Інеджі - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ІНЕДЖІ

(INEGY)

Склад:

діючі речовини:

1 таблетка містить езетимібу 10 мг та симвастатину 10 мг;

1 таблетка містить езетимібу 10 мг та симвастатину 20 мг;

1 таблетка містить езетимібу 10 мг та симвастатину 40 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілм етилцелюлоза, натрію кроскармелоза, кислоти лимонної моногідрат, бутилгідроксіанізол (Е 320), пропілгалат, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Препарати, що знижують рівень холестерину та три гліцеридів у сироватці крові. Код ATC C10A X.

Клінічні характеристики.

Показання.

Первинна гіперхолестеринемія.

Як допоміжна терапія до дієти у пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією для зниження підвищеного рівня загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїду В (апо-В), три гліцеридів (TГ) і холестерину ліпопротеїдів проміжної щільності (ХС ЛППЩ) та для підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ).

У пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією, які потребують подальшого зниження ТГ і                 ХС ЛППЩ та підвищення ХС ЛПВЩ, до терапії Інеджі може бути доданий фенофібрат.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ).

Для зниження підвищеного рівня загального холестерину (ХС) та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Пацієнти можуть також отримувати додаткове лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ).

Протипоказання.

• Гіпер чутливість до будь-якого компонента препарату;

• захворювання печінки у стадії загострення або нез'ясоване тривале підвищення рівня сироваткових трансаміназ;

• період вагітності або годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

До початку терапії препаратом пацієнтів слід перевести на стандартну холестерин-знижувальну дієту, якої вони повинні дотримуватися протягом усього курсу лікування. Доза препарату підбирається індивідуально з огляду на початковий рівень ХС ЛПНЩ, цілей лікування та клінічної відповіді хворого на терапію, що проводиться. Інеджі приймають 1 раз на добу, увечері, незалежно від прийому їжі.

Зазвичай початкова терапевтична доза становить 10/20 мг на добу. Необхідність розпочати лікування з дози 10/10 мг на добу може виникнути у пацієнтів, які потребують повільнішого зниження ХС ЛПНЩ. Пацієнтам, яким необхідне значне зниження (більше ніж на 55 %)           ХС ЛПНЩ, лікування може бути розпочато з дози 10/40 мг на добу. Після початку лікування або на етапі підбору дози Інеджі рівень ліпідів крові можна контролю вати з інтервалом у 2 або більше тижнів та при необхідності проводити корекцію дози.

Застосування з фенофібратом.

Доза Інеджі становить 10/10 мг або 10/20 мг на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (ГоСГ).

Рекомендована доза Інеджі – 10/40 мг на добу (увечері). Інеджі слід застосовувати як допоміжний лікувальний засіб до іншої холестерин-знижувальної терапії (наприклад, аферез ЛПНЩ) або при недоступності такого лікування.

Застосування у пацієнтів літнього віку.

Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози.

Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю.

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) корекція дози не потрібна. Інеджі не рекомендований пацієнтам із помірною (7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) печінковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Для пацієнтів із помірною нирковою недостатністю корекції дози не потрібно. При необхідності лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну      ≤ 30 мл/хв) дози більше 10/10 мг на добу повинні застосовуватися з обережністю.

Застосування з іншими лікарськими засобами.

Інеджі застосовується не менше ніж за 2 год до або через 4 год після прийому секвестр антів жовчних кислот.

У пацієнтів, які застосовують циклоспорин або даназол разом з Інеджі, доза останнього не повинна перевищувати 10/10 мг на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

У пацієнтів, які застосовують аміодарон або верапаміл, доза Інеджі не повинна перевищувати 10/20 мг на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Безпека та ефективність застосування Інеджі з фібратами (за виключенням фенофібрату) не встановлені, тому слід уникати такої комбінації (за виключенням фенофібрату).

При застосуванні симвастатину сумісно з фібратами (особливо з гемфіброзилом) підвищується ризик розвитку міопатії. Хоча комбінація Інеджі з гемфіброзилом не рекомендується, у разі застосування такої комбінації доза Інеджі не повинна перевищувати 10/10 мг на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Побічні реакції.

