Іматиніб - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС
(IMATINIB GRINDEKS)

Склад:

діюча речовина: іматиніб (іmatinib);

1 таблетка містить 400 іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату);

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, повідон, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми від темно-жовтого до коричнево-оранжевого кольору з рискою з одного боку та з написом «400» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТХ L01X Е01.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Іматиніб є інгібітором протеїнкінази, який пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі та гострому лімфоїдному лейкозі.

У дослідженнях утворень колоній з використанням зразків периферичної крові та кісткового  мозку ex vivo іматиніб продемонстрував селективне інгібування Bcr-Abl-позитивних колоній у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ). In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при застосуванні її як окремого засобу на моделях тварин з використанням Bcr-Abl-позитивних пухлинних клітин. Крім того, іматиніб є потужним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit та пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини, що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР) або Bcr-Abl тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенезі МДС/МПЗ і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих випинаючих дерматофібросарком (DFSP). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність препарату зумовлена загальною швидкістю гематологічної або цитогенетичної відповіді у пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ) та об’єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Фармакокінетика.

Іматиніб вивчали при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через 1 добу, 7 та 28 діб. Фармакокінетичні профілі аналізувалися у 1-й день, а також на 7-й день або на 28-й день, коли було досягнуто рівноважних концентрацій іматинібу у плазмі крові.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність препарату складає у середньому 98 %.

Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу у плазмі крові має різні рівні у пацієнтів при прийомі внутрішньо.

При призначенні препарату з їжею із високим вмістом жирів порівняно з прийомом натщесерце відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення С_maх іматинібу на 11 % та подовження t_maх на 1,5 години з незначним зменшенням AUC на 7,4 %).

Розподіл

За даними досліджень in vitro, при клінічно значимих концентраціях приблизно 95 % іматинібу зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїном, незначною мірою з ліпопротеїнами).

Метаболізм

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров’яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до незміненого препарату. Було встановлено, що плазмові значення AUC цього метаболіту складають лише 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування N-деметильованого метаболіту з білками плазми крові подібне такому незміненого препарату.

Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом становлять близько 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC (0-48)). Решта циркулюючої радіоактивності складається з ряду незначних метаболітів.
За даними досліджень in vitro встановлено, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, що каталізує біотрансформацію іматинібу. Із групи потенційних препаратів для одночасного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC₅₀ 50 мкм) і флуконазол (IC₅₀ 118 мкм) показали інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. Значення К_і у мікросомах печінки людини було 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна концентрація іматинібу у плазмі крові хворих становила 2-4 мкмоль/л, отже, гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізму препаратів у сироватці крові можливе. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-фторурацилу, але гальмує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (K_i = 34,7 мкм). Таке значення Кі є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення

Після перорального застосування ¹⁴С-міченого іматинібу приблизно 81 % виводиться за 7 діб, з калом – 68 % введеної дози, з сечею – 13 % дози. У незміненому стані виводиться приблизно 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика у плазмі крові

Період напіввиведення t_1/2 іматинібу у здорових добровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджує той факт, що призначення препарату 1 раз на добу є прийнятним. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози 1 раз на добу становила від 1,5 до 2,5 раза більше від початкового значення.

Фармакокінетика у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ)  

У хворих з ГІСТ експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у хворих з ХМЛ, при застосуванні тієї ж дози (400 мг). За попереднім аналізом фармакокінетики у пацієнтів з ГІСТ були встановлені три змінні (альбумін, WBC і білірубін), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматинібу. Зниження значення альбуміну викликало зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень WBC, що призвело до скорочення CL/F. Однак ці показники не є достатньо значущими, щоб коригувати дози. У цій популяції пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика популяцій

За фармакокінетичними даними у хворих на ХМЛ був невеликий вплив віку  на об’єм розподілу (12 % збільшення у хворих віком більше 65 років). Цю зміну не можна вважати клінічно значущою. Був відзначений невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу; для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс складає 8,5 л/год, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній кліренс зросте до 11,8 л/год. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози, яку визначають відповідно до маси тіла. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі та віку.  

Фармакокінетика у дітей

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктувався після прийому внутрішньо в обох фазах досліджень. Застосування дітям в дозах 260 та 340 мг/м²/добу досягає такого ж клінічного значення, як при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих пацієнтів. Порівняння  AUC_(0-24) на 8-й день  і у 1-й день на рівні дози 340 мг/м²/добу виявлено 1,7-разове накопичення після повторного прийому один раз на добу.

Пацієнти з порушенням функції органів

Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному обсязі. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 рази рівня аьфа-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс вільного препарату для іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною у пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

• лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи;

• у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

• як монотерапія для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або такою, що важко піддається лікуванню;

• лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з перебудовою гена рецептора фактора росту тромбоцитів (ФРТ);

• лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;

• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними шлунково-кишковими стромальними пухлинами (ГІСТ);

• ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних шлунково-кишкових стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції (пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію);

• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою (DESP) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною ВДФС, які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Речовини, що пригнічують активність ізоферменту CYP3A4 цитохрому P450 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу. Відзначалося істотне підвищення концентрації іматинібу (середнє значення С_max i AUC підвищувалося на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців, коли препарат призначали сумісно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід дотримуватися обережності при призначенні іматинібу одночасно з інгібіторами класу CYP3A4.  

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Речовини, які є стимуляторами активності CYP3A4, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу в плазмі. Одночасно призначені лікарські засоби, які стимулюють CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, звіробій), можуть послабляти дію іматинібу.

Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом іматинібу

Підвищує середнє значення С_max i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 та 3,5 раза відповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому слід бути обережними, призначаючи іматиніб одночасно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (такими як циклоспорин або пімозид), а пацієнтів необхідно попереджати про це, щоб уникнути або обмежити застосування лікарських засобів, що містять парацетамол. Іматиніб  може підвищувати концентрацію у плазмі крові інших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4 (триазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів HMG-CoA редуктази тощо).

Оскільки варфарин метаболізується CYP2С9, пацієнтам, для яких необхідні препарати, що знижують згортання крові, слід приймати низькомолекулярний або стандартний гепарин.

