість хворих літнього віку, але спеціальних досліджень пацієнтів цієї вікової категорії не проводилося, тому дати рекомендації щодо дозування препарату для літніх неможливо.

Під час лікування Грастимом необхідно регулярно контролю вати кількість лейкоцитів: якщо вона перевищить 50 000 в 1 мм³, лікування препаратом слід негайно припинити. Якщо препарат застосовують для мобілізації клітин-попередників гемоцитів периферичної крові (КПГПК), лікування припиняють при кількості лейкоцитів вище 100 000 в 1 мм³.

Особливої обережності слід дотримуватись при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію. Моно терапія Грастимом не запобігає тромбоцит опенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією, проте дозволяє застосовувати більш високі дози хіміопрепаратів, внаслідок чого у хворого виникає високий ризик розвитку тромбоцит опенії і анемії. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і показник гематокриту. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних схем, які здатні спричинити глибоку тромбоцит опенію.

Особливу увагу слід приділяти діагностиці тяжких форм хронічної нейтропенії. Перед лікуванням показано проведення розгорнутого аналізу крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідження морфологічного складу кісткового мозку і каріотипу.

Якщо у хворих із синдромом Костмана виявляються цитогенетичні порушення, слід ретельно зважити ризик і користь від продовження терапії Грастимом; при виявленні мієлодиспластичного синдрому або лейкозу лікування препаратом слід припинити. Хворим із синдромом Костмана рекомендується кожні 12 місяців проводити морфологічні і цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Необхідно ретельно контролю вати кількість тромбоцитів у периферичній крові. Особливо під час перших тижнів лікування Грастимом. Якщо у хворого виявлена тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів стабільно нижче 100 000 в 1 мм³), то слід вирішити питання про   тимчасове припинення лікування або зниження дози.

Грастим спричиняє збільшення розмірів селезінки, тому необхідно регулярно проводити пальпацію живота. При зниженні дози препарату збільшення розмірів селезінки гальмується і не прогресує; 3 % хворих потребували проведення спленектемії.

У невеликої кількості хворих виявляли гематурію і протеїнурію. Для контролю за ними необхідно регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпека і ефективність застосування препарату у новонароджених і хворих на ауто імунну нейтропенію не встановлена.

У хворих, яким у минулому проводили активну мієлосупресивну терапію, може не відбуватися достатньої активації КПГКП до рекомендованого рівня (2×10⁶ CD34-позитивних клітин/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно КПГКП і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі засоби, як мелфалан, кармустин (BCNU) і карбоплатин, якщо їх призначали протягом тривалого часу до спроби мобілізації КПГКП, можуть знижувати її ефективність. Проте застосування мелфалану, карму стину і карбоплатину разом з Грастимом виявилося ефективним при активації КПГКП. Якщо планується пересадка КПГКП, рекомендується проведення мобілізації стовбурових клітин на початку курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, активованих у таких хворих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв не достатні, слід розглянути альтернативні методи лікування, які не потребують застосування клітин-попередників.

Хворим на остеопороз і супутню патологію кісток, які отримують постійне лікування Грастимом протягом 6 місяців і більше, показано проведення контролю за густиною кісткової речовини.

Дослідження із застосування Грастиму у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки не проводили, тому його застосування для лікування цієї групи хворих не рекомендується.

Дію Грастиму у хворих зі значно зниженою кількістю мелоїдних клітин-попередників не вивчали. Грастим збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів шляхом дії, перш за все, на їх клітини-попередники. Тому у хворих зі зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які отримували інтенсивну променеву хіміотерапію) ступінь збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів може бути нижчий.

Вплив Грастиму на реакцію “трансплантат проти хазяїна” не встановлений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не визначався. У випадку розвитку побічних реакцій слід уникати керування транспортими засобами або роботи з точними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Не встановлена безпека та ефективність введення Грастиму в один день з мієлосупресивними цито токсичними хіміо препаратами. Зважаючи на чутливість мієлоїдних клітин, які швидко діляться, призначати Грастим в інтервалі 24 години до і після введення препаратів для мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії не рекомендується. Клінічні дослідження можливої взаємодії з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами не проводились.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Філграстим – високо очищений неглікозильований   білок, який складається з 175 амін окислот. Він виробляється лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, в яку методами генної інженерії введений ген   гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – глікопротеїн – регулює створення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим значно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення і одночасно спричиняє деяке збільшення кількості моноцитів.