Загалом Інеджі добре переноситься хворими.

При застосуванні препарату протягом клінічних випробувань часто (≥ 1/100, < 1/10) спостерігалися такі побічні реакції:

шлунково-кишковий тракт: метеоризм;

м'язова, кісткова та сполучна тканина: міалгія;

нервова система: головний біль.

Комбіноване застосування Інеджі та фенофібрату.

При контрольованому клінічному випробуванні профіль побічних реакцій, про які повідомлялося при комбінованому застосуванні Інеджі і фенофібрату, співвідносився з таким при застосуванні Інеджі та/або фенофібрату окремо.

Пост маркетинговий досвід.

Побічні реакції, про які повідомлялося при прийомі Інеджі, відповідають таким, про які раніше повідомлялося для езетимібу та/або симвастатину.

Побічні ефекти, про які часто повідомлялося протягом клінічних випробувань езетимібу: шлунково-кишковий тракт: біль у животі, діарея; загальні розлади: втомлюваність. Протягом пост маркетингового застосування повідомлялося про такі небажані явища (незважаючи на оцінку причинного зв’язку): кров і лімфатична система: тромбоцит опенія; гепатобіліарні порушення: холелітіаз, холецистит, гепатит; м'язова, кісткова, сполучна тканина: артралгія та, дуже рідко, міопатія/рабдоміоліз; розлади психіки: депресія; нервова система: запаморочення; лабораторні показники: підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), печінкових трансаміназ; шкіра і підшкірна тканина: реакції гіпер чутливості, включаючи висип і кропив’янку (рідко        ≥ 1/10 000, < 1/1000), анафілаксію й ангіо невротичний набряк (дуже рідко <1/10 000); шлунково-кишковий тракт: нудота (рідко), панкреатит (дуже рідко).

Побічні ефекти, про які рідко повідомлялося протягом клінічних випробувань та/або   пост маркетингового застосування симвастатину: кров і лімфатична система: анемія; шлунково-кишковий тракт: біль у животі, запор, діарея, диспепсія, нудота, блювання, панкреатит; загальні розлади: астенія; порушення з боку печінки: гепатит/жовтяниця і, дуже рідко, печінкова недостатність; м'язова, кісткова, сполучна тканина: судоми, міопатія, рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»); нервова система: запаморочення, парестезія, периферична нейропатія; шкіра і підшкірна тканина: алопеція, свербіж, висип. Рідко повідомлялося про синдром гіпер чутливості, що включав ангіо невротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматичну поліміалгію, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцит опенію, еозинофілію, прискорення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), артрит та артралгію, кропив’янку, фото чутливість, гарячку, припливи, диспное і нездужання.

Лабораторні показники.

Під час клінічних досліджень виявлено клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ – у 3 рази і більше від верхньої межі норми) у 1,7 % пацієнтів, які приймали Інеджі. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов'язане з холестазом та поверталося до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні лікування. У 0,2 % пацієнтів, які приймали Інеджі, спостерігалося клінічно значуще підвищення КФК (≥ 10 разів від верхньої межі норми).

Передозування.

Інеджі.

Випадків передозування препаратом не зафіксовано. Специфічного лікування передозування не існує. У випадку передозування рекомендується проводити симптоматичне і підтримуюче лікування.

Езетиміб.

Езетиміб добре переносився під час клінічних досліджень за участю 15 здорових добровольців, які приймали езетиміб у дозі 50 мг на добу до 14 днів, та 18 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, які приймали езетиміб у дозі 40 мг на добу до 56 днів.

Повідомлялося про декілька випадків передозування; у більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які мали місце, не були серйозними.

Симвастатин.

Повідомлялося про декілька випадків передозування; максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Усі пацієнти одужали без наслідків.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Інеджі протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Період годування груддю.

Невідомо, чи виділяються активні компоненти Інеджі в людське молоко, тому жінкам, які годують груддю не слід застосовувати Інеджі.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей не встановлені. Інеджі не рекомендований для застосування у дітей (див. розділ «Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів»).