In vitro іматиніб пригнічує активність ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450 у концентраціях, подібних до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4. Тому системний вплив на субстрати CYP2D6 потенційно підвищується, якщо їх призначають разом із іматинібом. Хоч ніякі специфічні дослідження не проводилися, слід дотримуватися обережності.

Особливостi застосування.

При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами існує потенціал лікарської взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні іматинібу з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним діапазоном (такими як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція іматинібу може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Гіпотиреоз

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування препаратом. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм іматинібу здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалися ураження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії іматинібу з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Тому рекомендується обережність щодо пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти з хворобами серця

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або з нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів; проводять заходи для підтримки кровообігу та тимчасово відміняють іматиніб. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з перебудовою гена PTFP, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із МДС/МПЗ з високим рівнем еозинофілів до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів (супутня з іматинібом терапія) на етапі початкової фази лікування.

Гастроінтестинальні геморагії

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичним ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та внутрішньопухлинні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад розмір пухлини та її локалізація, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь-якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії іматинібом.

Лабораторні тести

Під час терапії іматинібом необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування іматинібом пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або в фазі бластного кризу порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують іматиніб, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиція іматинібу у плазмі вища, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність препарату оцінюється на основі даних щодо частоти відповіді загальної гематологічної та цитогенетичної виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти відповіді гематологічної та цитогенетичної виживанності при Ph+ГЛЛ, МДС/МПЗ, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивних відповідей у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випинаючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування іматинібу пацієнтам з МДС/МПЗ, асоційованими з перебудовою гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, які доводили б клінічну користь або збільшення виживаності при цих захворюваннях не проводилось.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає ніяких даних щодо застосування препарату вагітним жінкам. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Не слід застосовувати під час вагітності, крім як за життєвими показаннями. У разі необхідності застосування під час вагітності пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування.

Годування груддю.

Може проникати у грудне молоко. Тому жінкам, які приймають іматиніб, необхідно припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу іматинібу на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами не проводилися. Пацієнтам, у яких спостерігалося запаморочення, погіршення зору або інші побічні реакції, що впливають на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, слід утриматися від цих видів діяльності на час, доки такі явища тривають.

Спосіб застосування та дози.

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами.

Препарат застосовують внутрішньо під час їди, запиваючи великою кількістю води для мінімізації ризику шлунково-кишкових ускладнень. Препарат у дозах 400–600 мг застосовують 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т. ч. дітей), які не можуть проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, її можна подрібнити та розмішати в 1 склянці води або яблучного соку. Суспензію слід одразу випити до розшаровування.

Дози при ХМЛ у дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ) у хронічній фазі становить 400 мг/добу, для пацієнтів у фазі бластного кризу та фазі акселерації – 600 мг/добу. Хронічна фаза ХМЛ диференціюється за наступними критеріями: бластні форми <15 % у крові та кістковому мозку, базофіли у периферичній крові <20 %, тромбоцити > 100х10⁹/л.

Фаза акселерації диференціюється за наявністю будь-якого з таких показників: бластні форми ≥ 15 %, але <30 % у крові та кістковому мозку, бласти та промієлоцити ≥ 30% у крові або в кістковому мозку (дає <30 % бластів), базофіли у периферичній крові ≥20 %, тромбоцити <100х10⁹/л, не пов’язані із лікуванням.

Фаза бластного кризу диференціюється наявністю бластів ≥30 % у крові та кістковому мозку або за наявністю некістковомозкових захворювань, крім гепатоспленомегалії.

Лікування має продовжуватися доти, доки спостерігається клінічний ефект.

Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг у пацієнтів із хронічною фазою захворювання та з 600 мг до максимальної дози 800 мг (приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластним кризом може бути розглянуто за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії або тромбоцитопенії, які не пов’язані із основним захворюванням, та у таких станах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії), відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді або відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців терапії.

Пацієнти підлягають ретельному контролю після збільшення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакцій при підвищених дозах.

Дози для дітей.

Дози для дітей залежать від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвіду застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

При відсутності у дітей  серйозних  побічних реакцій і серйозних порушень, пов’язаних з лейкемією, нейтропенією або тромбоцитопенією, дозу поступово можна збільшувати з 340 мг/м² в день до 570 мг/м² в день (доза не має перевищувати 800 мг) у таких випадках: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози при гострому лімфобластному лейкозі з позитивною філадельфійською хромосомою у лейкоцитах (Ph+ГЛЛ).

Рекомендована доза для  пацієнтів  з  гострою  лімфобластною  лейкемією  (Ph+ГЛЛ)  становить 600 мг/добу. Пацієнти підлягають пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

Схема лікування: ефективний та безпечний у дозі 600 мг/день у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримувальній хіміотерапії для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ). Тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція мала більш виражений результат.

Дорослим пацієнтам з рецидивом захворювання або якщо Ph+ГЛЛ важко піддається лікуванню, застосовують препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечним та ефективним та може тривати, поки є прогресування захворювання.

Дози при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (МДС/МПЗ).

Рекомендована доза для пацієнтів з МДС/МПЗ становить 400 мг на добу. Лікування продовжується до прогресування захворювання. Медіана тривалості лікування становить 47 місяців (24 дні – 60 місяців).

Дози при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ).

Рекомендована доза для пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу.

Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатня.

Лікування слід продовжувати доти, доки спостерігається покращення стану пацієнта.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту.

Рекомендована доза для пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

Питання про збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг на добу може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатня.

Тривалість лікування. Лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує. Медіана тривалості лікування становить 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців).

Рекомендована доза для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів при резекції ГІСТ становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування не встановлено.

Дози при неоперабельній випинаючій дерматофібросаркомі (DFSP).

Рекомендована доза для пацієнтів з дерматофібросаркомою (DFSP) становить 800 мг/добу.

Корекція дози при появі побічних реакцій.

Негематологічні побічні реакції.