По закінченні лікування препаратом кількість нейтрофільних гранулоцитів   у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1–2 днів і до нормального рівня - протягом 1–7 днів.

Застосування філграстиму значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками або мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку.

Застосування філграстиму, як первинне, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферичної крові (КПГПК). Ці ауто логічні КПГПК можна забирати у хворого і вводити йому після лікування цитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку, або як доповнення до неї. Введення КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.

Фармакокінетика. Всмоктування: як при внутрішньо венному, так і при підшкірному введенні препарату спостерігається позитивна лінійна залежність його концентрації в плазмі крові від дози. Після підшкірного введення рекомендованих доз препарату концентрація в сиворотці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8 – 16 годин; об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг.

Виведення: як після підшкірного, так і після внутрішньо венного введення елімінація препарату з організму відповідає кінетиці 1-го порядку. Середнє значення періоду напів виведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу дорівнює приблизно 0,6 мл/хв/кг. Безперервне введення шляхом інфузії протягом 28 днів хворим, які одужують після ауто логічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалося ознаками кумуляції і збільшення періоду напів виведення препарату.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна рідина.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 2−8 °С. Не заморожувати.

Упаковка. Розчин по 1 мл у флаконі № 1.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. «Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд», Індія.

Місцезнаходження.

Дільниця № 47, с. Бачупалі, Кутбулапур Мандал, округ Ранга Редді, м. Хайдерабад – 500 123, Індія

ГРАСТИМ
р-р д/ин. 0,3 мг/мл фл. 1 мл, № 1

Филграстим    0,3 мг/1мл
Прочие ингредиенты: сорбитол, полисорбат 80, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, вода для инъекций.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: филграстим — человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок, который состоит из 175 аминокислот. Продуцируется лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен G-CSF. G-CSF (гликопротеин) регулирует созревание функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже на протяжении первых 24 ч после введения и одновременно вызывает некоторое увеличение количества моноцитов.
Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов при применении препарата дозозависимо в диапазоне рекомендуемых доз. Их функциональные свойства идентичны нормальным или повышены, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уменьшается на 50% в течение 1–2 дней и нормализуется на протяжении 1–7 дней.
Применение филграстима значительно снижает частоту, уменьшает тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно получать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах вместо пересадки костного мозга или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность развития геморрагических осложнений и необходимость в переливании тромбоцитарной массы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и снижает частоту развития инфекционных осложнений.
Как при в/в, так и при п/к введении препарата отмечают положительную линейную зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После п/к введения препарата в рекомендуемых дозах концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8–16 ч; объем распределения составляет около 150 мл/кг.
Как после п/к, так и после в/в введения элиминация препарата из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Средний период полувыведения филграстима составляет около 3,5 ч, а клиренс приблизительно равен 0,6 мл/мин/кг. Беспрерывное введение путем в/в инфузии на протяжении 28 дней больным после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалось признаками кумуляции и увеличением периода полувыведения препарата.

ПОКАЗАНИЯ: для уменьшения продолжительности и снижения частоты возникновения фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу немиелоидных злокачественных заболеваний, а также для сокращения продолжительности клинических последствий нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга. Мобилизация аутологичных КПГКП, в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
Длительная терапия, направленная на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, снижение частоты развития и уменьшение продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов ≤500 в 1 мм3) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