Особливості застосування.

Міопатія/Рабдоміоліз.

Симвастатин, подібно до інших інгібіторів ГМГ (гідроксиметилглютарил)-КоА-редуктази, іноді може спричиняти міопатію, що проявляється болем у м'язах, слабкістю або млявістю та підвищенням рівня креатинкінази у 10 або більше разів від верхньої межі норми (ВМН). Іноді міопатія приймає форму рабдоміолізу з або без гострої ниркової недостатності внаслідок міоглобінурії, та дуже рідко – з летальним наслідком. Ризик розвитку міопатії підвищується при високих рівнях ГМГ-КоА-редуктазної інігібіторної активності плазми.

Оскільки Інеджі містить симвастатин, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу підвищується при його комбінованому застосуванні з такими препаратами:

Потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, інтраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази або нефазодон), особливо при застосуванні високих доз Інеджі (див. розділ «Взаємодія»). Слід уникати комбінованого застосування Інеджі із потужними інгібіторами CYP3A4. Якщо застосування інтраконазолу, кетоконазолу, еритроміцину, кларитроміцину або телітроміцину є необхідним терапію Інеджі на цей час слід припинити. Слід уникати комбінованого застосування Інеджі в терапевтичних дозах з іншими лікарськими засобами, які є потужними інгібіторами CYP3A4, якщо тільки переваги комбінованої терапії не перевищують потенціального ризику.

Інші лікарські препарати.

Гемфіброзил (особливо при застосуванні високих доз Інеджі). При застосуванні симвастатину сумісно з фібратами (особливо з гемфіброзилом) підвищується ризик розвитку міопатії. Слід уникати комбінованого застосування симвастатину з гемфіброзилом, якщо тільки переваги комбінованої терапії не перевищують потенціального ризику. Хоча комбінація Інеджі з гемфіброзилом не рекомендується, у разі застосування такої комбінації доза Інеджі не повинна перевищувати 10/10 мг на добу.

Інші фібрати (особливо при застосуванні високих доз Інеджі). Безпека та ефективність застосування Інеджі з фібратами (за виключенням фенофібрату) не досліджувалися. Слід уникати сумісного застосування Інеджі з фібратами (за виключенням фенофібрату). Дози Інеджі, вищі за 10/20 мг/добу, та фенофібрат не досліджувалися. З обережністю слід застосовувати комбіновану терапію Інеджі з фенофібратом, так як фенофібрат в якості моно терапії може спричинювати міопатію.

Циклоспорин або даназол (особливо при застосуванні високих доз Інеджі). Доза Інеджі не повинна перевищувати 10/10 мг на добу при застосуванні з циклоспорином або даназолом. Слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик комбінованої терапії Інеджі з циклоспорином або даназолом та вжити відповідних застережних заходів при сумісному застосуванні Інеджі з циклоспорином.

З обережністю слід розпочинати лікування Інеджі при прийомі циклоспорину. У таких пацієнтів слід проводити моніторинг концентрації циклоспорину у сироватці крові.

Аміодарон або верапаміл (при комбінації з високими дозами Інеджі). Під час клінічного випробування про розвиток міопатії повідомлялося у 6 % пацієнтів, які приймали 80 мг симвастатину та аміодарон. Доза Інеджі при комбінованому лікуванні з аміодароном або верапамілом не повинна перевищувати 10/20 мг на добу. Слід уникати застосування вищих доз, якщо тільки клінічна користь від застосування не переважає потенціальний ризик.

Дилтіазем. Пацієнти, які застосовували дилтіазем у комбінації з Інеджі 10/80 мг, мали дещо вищий ризик виникнення міопатії. Клінічні випробування виявили, що ризик розвитку міопатії однаковий у пацієнтів, які застосовували симвастатин у дозі 40 мг у комбінації з дилтіаземом або без нього.

Фузідієва кислота. При комбінованому застосуванні Інеджі та фузі дієвої кислоти може підвищуватися ризик міопатії. При застосуванні такої комбінації необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Доцільним буде тимчасове припинення застосування Інеджі.