Якщо при терапії з’являються тяжкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до виявлення причин виникнення реакцій. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми, або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми слід припинити терапію до зниження рівня білірубіну <1,5 раза від верхньої межі норми та рівня трансаміназ до < 2,5 раза від верхньої межі норми, після чого лікування може бути продовжено до зниження добових доз. У дорослих пацієнтів дозу слід знизити з 400 мг до 300 мг або з 600 мг до 400 мг, або з 800 мг до 600 мг, у дітей – з 340 до 260 мг/м²/добу.

Гематологічні побічні реакції.

При розвитку вираженої нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці 1.

                                                               Таблиця 1

ГЕС/ ХЕЛ (початкова доза 100 мг)	АНС <1 x109/л та/або тромбоцити <50 x109/л	Припинити терапію до АНС ³1,5 x109/л та/або тромбоцитів ³75 x109/л. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.
Хронічна фаза ХМЛ, МДС/МПЗ та ГІСТ (початкова доза 400 мг) ГЕС/ХЕЛ (в дозі 400 мг)	АНС <1 x109/л та/або тромбоцити < 50 x109/л	Припинити терапію до АНС ³1,5 x109/л та/або тромбоцитів ³75 x109/л. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. У разі рецидиву АНС <1 x 109/л та/або тромбоцитів <50 x 109/л повторити крок 1 і продовжити терапію у дозі 300 мг.
Хронічна фаза ХМЛ у дітей (дози до 340 мг/м2)	АНС <1 x109/л та/або тромбоцити <50 x109/л	Припинити терапію до АНС ³1,5 x109/л та/або тромбоцитів ³75 x109/л. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. У разі рецидиву АНС <1 x 109/л та/або тромбоцитів <50 x 109/л повторити крок 1 і продовжити терапію у дозі 260 мг/м2.
Фаза акселерації ХМЛ і бластної кризи та Ph+ГЛЛ (початкова доза 600 мг)	aАНС <0,5 x109/л та/або тромбоцити <10 x109/л	Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу до 400 мг. Якщо цитопенія спостерігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 300 мг. Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС <1 x 109/л та/або тромбоцитів ³ 20 x 109/л, потім поновити лікування в дозі 300 мг.
Фаза акселерації ХМЛ та бластна криза у дітей (початкова доза 340 мг/м2)	aАНС <0,5 x109/л та/або тромбоцити <10 x109/л	Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу до 260 мг/м2. Якщо цитопенія спостерігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 200 мг/м2. Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС <1 x 109/л та/або тромбоцитів ³ 20 x 109/л, потім поновити лікування в дозі 200 мг/м2.
DFSP  (в дозі 800 мг)	АНС <1 x 109/л та/або тромбоцити         < 50 x109/л	Припинити терапію до АНС ³ 1,5 x 109/л та/або тромбоцитів ³ 75 x 109/л. Поновити терапію в дозі 600 мг. У разі рецидиву АНС <1 x109/л та/або тромбоцитів <50 x 109/л повторити крок 1 і поновити терапію у дозі 400 мг.
АНС – абсолютне нейтрофільне число; a ‒ результат після одного місяця лікування

Застосування дітям. Немає досвіду лікування дітей з ХМЛ віком до 2 років. Існує обмежений досвід лікування дітей з Ph+ГЛЛ та дуже обмежений досвід лікування дітей з MДС/MПЗ та DFSP. Немає досвіду лікування дітей та підлітків з ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ.

Печінкова недостатність. Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

Таблиця 2

                Класифікація печінкової недостатності

Печінкова недостатність	Печінкові функціональні тести
Легка	Загальний білірубін ‒ 1,5 ВМН АСТ > ВМН (може бути нормальною або  < ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)
Помірна	Загальний білірубін > 1,5–3 ВМН АСТ ‒ деяка кількість
Тяжка	Загальний білірубін > 3–10 ВМН АСТ ‒ деяка кількість

ВМН – верхня межа норми.

АСТ – аспартатамінотрансфераза.

Ниркова недостатність.

Іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. Пацієнтам із легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 20-59 мл/хв) необхідно як початкову дозу застосовувати мінімальну ефективну дозу 400 мг на добу. Існує дуже обмежений досвід лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <20 мл/хв) або тих, кому проводять діаліз. Лікування таких пацієнтів також розпочинають з мінімальної ефективної дози 400 мг на добу. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується ретельний нагляд за пацієнтом. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку фармакокінетика не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали понад 20 % пацієнтів віком від 65 років, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів літнього віку відсутні.

Діти.

Немає досвіду застосування препарату дітям з ХМЛ віком до 2 років. Досвід лікування дітей з Ph+ ГЛЛ обмежений, а з MДС/MПЗ, випинаючою дерматофібросаркомою (DFSP), ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ – дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MДС/MПЗ, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень не встановлені. Опубліковані на даний час дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Передозування.

Дані щодо перевищення терапевтичних доз обмежені. У разі передозування хворого потрібно обстежити та лікувати симптоматично.

Передозування у дорослих.

У хворих, які отримали дозу від 1200 мг до 1600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до 10 днів), спостерігалися: нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м’язовий спазм, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

У хворих, які застосували дозу від 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом 6 днів): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий біль.

У хворих, які застосовували дозу 6400 мг (одноразово), повідомлялося про один випадок, при якому у пацієнта спостерігалася нудота, блювання, біль у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення рівня трансаміназ.

У хворих, які застосували дозу від 8 г до 10 г (одноразово), повідомлялося про блювання та шлунково-кишковий біль.  

Передозування у дітей.

У хворого хлопчика 3-х років, який прийняв дозу 400 мг, спостерігалися нудота, блювання, діарея та анорексія, у другого хлопчика 3-х років, який прийняв дозу 980 мг, відмічалося зниження кількості лейкоцитів та діарея.

У разі передозування пацієнту необхідний нагляд та відповідне симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

У пацієнтів з ХМЛ або ГІСТ злоякісними пухлинами є ризик розвитку побічних реакцій, які важко оцінити та пов'язати з перебігом хвороби, її прогресуванням або з призначенням великої кількості лікарських засобів.

Зазвичай препарат добре переноситься пацієнтами з ХМЛ.