ПРИМЕНЕНИЕ: режим дозирования у взрослых и детей определяют индивидуально в зависимости от состояния больного.
При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки.
Грастим можно вводить ежедневно путем п/к инъекций в дозе 5–12 мкг на 1 кг массы тела или непродолжительных (30 мин) в/в капельных инфузий в 5% р-ре глюкозы в дозе 5–10 мкг на 1 кг массы тела.
Грастим можно вводить ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых значений. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа, доз и схемы проведения цитотоксической химиотерапии.
На фоне проведения цитотоксической химиотерапии увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов отмечают обычно через 1–2 дня после начала лечения Грастимом. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не нормализуется. Не рекомендуется отменять Грастим преждевременно до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.
При миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят в/в капельно на протяжении 30 мин или 24 ч или 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем непрерывной п/к инфузии на протяжении 24 ч. Грастим необходимо развести в 20 мл 5% р-ра глюкозы; первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии или пересадки костного мозга. Эффективность и безопасность применения Грастима свыше 28 дней у больных после пересадки костного мозга и у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, не установлены.
После максимального уменьшения числа нейтрофильных гранулоцитов суточную дозу следует скорригировать с учетом динамики их количества: если количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 на протяжении 3 дней подряд, дозу Грастима снижают до 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки; потом, если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов превысит 1000 в 1 мм3 также на протяжении 3 дней, лечение Грастимом прекращают. Если в процессе лечения абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ≤1000 в 1 мм3, дозу Грастима следует повысить снова соответственно приведенной схеме.
Для активации КПГКП, которая проводится в качестве самостоятельной терапии, вводят по 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем беспрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введения 1 раз в сутки на протяжении 6 дней подряд (для инфузий Грастим разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы). Рекомендуется проводить 3 лейкафереза подряд — на 5, 6 и 7-й дни.
Для мобилизации КПГКП после миелосупрессивной химиотерапии вводят по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем ежедневных инъекций начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода, когда абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов увеличивается с ≤500 до 5000 в 1 мм3. Больным, которым не проводили интенсивную химиотерапию, достаточно одного лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
При врожденной нейтропении Грастим вводят в начальной дозе 1 200 000 ЕД (12 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к однократно или распределяя суточную дозу на несколько введений.
При идиопатической или периодической нейтропении — по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к однократно или в несколько введений.
Больным с тяжелой хронической нейтропенией Грастим следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм3. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется продолжительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или вдвое снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1–2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500–10 000 в 1 мм3. У больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы. В клинических исследованиях у 97% больных, которые положительно реагировали на лечение, полный терапевтический эффект отмечали при применении препарата в дозах до 24 мкг/кг в сутки. Не установлена безопасность применения Грастима при продолжительном лечении больных с тяжелой формой хронической нейтропении в дозах, превышающих 24 мкг/кг в сутки.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение Грастимом часто сопровождается болью в костях и мышцах. В большинстве случаев боль устраняется приемом ненаркотических анальгетиков. Часто отмечают обратимое, дозозависимое, и как правило, слабо- или умеренно выраженное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы в крови. В единичных случаях возникает нарушение мочевыделения, снижение АД.
Количество лейкоцитов 100 000 в 1 мм3 и выше отмечали менее чем у 5% больных, которые получали Грастим в дозах, превышавших 300 000 ЕД (3 мкг) в сутки. О любых негативных эффектах, непосредственно связанных с таким высоким лейкоцитозом, не сообщалось.
Грастим не повышал частоту побочных эффектов при цитотоксической химиотерапии. Такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, алопеция, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, головная боль, кашель, кожная сыпь, общая слабость, боль в горле, запор, с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали Грастим и химиотерапию или плацебо и химиотерапию.
Иногда у больных, которые получали высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечали сосудистые нарушения (тромбоз вен и нарушения водно-электролитного баланса), однако их связь с применением Грастима не установлена.
Известны единичные случаи развития аллергических реакций, причем половина из них возникала при введении первой дозы. Эти случаи чаще отмечали после в/в введения препарата.
У больных с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные эффекты при применении Грастима. Наиболее часто возникали боль в костях и генерализованная костно-мышечная боль, спленомегалия, тромбоцитопения; головная боль и диарея в начале лечения Грастимом; анемия и носовые кровотечения при продолжительном использовании препарата.