Ніацин ≥ 1 г/добу (див. розділ «Взаємодія»). Слід з обережністю призначати Інеджі та ніацин (≥ 1 г/добу), так як ніацин може спричиняти міопатію.

Як і для інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик виникнення міопатії/рабдоміолізу залежить від дози симвастатину. Базуючись на даних клінічних випробувань 41 050 пацієнтів, які приймали симвастатин, з яких 24 747 (приблизно 60 %) отримували лікування не менше 4-х років, випадки міопатії були зафіксовані у 0,02 % для дози 20 мг, 0,08 % - для дози 40 мг та 0,53 % - для дози 80 мг/добу. Протягом цих клінічних випробувань стан хворих ретельно моніторувався та взаємодія з іншими лікарськими засобами була виключена.

На початку прийому або при збільшенні дози Інеджі всі пацієнти повинні бути проінформовані щодо ризику розвитку міопатії та попереджені про необхідність негайного повідомлення лікарю про будь-які випадки м’язового болю, слабкості або млявості, які не можна пояснити. Слід негайно припинити застосування Інеджі при діагностуванні міопатії або підозрі на неї. Наявність перерахованих вище симптомів та/або підвищення активності креатинкінази в 10 разів від верхньої межі норми (ВМН) свідчать про розвиток міопатії. У більшості випадків при вчасному припиненні лікування симв астатином м’язові симптоми та підвищення креатинкінази зникали. На початку прийому або при збільшенні дози Інеджі може виникнути необхідність у періодичному контролі рівня креатинкінази, але такий моніторинг не є гарантією попередження міопатії.

Більшість пацієнтів, в яких при прийомі симвастатину розвинувся рабдоміоліз, мали обтяжений анамнез, у тому числі ниркову недостатність, зазвичай внаслідок тривалого перебігу цукрового діабету. При застосуванні Інеджі такі пацієнти потребують особливої уваги. Слід тимчасово припинити застосування Інеджі за декілька днів до проведення планового великого хірургічного втручання або в після операційний період.

Печінкові ферменти.

Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували симвастатин та езетиміб, спостерігалося підвищення активності сироваткових трансаміназ (у 3 рази та вище від ВМН) (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується проведення функціональних печінкових проб перед початком терапії Інеджі та, за клінічними показаннями, протягом лікування. Слід приділити особливу увагу пацієнтам, в яких виявлений підвищений рівень трансаміназ сироватки. Таким пацієнтам слід негайно повторити аналіз і в подальшому проводити його частіше. Якщо рівень трансаміназ продовжує зростати, а саме, якщо він перевищує ВМН у 3 рази і вище та не змінюється, препарат необхідно відмінити.

Iнеджі з обережністю застосовується в пацієнтів, які вживають алкоголь у значних кількостях та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Захворювання печінки у стадії загострення або тривале нез'ясоване підвищення рівня сироваткових трансаміназ є протипоказанням до застосування Інеджі.

Недостатність функції печінки.

Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня не відомі, езетиміб не рекомендований для застосування у цієї категорії хворих (див. розділ «Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів»).  

Фібрати.

Безпека та ефективність застосування Інеджі з фібратами (за виключенням фенофібрату) не досліджувалася. Слід уникати сумісного застосування Інеджі з фібратами (за виключенням фенофібрату). Фібрати можуть збільшувати виведення холестерину в жовч, спричиняючи холелітіаз.

Фенофібрат.

При підозрі на розвиток холелітіазу в пацієнтів, які отримують лікування Інеджі та фенофібратом, слід провести відповідне дослідження жовчного міхура та вирішити питання щодо застосування альтернативної ліпідознижувальної терапії.  

Антикоагулянти.