Була визначена частота виникнення ускладнень: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), включаючи поодинокі випадки (див. таблицю 3).

                                                           Таблиця 3

Інфекції та паразитарні захворювання
Нечасто	Оперізуючий герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис
Рідко	Грибкова інфекція
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія
Часто	Панцитопенія, фебрильна нейтропенія
Нечасто	Тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія
Рідко	Гемолітична анемія
Порушення метаболізму та харчування
Часто	Анорексія
Нечасто	Гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія
Рідко	Гіперкаліємія, гіпомагніємія
Психічні розлади
Часто	Безсоння
Нечасто	Депресія, зниження лібідо, тривога
Рідко	Паморочний стан
Неврологічні порушення
Дуже часто	Головний біль2
Часто	Запаморочення, парестезії, порушення смаку, гіпестезія
Нечасто	Мігрень, сонливість, синкопе, периферична невропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у мозок
Рідко	Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва
Офтальмологічні порушення
Часто	Набряк повік, підвищене сльозовиділення, геморагії у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, погіршення зору
Нечасто	Подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк
Рідко	Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва
Слухові та вестибулярні порушення
Нечасто	Запаморочення, шум у вухах, втрата слуху
Серцево-судинні порушення4
Часто	Припливи, геморагії
Нечасто	Посилене серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легень, артеріальна гіпертензія, гематоми, похолодіння кінцівок, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно
Рідко	Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки, середостіння
Часто	Задишка, носова кровотеча, кашель
Нечасто	Плевральний випіт5, фаринголарингеальний біль, фарингіт
Рідко	Плевритний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легенева кровотеча
Порушення з боку ШКТ
Дуже часто	Нудота, діарея, блювання, розлади шлунка, абдомінальний біль6
Часто	Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит
Нечасто	Стоматит, виразки слизової оболонки рота, шлунково-кишкова кровотеча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання з домішками крові, хейліт, дисфагія, панкреатит
Рідко	Коліт, кишкова непрохідність, запальне захворювання кишечнику
Порушення з боку печінки та жовчовивідної системи
Часто	Підвищення активності печінкових ферментів
Нечасто	Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця
Рідко	Печінкова недостатність8, некроз печінки8
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання
Часто	Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фотосенсибілізації
Нечасто	Гнійниковий висип, забій, посилена пітливість, кропив’янка, екхімози, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, оніхоклазія, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання
Рідко	Гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзематозний пустульоз (AGEP)
Порушення з боку кістково-мʼязової системи та сполучної тканини
Дуже часто	М’язові спазми та судоми, м’язово-скелетний біль, у тому числі біль у м’язах, біль у суглобах, біль у кістках9
Часто	Набряк суглобів
Нечасто	Скутість у суглобах та м’язах
Рідко	М’язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто	Гостра ниркова недостатність, біль у нирках, гематурія, підвищення частоти сечовипускання
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто	Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагії, менструальні дисфункції, статеві дисфункції, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки
Рідко	Геморагії жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника
Ускладнення загального характеру
Дуже часто	Затримка рідини та набряк, втомлюваність
Часто	Слабкість, гіпертермія, анасарка, озноб, тремтіння
Нечасто	Біль у грудях, загальне нездужання
Порушення під час досліджень
Дуже часто	Збільшення маси тіла
Часто	Зменшення маси тіла
Нечасто	Підвищення рівня креатиніну крові, підвищення креатинфосфокінази в крові, підвищення лактатдегідрогенази у крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові
Рідко	Підвищення  рівня амілази крові

¹ Найчастіше пневмонія була зафіксована у пацієнтів з видозміненим ХМЛ та у пацієнтів з ГІСТ.
² Головний біль найчастіше відмічався у пацієнтів з ГІСТ.

³ На основі показника пацієнт-вік порушення з боку серця, включаючи застійну серцеву недостатність, частіше спостерігалися у хворих з видозміненим ХМЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.

⁴ Припливи, кровотеча (гематома, кровотеча) були найбільш поширені у пацієнтів з ГІСТ, у пацієнтів з видозміненим ХМЛ (CML-AP і CML-BC) найпоширенішими реакціями були кровотеча (гематома, кровотеча).

⁵ Плевральний випіт частіше спостерігався у пацієнтів з ГІСТ та у пацієнтів з видозміненим ХМЛ і CML (CML-AP і CML-BC), ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі.

^{6 + 7} Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі найчастіше спостерігаються у пацієнтів з ГІСТ.
⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки у результаті печінкової недостатності та некрозу печінки.
⁹ Кістково-м'язовий біль та пов'язані з ним події частіше спостерігаються у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСТ.

Зазначені нижче типи реакцій було зареєстровано на підставі постмаркетингового застосування. Вони включають спонтанні звіти, а також повідомлення про серйозні побічні реакції, які були отримані у ході досліджень, що проводилися або продовжують проходити, а також у рамках програми розширеного доступу. Оскільки невідома кількість хворих, у яких спостерігалися побічні ефекти, не завжди є можливість правильно оцінити їх частоту або встановити причинний зв'язок з прийомом іматинібу.

     Таблиця 4

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)
Невідомо	Кровотечі у пухлині/ некроз пухлини
Порушення з боку імунної системи
Невідомо	Анафілактичний шок
Неврологічні порушення
Невідомо	Набряк мозку
Серцево-судинні порушення
Невідомо	Перикардит, тампонада серця, тромбоз/емболія
Порушення з боку органів дихання, органів грудної клітки, середостіння
Невідомо	Гостра дихальна недостатність1, інтерстиціальні захворювання легень
Порушення з боку ШКТ
Невідомо	Ілеус/ кишкова непрохідність, перфорація шлунково-кишкового тракту, дивертикуліт
Офтальмологічні порушення
Невідомо	Геморагії у склисте тіло
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Невідомо	Долонно-підошовна еритродизестезія
Невідомо	Ліхеноїдний кератоз, червоний плескатий лишай
Невідомо	Токсичний епідермальний некроліз
Порушення з боку кістково-м×язової системи та сполучної тканини
Невідомо	Аваскулярний некроз/некроз стегнової кістки

¹ Летальні випадки були зареєстровані у пацієнтів із запущеними захворюваннями, тяжкими інфекціями, вираженою нейтропенією та з іншими серйозними захворюваннями.