Побочные эффекты, вероятно, обусловленные применением Грастима, отмечали менее чем у 2% больных с тяжелой формой хронической нейтропении, они проявлялись реакциями в месте инъекции, гепатомегалией, артралгией, выпадением волос, остеопорозом, кожной сыпью, васкулитом, протеинурией и гематурией.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: G-CSF способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и для некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения Грастима у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлена. В связи с возможностью потенцирования опухолевого роста применять Грастим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера и при любом миелопролиферативном заболевании следует с осторожностью.
В период терапии Грастимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов: если оно превысит 50 000 в 1 мм3, лечение препаратом следует немедленно прекратить; если препарат применяют для мобилизации КПГКП, лечение прекращают при количестве лейкоцитов более 100 000 в 1 мм3.
Особой осторожности следует придерживаться при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию. Монотерапия Грастимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией, тем не менее дает возможность применять химиопрепараты в более высоких дозах, вследствие чего повышается риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных схем, которые способны вызвать тяжелую тромбоцитопению.
Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении. Перед лечением необходимо провести развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследования морфологического состава костного мозга и кариотипа.
Если у больных с синдромом Костнера выявляют цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу от продолжения терапии Грастимом; при выявлении миелодиспластического синдрома или лейкоза лечение препаратом следует прекратить. Больным с синдромом Костнера рекомендуется каждые 12 мес проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Необходимо контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, особенно в течение первых недель лечения Грастимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ≤100 000 в 1 мм3), следует решить вопрос о временном прекращении лечения или снижении дозы. Спленомегалия является прямым следствием лечения Грастимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота. При снижении дозы препарата спленомегалия перестает прогрессировать; у 3% больных потребовалось проведение спленэктомии. В небольшом количестве случаев у пациентов выявляли гематурию и протеинурию. Для контроля за ними необходимо регулярно проводить лабораторное исследование мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоимунной нейтропенией не установлены.
У больных, которые в прошлом получали активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации КПГКП до рекомендованного уровня (2•106 СD34-положительных клеток/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов. Некоторые цитостатики особенно токсичны в отношении КПГКП и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали в течение продолжительного периода до попытки мобилизации КПГКП, могут снижать ее эффективность. Тем не менее применение мелфалана, кармустина и карбоплатина вместе с Грастимом оказалось эффективным при активации КПГКП. Если планируется пересадка КПГКП, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации не соответствуют вышеприведенным критериям, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.
Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией скелета, которые получают постоянное лечение Грастимом на протяжении 6 мес и более, показано проведение денситометрического контроля костной ткани.
Исследования по применению Грастима у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводили, поэтому назначать его для лечения этой группы больных не рекомендуется.
Эффект Грастима у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Грастим увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов путем воздействия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например, у получавших интенсивную лучевую и химиотерапию) степень увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть ниже. Влияние Грастима на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.
Безопасность применения Грастима в период беременности не установлена, поэтому следует сопоставлять ожидаемый терапевтический эффект для будущей матери с потенциальным риском для плода. Неизвестно, проникает ли Грастим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: разбавленный Грастим может адсорбироваться стеклом и пластмассами; однако разбавленный в соответствии с рекомендациями препарат совместим со стеклом и некоторыми пластмассами, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Если Грастим разводят до концентрации менее 1 500 000 ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в р-р следует добавить альбумин плазмы крови человека, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме р-ра 20 мл суммарные дозы Грастима меньше 3 000 000 ЕД (30 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл р-ра альбумина плазмы крови человека. Ни в коем случае не рекомендуется разводить препарат до конечной концентрации менее 200 000 ЕД (2 мкг) в 1 мл.
Не установлена безопасность и эффективность введения Грастима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Учитывая чувствительность быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Грастим в интервале 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: симптомы передозировки Грастима не описаны. Через 1–2 дня после прекращения лечения препаратом количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно уменьшается на 50%, а через 1–7 дней — возвращается к нормальным показателям.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре 2–8 °С. Не замораживать. Грастим не следует разбавлять солевыми р-рами; при необходимости можно разводить в 5% р-ре глюкозы.
Разбавленные р-ры Грастима следует готовить не ранее чем за 24 ч до использования и хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С. Флаконы с препаратом можно использовать лишь для одноразового введения.