Якщо Iнеджі застосовується на фоні прийому варфарину або іншого кумаринового антикоагулянта, або флуіндіона, слід належним чином моні торувати Міжнародний Нормалізований Індекс (МНІ).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати авто транспортом або працювати з технікою не проводилося. Але деякі побічні ефекти, про які повідомлялося при застосуванні Інеджі, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів керувати авто транспортом або іншими механізмами. Індивідуальна відповідь на прийом Інеджі може бути різною.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному прийомі езетимібу та симвастатину виявлено не було.

Інеджі є біоеквівалентним комбінованому застосуванню езетимібу та симвастатину.

CYP3A4.

Езетиміб не індукує ферменти системи цитохрому Р 450. Не було встановлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між езетимібом та препаратами, що метаболізуються цитохромами Р 450 1А 2, 2D6, 2C8, 3A4 або N-ацетилтрансфер азою. Симвастатин метаболізується CYP3A4, але не володіє CYP3A4-пригнічу вальною активністю, тому його вплив на плазмову концентрацію інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4, є малоймовірним. Сильні інгібітори CYP3A4 (див. нижче) підвищують ризик міопатії, так як перешкоджають виведенню симвастатину.

Інтраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори         ВІЛ-протеази, нефазодон (див. розділ «Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз»).

Взаємодія з ліпідознижувальними препаратами, які можуть призводити до   міопатії.

Ризик виникнення міопатії підвищується також при застосуванні наступних препаратів, що не відносяться до потужних інгібіторів CYP3A4, але можуть спричинювати міопатію при моно терапії.

Гемфіброзил, інші фібрати, ніацин (нікотинова кислота) ≥ 1 г/добу (див. розділ «Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз»).

При комбінованому застосуванні Інеджі й фенофібрату або гемфіброзилу концентрація езетимібу у плазмі крові підвищується в 1,5 та 1,7 разів відповідно. Однак вважається, що таке підвищення не має клінічного значення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу підвищується при комбінованому застосуванні Інеджі з циклоспорином, даназолом, аміодароном, верапамілом, дилтіаземом, фузі дієвою кислотою  (див. розділ «Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз»).

Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. При комбінованому застосуванні Інеджі й холестираміну поступове зниження ЛПНЩ може зменшитися.

Інші види взаємодій.

Сік грейпфруту. Сік грейпфрутів містить один або більше компонентів, що пригнічують CYP3A4, що, в свою чергу, призводить до збільшення плазмової концентрації препаратів, які метаболізуються CYP3A4. Вплив від звичайного вживання (250 мл) мінімальний (активність, що пригнічує ГМГ-КоА-редуктазу, збільшується в плазмі крові на 13 % за показником площі під кривою концентрація-час) та не має клінічного значення. Однак уживання значної кількості соку (більше 1 л на день) при прийомі симвастатину значно збільшує активність плазми крові щодо пригнічення ГМГ-КоА-редуктази. Тому слід уникати вживання значної кількості соку грейпфрутів (більше 1 л на день) при прийомі Інеджі.

Антикоагулянти. У двох клінічних дослідженнях (одне – на здорових добровольцях, інше – на пацієнтах із гіперхолестеринемією) симвастатин у дозі 20-40 мг у день помірно потенціював ефект антикоагулянтів: протромбі новий час (МНІ) зростав із початкового рівня 1,7 до 1,8 у здорових добровольців та з 2,6 до 3,4 у пацієнтів із гіперхолестеринемією. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, слід визначити протромбі новий час до початку прийому Інеджі й повторювати так часто, як це необхідно протягом початку лікування для впевненості, що негативного впливу на показник протромбі нового часу не відбулося. Після стабілізації протромбі новий час можна визначати зі звичайною періодичністю, що рекомендована для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Визначення слід повторювати, якщо доза Інеджі змінилася або прийом препарату припинений. У пацієнтів, які не приймали антикоагулянти, терапія симв астатином не спричиняла кровотечі або зміни протромбі нового часу.

Прийом езетимібу (10 мг/добу) не впливав на біодоступність варфарину та протромбі новий час у дослідженнях на 12 здорових чоловіках. Були пост маркетингові повідомлення про збільшення МНІ   у пацієнтів, які почали приймати езетиміб на фоні прийому варфарину або флуіндіону. Більшість цих пацієнтів приймали також інші медикаменти (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив Інеджі на протромбі новий час не був досліджений.