Відхилення лабораторних показників.

Гематологія.

Розвиток цитопенії, нейтропенія та тромбоцитопенія постійно спостерігались майже в усіх дослідженнях при отриманні хворими високих доз ≥ 750 мг (фаза І досліджень) препарату. Розвиток цитопеній також часто залежав від фази захворювання: у хворих з уперше діагностованою ХМЛ цитопенія була частіше, ніж у хворих з іншими типами ХМЛ. Частота нейтропеній ІІІ-ІV ступенів (AНC < 1,0×10⁹ /л) та тромбоцитопеній (кількість тромбоцитів < 50×10⁹/л) була в 4-6 разів вищою при бластному кризі та у фазі акселерації (59-64 % та 44-63 % для нейтропенії та тромбопенії відповідно) порівняно з уперше виявленою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % для нейтропенії та 8,9 % для тромбопенії). При вперше виявленій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ІV ступеня (AНC < 0,5×10⁹ /л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10×10⁹/л) спостерігалась у 3,6 % та < 1 % хворих відповідно. Середня тривалість нейтропенії та тромбоцитопенії варіювала відповідно від 2 до 3 та від 3 до 4 тижнів. Анемія ІІІ та IV ступеня спостерігалась у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною ГІТС і, можливо, була пов'язана зі шлунково-кишковими та внутрішньопухлинними кровотечами у деяких пацієнтів. Нейтропенія ІІІ та IV ступеня спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, і тромбоцитопенія ІІІ ступеня спостерігалася у 0,7 % пацієнтів. Тромбоцитопенія IV ступеня не спостерігалась у жодного з пацієнтів. Зменшення числа лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося головним чином протягом перших 6 тижнів лікування, у подальшому ці показники залишались відносно стабільними.

Біохімія.

Виражене підвищення рівня трансаміназ (< 5 %) чи білірубіну (< 1 %) спостерігалося у хворих з ХМЛ і зазвичай контролювалося зниженням дози препарату або тимчасовим припиненням лікування (середня тривалість таких перерв становила приблизно 1 тиждень). При змінах показників функції печінки лікування доводилось припиняти приблизно у 1 % хворих з ХМЛ. У пацієнтів з ГІТС підвищення активності АЛТ (аланінамінотрансферази) ІІІ та IV ступеня у сироватці крові спостерігалось у 6,8 % випадків і підвищення концентрації АСТ (аспартатамінотрансферази) ІІІ та IV ступеня у сироватці крові спостерігалось у 4,8 % випадків. Підвищення рівня білірубіну спостерігались у < 3 % хворих.

Проте один хворий у фазі акселерації помер від гострої печінкової недостатності, можливо, це було пов×язано із взаємодією іматинібу з високою дозою парацетамолу.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ремедика ТОВ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вул. Ахарнон, Лімассол Індустріал Естате, 3056 Лімассол, Кіпр (будівля 1 – головна, будівля 2 – пеніциліни, будівля 4 – цефалоспорини, будівля 5 – протипухлинні/гормони, будівля 10 – протипухлинні).

Заявник.

АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Ел.пошта: grindeks@grindeks.lv

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС

(IMATINIB GRINDEKS)

Состав:

действующее вещество: иматиниб (imatinib);

1 таблетка содержит 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, макрогол, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета с риской на одной стороне и с надписью «400» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код АТХ L01X E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иматиниб является ингибитором протеинкиназы, который подавляет Bcr-Abl тирозинкиназу. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкозных клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе и остром лимфоидном лейкозе.

В исследованиях образований колоний с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo иматиниб продемонстрировал селективное ингибирование Bcr-Abl-позитивных колоний у пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при применении его в качестве отдельного средства на моделях животных с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток. Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли, что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР) или Bcr-Abl тирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были задействованы в патогенезе MДС/MПЗ и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих выпирающих дерматофибросарком (DFSP). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического или цитогенетического ответа у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Фармакокинетика.

Иматиниб изучался при однократном введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг через 1 сутки, 7 и 28 суток. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й день или на 28-й день, когда было достигнуты равновесные концентрации иматиниба в плазме крови.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность препарата составляет в среднем 98 %.

Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни у пациентов при приеме внутрь.

При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение С_maх иматиниба на 11 % и увеличение t_maх на 1,5 часа с незначительным уменьшением AUC (7,4 %)).

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеинами).

Метаболизм

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N‑деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, подобной неизмененному препарату. Было установлено, что плазменные значения AUC для данного метаболита составляют лишь 16 % AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно таковому неизмененного препарата.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48)). Остальная часть циркулирующей радиоактивности состоит из ряда незначительных метаболитов.

По данным исследований in vitro установлено, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC₅₀ 50 мкм) и флуконазол (IC₅₀ 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение К_i в микросомах печени человека было 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2‑4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (K_i = 34,7 мкм). Такое значение К_і значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение

После перорального применения ¹⁴С-меченного иматиниба примерно 81 % выводится за 7 суток, с калом ‒ 68 % введенной дозы, с мочой ‒ 13 % дозы. В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальное выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t_1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз, которые назначают 1 раз в сутки, фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы 1 раз в сутки составляла от 1,5 до 2,5 раза больше от начального значения.

Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ)

У больных с ГИСТ экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у больных ХМЛ при применении той же дозы (400 мг). На основании предварительного анализа фармакокинетики у ГИСТ-пациентов были установлены три переменных (альбумин, WBC и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень WBC, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика популяций

На основании фармакокинетических данных у больных ХМЛ было небольшое влияние возраста на объем распределения (12 % увеличение у больных старше 65 лет). Это изменение нельзя считать клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в зависимости от массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит также от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг/м²/сутки достигает такого же клинического значения, как дозы 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC _(0-24)  на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м²/сутки выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема один раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции огранов

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr‑abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

• лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза;

• в составе химиотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

• в качестве монотерапии для взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или такой, которая трудно поддается лечению;

• лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов (ФРТ);

• лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1–PDGFRα;

• лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными желудочно-кишечными стромальными опухолями (ГИСТ);

• адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции (пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию);

• лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической DFSP, которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые подавляют активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба. Отмечалось существенное повышение концентрации иматиниба (среднее значение С_max и AUC повышалось на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых доброволцев, когда препарат назначали одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые являются стимуляторами активности CYP3A4, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме. Одновременно назначенные лекарственные средства, которые стимулируют CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, зверобой), могут ослаблять действие иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба

Повышает среднее значение С_max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на угнетение CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (такими как циклоспорин или пимозид), а пациентов необходимо предупреждать об этом, чтобы избежать или ограничить применение лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (триазолобензодиазепинов, дигидропиридинов и других блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы и т. д.).

Поскольку варфарин метаболизируется CYP2С9, пациентам, для которых необходимы препараты, снижающие свертываемость крови, следует принимать низкомолекулярный или стандартный гепарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентрациям, влияющим на активность CYP3A4. Поэтому системное влияние на субстраты CYP2D6 потенциально повышается, если их назначают вместе с иматинибом. Хотя никакие специфические исследования не проводились, следует соблюдать осторожность.

Особенности применения.

При одновременном применении с другими лекарственными средствами существует потенциал лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз
Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСТ могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось поражение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может повлечь ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применили иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность относительно пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или с почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с какими-либо симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов; проводят меры для поддержания кровообращения и временно отменяют иматиниб. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить соотношение польза/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с перестройкой гена PTFP, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с МДС/МПЗ с высоким уровнем эозинофилов до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель (сопутствующая с иматинибом терапия) на этапе начальной фазы лечения.

Гастроинтестинальные геморрагии

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическим ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например размер опухоли и ее локализация, нарушения свертываемости крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или в фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети
Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность препарата оценивается на основе данных о частоте ответов общей гематологической и цитогенетической выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты ответов гематологической и цитогенетической выживаемости при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективных ответов у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с МДС/МПЗ, ассоциированными с перестройкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет никаких соответствующих данных по применению препарата беременным женщинам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Не следует применять во время беременности, за исключением жизненных показаний. В случае необходимости применения при беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения.

Кормление грудью.

Может проникать в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые принимают иматиниб, необходимо прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния иматиниба на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Пациентам, у которых наблюдалось головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются.

Способ применения и дозы.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.

Препарат принимают внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400-600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, ее можно измельчить и размешать в 1 стакане воды или яблочного сока. Суспензию следует сразу выпить до расслаивания.

Дозы при ХМЛ у взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза для пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг/сут, для пациентов в фазе бластного криза и фазе акселерации – 600 мг/сут.

Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластные формы <15 % в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови <20 %, тромбоциты >100х10⁹/л.

Фаза акселерации дифференцируется наличием одного из следующих показателей: бластные формы ≥15 %, но <30 % в крови и костном мозге, бласты и промиелоциты ≥ 30 % в крови или в костном мозге (дает <30 % бластов), базофилы в периферической крови ≥ 20 %, тромбоциты < 100х10⁹/л, не связанные с лечением.

Фаза бластного криза дифференцируется наличием бластов ≥30 % в крови и костном мозге или наличием некостномозговых болезней, за исключением гепатоспленомегалии.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект. Эффект от прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен.

Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг у пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной дозы 800 мг (назначают по 400 мг дважды в сутки) у пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного криза может быть рассмотрен при условии отсутствия выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, которые не связаны с основным заболеванием, и при следующих состояниях: прогрессирование заболевания (на любой стадии), отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа, или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии. Пациенты подлежат тщательному контролю после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы для детей.

Дозы для детей зависят от площади поверхности тела (мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в день (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема ‒ утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата у детей в возрасте до 2 лет.

При отсутствии у детей серьезных побочных реакций и серьезных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией, доза постепенно может увеличиваться с 340 мг/м² в день до 570 мг/м² в день (доза не должна превышать 800 мг) в следующих случаях: прогрессирование болезни (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат тщательному контролю после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.

Дозы при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ).

Рекомендуемая доза для пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) составляет 600 мг/сут. Пациенты должны подвергаться тщательному контролю на любой фазе болезни.

Схема лечения: эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ). Продолжительность лечения может изменяться при применении различных программ лечения, но более длительная экспозиция имела более выраженный результат.

У взрослых пациентов с рецидивом заболевания или если Ph⁺-ОЛЛ трудно поддается лечению, применяют препарат в качестве монотерапии в дозе 600 мг/сут, что является безопасным и эффективным и может продолжаться, пока имеется прогрессирование заболевания.

Дозы при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ).

Рекомендуемая доза для пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг/сут. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Медиана продолжительности лечения составляет 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозы при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ).

Рекомендуемая доза для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.

Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может рассматриваться для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.

Лечение следует продолжать, пока наблюдается улучшение состояния пациента.

Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта.

Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг/сут.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки может рассматриваться для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.

Продолжительность лечения. Лечение пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана продолжительности лечения составляет 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев).

Рекомендуемая доза для адьювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГИСТ составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения не установлена.

Дозы при неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме (DFSP).

Рекомендуемая доза для пациентов с дерматофибросаркомой (DFSP) составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при появлении побочных реакций.

Негематологические побочные реакции.

Если при терапии появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущей дозировке.

При уровне билирубина, более чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, следует прекратить терапию до снижения уровня билирубина <1,5 раза от верхней границы нормы и уровня трансаминаз до <2,5 раза от верхней границы нормы, после чего лечение может быть продолжено до снижения суточных доз. У взрослых пациентов дозу необходимо уменьшить с 400 мг до 300 мг или с 600 мг до 400 мг, или с 800 мг до 600 мг, у детей – с 340 до 260 мг/м²/сут.