Антациди. Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Інеджі – гіполіпідемічний препарат, що пригнічує інтестинальну абсорбцію холестерину і споріднених рослинних стеролів, а також пригнічує ендогенний синтез холестерину.

Препарат містить езетиміб і симвастатин, два гіполіпідемічні компоненти з механізмом дії, що доповнює один одного. Інеджі знижує підвищений рівень загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїду В (апо-В), три гліцеридів (TГ) і холестерину ліпопротеїдів проміжної щільності (ХС ЛППЩ) та підвищує рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) шляхом подвійної дії – пригнічення абсорбції і синтезу холестерину.

Езетиміб.

Езетиміб пригнічує інтестинальну абсорбцію холестерину. Езетиміб має механізм дії, відмінний від інших класів холестерин-знижувальних препаратів (наприклад, статинів, секвестр антів жовчних кислот (смоли), фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.  

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, й разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією, езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину у порівнянні з плацебо.

Езетиміб не впливає на абсорбцію три гліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілест радіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Симвастатин.

Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, піддається гідролізу в печінці з утворенням активної b-гідроксикислотної форми – потужного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. Цей фермент каталізує ранній і найбільш значимий етап біосинтезу холестерину – перетворення ГМГ-КоА в мевалонат.

Симвастатин знижує як підвищені, так і нормальні концентрації ХС ЛПНЩ. ЛПНЩ утворюються з протеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і в основному катаболізуються високо афінними ЛПНЩ-рецепторами. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту симвастатину може включати як зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і індукцію рецепторів ЛПНЩ, що призводить до зменшення продукції та підвищення катаболізму ХС ЛПНЩ. При лікуванні симв астатином також значно знижується концентрація аполіпопротеїду В. Крім того, симвастатин помірно збільшує рівень ХС ЛПВЩ та знижує рівень ТГ в плазмі крові. У результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС/ЛПВЩ та ЛПНЩЛПВЩ.  

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Езетиміб.

Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується і кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Максимальна концентрація (С_mах) у плазмі крові досягається через 1-2 год для езетимібу-глюкуроніду і через 4-12 год для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука не розчинна у воді.

Прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на біодоступність езетимібу, зокрема таблеток езетимібу по 10 мг.

Симвастатин.

Після перорального прийому симвастатину концентрація активної b-гідроксикислоти в системному кровотоці складає менше 5 % прийнятої дози (після первинної екстракції в печінці). Крім b-гідроксикислоти в плазму людини виділяються ще 4 активних метаболіти.

При безпосередньому прийомі симвастатину перед їжею (натще), концентрація в плазмі крові як активних, так і загальних інгібіторів не змінювалася.

Розподіл.

Езетиміб.

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми на 99,7 % і 88-92 % відповідно.

Симвастатин.

95 % симвастатину і b-гідроксикислоти зв'язуються з білками плазми крові.

Фармакокінетичні дослідження показали, що симвастатин не накопи чується в тканинах. Максимальний рівень інгібіторів спостерігається через 1,3 – 2,4 год після прийому препарату.

Метаболізм.

Езетиміб.

Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з наступним виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації езетимібу. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, становлять приблизно 10-20 % і 80-90 % від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крови в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напів виведення для езетимібу та езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 год.

Симвастатин.

Симвастатин – неактивний лактон, що швидко гідролізу ється in vivo у відповідну                   b-гідроксикислоту, сильний   інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається переважно в печінці; швидкість гідролізу в плазмі дуже низька.

Симвастатин добре всмоктується і піддається активній екстракції під час першого проходження через печінку. Екстракція в печінці залежить від швидкості печінкового кров'яного потоку. Первинною мішенню фармакологічної дії препарату є печінка, з наступною екскрецією метаболітів у жовч. Потрапляння активних метаболітів в системну циркуляцію досить низьке.

Період напів виведення b-гідроксикислоти при внутрішньо венному введенні становить        1,9 год.

Виведення.

Езетиміб.

Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг ¹⁴С-езетимібу в плазмі крові було виявлено 93 % сумарного езетимібу (від загальної радіо активності плазми). Приблизно 78 % і 11 % від прийнятої радіо активної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові рівнів радіо активності, що визначаються, не спостерігалося.

Симвастатин.

Протягом 96 годин після прийому внутрішньо радіо активного симвастатину людиною, 13 % радіо активного препарату було виведено із сечею і 60 % – з фекаліями. Кількість препарату, виділеного з фекаліями, складалася як з абсорбованого препарату, що екскретувався з жовчю, так і з не абсорбованого препарату. Після внутрішньо венного введення                       b-гідроксикислотного метаболіту тільки 0,3 % уведеної дози було виведено із сечею у формі інгібіторів.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Діти.

Абсорбція і метаболізм езетимібу однакові в дітей (10-18 років) та дорослих. Немає даних щодо фармакокінетики езетимібу в дітей до 10 років. Клінічне застосування в педіатричній практиці (у дітей 9-17 років) обмежено даними про пацієнтів із ГоСГ (гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або сито стеролемією.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (старше 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів 18-45 років. Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої площі під кривою «концентрація-час» (АUC) для загального езетимібу було в 1,7 разів вище у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю), ніж у здорових пацієнтів. Протягом 14-денного дослідження з багаторазовим застосуванням езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день у порівнянні зі здоровими. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня не відомі, езетиміб не рекомендований для застосування у цієї категорії хворих.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Езетиміб.

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n=8; кліренс креатині ну ≤ 30 мл/хв) середнє значення AUC зростало в 1,5 рази у порівнянні зі здоровими пацієнтами (n=9).

У одного пацієнта, якій мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин, рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Симвастатин.

У дослідженні пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну менше       30 мл/хв) після прийому аналогічних інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази загальна концентрація інгібіторів була вдвічі вищою, ніж у здорових добровольців.

Стать.

Загальна концентрація езетимібу трохи вища (приблизно 20 %) в жінок, ніж у чоловіків. Рівень зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб.

Раса.

Фармакокінетика езетимібу однакова у представників чорної та білої рас.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, двоопуклі, від білого до майже білого кольору з маркуванням тисненням (на одному боці): для дозування              10 мг/10 мг - «311»; для дозування 10 мг/20 мг - «312»; для дозування 10 мг/40 мг - «313».

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30°С, у недоступному для дітей місці.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка. По 30 таблеток (3 блістери по 10 таблеток) у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Мерк Шарп і Доум Б. В., Нідерланди.

Місцезнаходження.

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

 

Фармакологическое действие
Комплексный препарат является гиполипидемическим препаратом, который снижает абсорбцию холестерина и родственных растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина. Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность препарата при приеме внутрь. Более подробную информацию см. "Инструкция по применению".

Показания к применению Инеджи
ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ. Препарат показан пациентам с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в качестве дополнения к диете с целью снижения уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, аполипротеина В, триглицеридов, липопротеинов невысокой плотности, и для повышения уровня липопротеинов высокой плотности. ГОМОЗИГОТНАЯ СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ (ГоСГ). Препарат показан для снижения повышенного уровня общего холестерина и ЛПНП у пациентов с ГоСГ, как в качестве дополнительного лечения к другой гиполипидемической терапии (например, ЛПН-афереза), так и при её отсутствии.

Противопоказания Инеджи
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности трансаминаз печени неясной этиологии, умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пьюга), беременность или период лактации, возраст до 18 лет. С осторожностью: выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин.), злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, болезненные ощущения в мышцах или изменение тонуса скелетных мышц неясной этиологии, заболевания желчного пузыря при одновременном назначении препарата с фибратами.