Гематологические побочные реакции.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг)	АНС < 1 х 109/л и/или тромбоциты < 50 х 109/л	Прекратить терапию до АНС ≥ 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов ≥ 75 х 109/л. Продолжить терапию такой же дозировкой, как и до возникновения реакции.
Хроническая фаза ХМЛ, МДС/МПЗ и ГИСТ (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)	АНС < 1 х 109/л и/или тромбоциты < 50 х 109/л	Прекратить терапию до АНС ≥ 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов ≥ 75 х 109/л. Продолжить терапию такой же дозировкой, как и до возникновения реакции. В случае рецидива АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов < 50 х 109/л повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 300 мг.
Хроническая фаза ХМЛ у детей (дозы до 340 мг/м2)	АНС < 1 х 109/л и/или тромбоциты < 50 х 109/л	Прекратить терапию до АНС ≥ 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов ≥ 75 х 109/л. Продолжить терапию такой же дозировкой, как и до возникновения реакции. В случае рецидива АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов < 50 х 109/л повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 260 мг/м2.
Фаза акселерации ХМЛ и бластного криза и Ph+ОЛЛ (начальная доза 600 мг)	аАНС < 0,5 х 109/л и/или тромбоциты < 10 х 109/л	Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу до 400 мг. Если цитопения наблюдается на протяжении 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг. Если цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и все еще не связана с лейкемией, следует прекратить терапию до АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов ≥ 20 х 109/л, потом продолжить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ и бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м2)	аАНС < 0,5 х 109/л и/или тромбоциты < 10 х 109/л	Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу до 260 мг/м2. Если цитопения наблюдается на протяжении 2 недель, уменьшить дозу до 200 мг/м2. Если цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и все еще не связана с лейкемией, следует прекратить терапию до АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов ≥ 20 х 109/л, потом продолжить лечение в дозе 200 мг/м2.
DFSP (в дозе 800 мг)	АНС < 1 х 109/л и/или тромбоциты < 50 х 109/л	1.   Прекратить терапию до АНС ≥ 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов ≥ 75 х 109/л. 2.   Продолжить терапию в дозе 600 мг. 3.   В случае рецидива АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов < 50 х 109/л повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 400 мг.
ААНС – абсолютное нейтрофильное число; а – результат после одного месяца лечения

Применение детям. Нет опыта лечения детей с ХМЛ младше 2 лет. Существует ограниченный опыт лечения детей с Ph+ОЛЛ и очень ограниченный опыт лечения детей с МДС/МПЗ и DFSP. Нет опыта лечения детей и подростков с ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ.

Печеночная недостаточность. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить.

                                                                                                                              Таблица 2

Классификация печеночной недостаточности

Печеночная недостаточность	Печеночные функциональные тесты
Легкая	Общий билирубин ‒ 1,5 ВГН АСТ > ВГН (может быть нормальной или < ВГН, если общий билирубин > ВГН)
Умеренная	Общий билирубин > 1,5-3 ВГН АСТ ‒ некоторое количество
Тяжелая	Общий билирубин > 3-10 ВГН АСТ ‒ некоторое количество

ВГН – верхняя граница нормы.

АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Почечная недостаточность.

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначителен, у пациентов с нарушением функции почек снижение клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20‑59 мл/мин) необходимо в качестве начальной дозы применять минимальную эффективную дозу 400 мг в сутки. Существует очень ограниченный опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин) или тех, кому проводят диализ. Лечение таких пациентов также начинают с минимальной эффективной дозы 400 мг в сутки. Однако при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовалась. В клинических исследованиях, включавших более 20 % пациентов старше 65 лет, различий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальные рекомендации относительно дозирования препарата для лиц пожилого возраста отсутствуют.

Дети.
Нет опыта применения препарата детям с ХМЛ младше 2 лет. Опыт лечения детей с Ph+ОЛЛ ограничен, а с MДС/MПЗ, выпирающей дерматофибросаркомой (DESP), ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ - очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MДС/MПЗ, DESP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Опубликованные в настоящее время данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка.

Данные о превышении терапевтических доз ограничены. В случае передозировки больного нужно обследовать и лечить симптоматически.

Передозировка у взрослых.

У больных, получивших дозу от 1200 мг до 1600 мг (длительность применения колебалась от 1 до 10 дней), имели место: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечный спазм, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

У больных, которые применяли дозу от 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечная боль.

У больных, которые применяли дозу 6400 мг (однократно), сообщалось об одном случае, при котором у пациента наблюдалась тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

У больных, которые применяли дозу от 8 г до 10 г (однократно), сообщалось о рвоте и желудочно-кишечной боли.

Передозировка у детей.

У больного мальчика 3-х лет, который принял дозу 400 мг, имели место тошнота, рвота, диарея и анорексия, у второго мальчика 3-х лет, который принял дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции.

У пациентов с ХМЛ или ГИСТ злокачественными опухолями есть риск развития побочных реакций, которые трудно оценить и связать с течением болезни, ее прогрессированием или с назначением большого количества лекарственных средств.

Обычно препарат хорошо переносится пациентами с ХМЛ.

Была определена частота возникновения осложнений: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10 000, <1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая единичные случаи (см. таблицу 3).