Побочное действие
Общие: повышенная утомляемость, астения; Со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм, боли в животе, диарея; Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, анемия; Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, холецистит, гепатит: Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, артралгия и очень редко миопатия/рабдомиолиз; Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль; Со стороны лабораторных показателей: повышение уровня креатинфосфокиназы и активности "печеночных" ферментов; Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: реакции повышенной чувствительности, в том числе кожная сыпь и крапивница, а также анафилактические реакции и ангионевротический отек; Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, панкреатит, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, рвота; Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит / желтуха и печеночная недостаточность.

Взаимодействие
При комбинированном применении препарата, особенно в высоких дозах, и мощных ингибиторов CYP3A4 например, итраконазола, кетоконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, нефазодона, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Следует избегать одновременного приема препарата с другими лекарственными средствами, содержащими сильнодействующие ингибиторыCYP3A4, если только преимущества комбинированной терапии не превышают потенциального риска. При комбинированном приеме препарата и фенофибрата или гемфиброзила концентрация эзетимиба в плазме крови увеличивается в 1,5 и 1,7 раза соответственно; однако такое увеличение не является клинически значимым. Препарат в сочетании с никотиновой кислотой (>1г в день) следует назначать с осторожностью, т.к. никотиновая кислота в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Для пациентов, принимающих циклоспорин или даназол в дозе >1 г в день, доза препарата не должна превышать 10/10 мг день. АМИОДАРОН ИЛИ ВЕРАПАМИЛ: при комбинированном приеме с препаратом, особенно в высоких дозах, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. ФУЗИДОВАЯ КИСЛОТА: у пациентов, принимающих фузидовую кислоту одновременно с препаратом, может повышаться риск развития миопатии, поэтому следует внимательно отслеживать состояние таких пациентов. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимибом и другими средствами, использующими в метаболизме изоферменты системы цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, и ЗА4 или ферменты N-ацетилтрансфераз. Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не обладает СУРЗА4-ингибирующей активностью, поэтому его воздействие на плазменную концентрацию других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, маловероятно. Сильнодействующие ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают риск миопатии, так как препятствуют выведению симвастатина. КОЛЕСТИРАМИН: При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиба и эзетимиба глюкуронида) уменьшалось приблизительно на 55%. При комбинированном применении препарата и колестирамина нарастающее снижение ЛПНП может снизиться. СОК ГРЕЙПФРУТА содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать в плазме крови уровень веществ, метаболизируемых CYP3A4. Поэтому следует избегать одновременного употребления больших количеств грейпфрутового сока и препарата. ПРОИЗВОДНЫЕ КУМАРИНА (АНТИКОАГУЛЯНТЫ): Пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты, проводят тщательный контроль показателей свертывающей системы крови (протромбиновое время) до первого приема препарата. Последующие измерения должны быть регулярными до достижения стабильных показателей MHO, затем измерения проводят с обычной периодичностью, рекомендованной для контроля при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При отмене препарата и изменении дозы препарата проводят внеочередное определение параметров свертываемости крови. У пациентов, непринимающих антикоагулянты, терапия симвастатиномне вызывала кровотечений или изменений параметровсвертываемости крови. Совместный прием препарата и АНТАЦИДОВ незначительно снижает уровень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность.

Передозировка
Симптомы: усиление побочных эффектов. Лечение: симптоматическая терапия.

Способ применения и дозировка
Препарат принимают 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Дозировка зависит от начального уровня ЛПНП, цели лечения и терапевтического эффекта. Для пожилых пациентов не требуется коррекции дозы. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) коррекции дозы не требуется. Препарат не рекомендован пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) или тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) печеночной недостаточности. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности не требуется коррекции дозы.

Особые указания
Контингент пациентов с отягощенным анамнезом требует тщательного наблюдения во время лечения препаратом. Прием препарата рекомендуется временно прекратить за несколько дней до проведения больших оперативных вмешательств и в раннем послеоперационном периоде. Риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы симвастатина. В начале приема или при увеличении дозы препарата пациенты должны быть предупреждены о риске миопатии и необходимости немедленно сообщить врачу о возникновении необъяснимых мышечных болей, слабости или недомогания. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена при диагностировании или подозрении на миопатию.

Условия хранения
Список Б. В недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 гр. С.