Таблица 3

Инфекции и инвазии
Нечасто	Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевых путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко	Грибковые инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия
Нарушение метаболизма и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
Психические расстройства
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тревога
Редко	Сумеречное состояние
Неврологические нарушения
Очень часто	Головная боль2
Часто	Головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая невропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг
Редко	Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Офтальмологические нарушения
Часто	Отек век, усиление слезотечения, геморрагии в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, ухудшение зрения
Нечасто	Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеры, кровотечение в сетчатку, блефарит, макулярный отек
Редко	Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Слуховые и вестибулярные нарушения
Нечасто	Головокружение, шум в ушах, снижение слуха
Сердечно-сосудистые нарушения4
Часто	Приливы, геморрагии
Нечасто	Усиленное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, артериальная гипертензия, гематомы, похолодение конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальных выпот
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки, средостения
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит
Редко	Плевритная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Нарушение со стороны ЖКТ
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, расстройства желудка, абдоминальная боль6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит
Нечасто	Стоматит, язвы слизистой оболочки рта, кровотечения желудочно-кишечного тракта7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с примесью крови, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, непроходимость кишечника, воспалительные заболевания кишечника
Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы
Часто	Повышение активности печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха
Редко	Печеночная недостаточность8, некроз печени8
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фотосенсибилизации
Нечасто	Гнойничковая сыпь, ушибы, усиленное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к появлению синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, онихоклазия, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP)
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, включая боль в мышцах, боль в суставах, костная боль9
Часто	Отек суставов
Нечасто	Скованность мышц и суставов
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
Нечасто	Острая почечная недостаточность, боль в почках, гематурия, учащенное мочевыведение
Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагии, менструальные дисфункции, половые дисфункции, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагии желтого тела/ геморрагическая киста яичника
Осложнения общего характера
Очень часто	Задержка жидкости и отеки, утомляемость
Часто	Слабость, гипертермия, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, общее недомогание
Нарушения во время исследований
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Снижение массы тела
Нечасто	Увеличение уровня креатинина крови, повышение креатинфосфокиназы в крови, увеличение лактатдегидрогеназы в крови, увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови
Редко	Увеличение уровня амилазы крови

¹ Наиболее часто пневмония была зафиксирована у пациентов с видоизмененным ХМЛ и у пациентов с ГИСТ.

² Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с ГИСТ.

³ На основании показателя пациент-возраст нарушения со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, наиболее часто наблюдались у больных с видоизмененным ХМЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

⁴ Приливы, кровотечения (гематома, кровотечение) были наиболее распространены у пациентов с ГИСТ, у пациентов с видоизмененным ХМЛ (CML-AP и CML-BC) были наиболее распространены кровотечения (гематома, кровотечение).

⁵ Плевральный выпот более часто отмечался у пациентов с ГИСТ и у пациентов с видоизмененным ХМЛ и CML (CML-AP и CML-BC), чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

⁶ +⁷ Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто наблюдаются у пациентов с ГИСТ.

⁸ Сообщалось о некоторых летальных случаях в результате печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Костно-мышечная боль и связанные с ней события чаще наблюдаются у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГИСТ.

Следующие типы реакций были зарегистрированы на основании постмаркетингового опыта применения. Они включают спонтанные отчеты, а также сообщения о серьезных побочных реакциях, которые были получены в ходе проведенных или продолжающихся исследований, а также в рамках программы расширенного доступа. Поскольку неизвестно количество больных, у которых наблюдались побочные эффекты, не всегда есть возможность правильно оценить их частоту или установить причинную связь с приемом иматиниба.

Таблица 4

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)
Неизвестно	Кровотечения в опухоли/некроз опухоли
Нарушения со стороны иммунной системы
Неизвестно	Анафилактический шок
Неврологические нарушения
Неизвестно	Отек мозга
Сердечно-сосудистые нарушения
Неизвестно	Перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки, средостения
Неизвестно	Острая дыхательная недостаточность1, интерстициальные заболевания легких
Нарушения со стороны ЖКТ
Неизвестно	Илеус/кишечная непроходимость, перфорация желудочно-кишечного тракта, дивертикулит
Офтальмологические нарушения
Неизвестно	Геморрагии в стекловидное тело
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Неизвестно	Ладонно-подошвенная эритродизэстезия
Неизвестно	Лихеноидный кератоз, красный плоский лишай
Неизвестно	Токсический эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Неизвестно	Аваскулярный некроз/некроз бедренной кости

¹ Летальные случаи были зарегистрированы у пациентов с запущенными заболеваниями, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными заболеваниями.

Отклонение лабораторных показателей.

Гематология.

Развитие цитопении, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались почти во всех исследованиях при получении больными высоких доз ≥750 мг (фаза I исследований) препарата. Развитие цитопений также часто зависело от фазы заболевания: у больных с впервые диагностированной ХМЛ, цитопения была чаще, чем у больных с другими типами ХМЛ. Частота нейтропений III-IV степеней (АНС < 1,0 х 10⁹/л) и тромбоцитопений (количество тромбоцитов < 50 х 10⁹/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбопении соответственно) по сравнению с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ (16,7 % для нейтропении и 8,9 % для тромбопении). При впервые выявленной хронической фазе ХМЛ нейтропения IV степени (АНС < 0,5 х 10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 10⁹/л) наблюдалась у 3,6 % и <1 % больных соответственно. Средняя продолжительность нейтропении и тромбоцитопении варьировала соответственно от 2 до 3 и от 3 до 4 недель. Анемия III и IV степени наблюдалась в 5,4 % и 0,7 % пациентов с неоперабельной и/или метастатической ГИТС и, возможно, была связана с желудочно-кишечными и внутриопухолевыми кровотечениями у некоторых пациентов. Нейтропения III и IV степени наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, и тромбоцитопения III степени наблюдалась у 0,7 % пациентов. Тромбоцитопения IV степени не наблюдалась ни у одного из пациентов. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось главным образом в течение первых 6 недель лечения, в дальнейшем эти показатели оставались относительно стабильными.

Биохимия.

Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у больных с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прекращением лечения (средняя продолжительность таких перерывов составляла примерно 1 неделю). При изменениях показателей функции печени лечение приходилось прекращать приблизительно у 1 % больных с ХМЛ. У пациентов с ГИТС повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) III и IV степени в сыворотке крови наблюдалось у 6,8 % случаев и повышение концентрации АСТ (аспартатаминотрансферазы) III и IV степени в сыворотке крови наблюдалось у 4,8 % случаев. Повышение уровня билирубина наблюдались у < 3 % больных.

Однако один больной в фазе акселерации умер от острой печеночной недостаточности, возможно, это было связано со взаимодействием иматиниба с высокой дозой парацетамола.

Срок годности. 3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в нeдocтyпнoм для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпускa.

По рецепту.

Производитель.

Ремедика ООО.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Ахарнон, Лимассол Индустриал Эстате, 3056 Лимассол, Кипр (здание 1 – главное, здание 2 – пенициллины, здание 4 – цефалоспорины, здание 5 – противоопухолевые/гормоны, здание 10 – противоопухолевые).

Заявитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Эл.почта: grindeks@grindeks.lv