Кадует - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАДУЕТ 5/10

(CADUET 5/10)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки білого кольору, вкриті оболонкою, з логотипом «Pfizer» на одному боці і кодом продукту «CDT» і «051» на іншому;

склад: 1 таблетка містить амлодипіну бесилату еквівалентно амлодипіну – 5 мг, аторвастатину кальцію   еквівалентно аторвастатину – 10 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль преже латинізований, полісорбат 80, гідроксипропіл целюлоза, вода очищена, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, Опадрі ІІ білий 85F28751.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Ліпідомодифікуючі засоби, комбіновані препарати. Інгібітори ГМГ КоА редуктази, інші комбіновані препарати. Код АТС C10B X03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Кадует це комбінований препарат що поєднує два лікарські засоби: дигідропиредіновий антагоніст кальцію амлодипін і інгібітор редуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил коензиму А (ГМГ КоА редуктази аторвастатин. В цій комбінації амлодипін пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію в клітини гладеньких м’язів судин і серця; аторвастатин є селективним потужним інгібітором ГМГ КоА редуктази, ключового ферменту конвертації 3-гідрокси-3-метилглютарил коензиму А у мевалонат – речовину, як є попередником стеролів, у тому числі і холестерину.

Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну пов’язаний із безпосереднім розслаблюючим впливом на гладенькі м’язи судин. Безпосередній механізм антиангінальної дії амлодипіну вивчений не повністю, вважається, що препарат:

1.     Розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний   периферійний опір (пост навантаження). Оскільки частота серцевих скорочень практично не змінюється, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби міокарда в кисні.

2.  Сприяє розширенню головних коронарних артерій і коронарних артеріол, як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принц метала або варіантна стенокардія) і запобігає розвиткові коронарної вазоконстрикції.

У хворих на артеріальну гіпертензію разова доза амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

У хворих на стенокардію амлодипін сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження, знижує частоту нападів стенокардії та зменшує потребу у вживанні таблеток нітрогліцерину.

Амлодипін не спричиняє метаболічні розлади чи зміни ліпідів в плазмі, завдяки чому препарат можна призначати хворим на бронхіальну астму, цукровий діабет або подагру.

Гемодинамічні дослідження та контрольовані клінічні випробування у хворих на серцеву недостатність ІІ-ІІІ функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) показали, що амлодипін не викликає погіршення їх стану за такими критеріями як толерантність до фізичного навантаження, фракція викиду лівого шлуночка та клінічна симптоматика.

У плацебо-контрольованих дослідженнях було показано, що застосування амлодипіну не призводить до підвищення ризику летальності або комбінованого показника летальності у пацієнтів з серцевою недостатністю ІІІ - IV класу (NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ).

Аторвастатин є селективним потужним інгібітором редуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КoA) – ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролів (в т. ч. – холестерину). У пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією (РГ), не спадковою формою гіперхолестеринемії та змішаними дисліпідеміями аторвастатин зменшує концентрацію загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛНЩ) та аполіпопротеїну Б (апо Б). Аторвастатин, також зменшує концентрацію холестерин-ліпопротеїнів дуже низької щільності (Х-ЛДНЩ) і три гліцеридів (ТГ) і дещо збільшує кількість холестерин-ліпопротеїну високої щільності (Х-ЛВЩ).

Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїнів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ-КоА редуктази та синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛНЩ.

Аторвастатин зменшує синтез ЛНЩ і кількість часток ЛНЩ. Він викликає виражене і стійке підвищення активності ЛНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості ЛНЩ-часток, що циркулюють. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у хворих із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто є малоефективною.

У людини фармакологічну активність виявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛНЩ. Зменшення рівня Х-ЛНЩ добре корелює з дозою препарату та концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній відповіді.

Під час вивчення дозового ефекту аторвастатин (10 – 80 мг) зменшував рівень загального холестерину (30 – 46%), Х-ЛНЩ (41 – 61%), апо Б (34 – 50%) і ТГ (14 – 33%). Такий результат є стійким у пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, не спадковою формою гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсулін незалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертри гліцеридемією аторвастатин зменшує рівень загального холестерину (ЗХ), Х-ЛНЩ, Х-ЛДНЩ, апо Б, ТГ, холестерин-ліпопротеїн невисокої щільності та підвищує Х-ЛВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин зменшує рівень холестерин-ліпопротеїну середньої щільності (Х-ЛСЩ).

У пацієнтів із гіперліпопротеїнемією Фредриксонівського типу ІІа та ІІб середній відсоток підвищення Х-ЛВЩ при застосуванні 10 – 80 мг Ліпримару^® становив 5,1 – 8,7% незалежно від дози. Крім того відмічалося значуще дозозалежне зменшення співвідношень ЗХ/Х-ЛВЩ і Х-ЛНЩ/Х-ЛВЩ.

Вплив аторвастатину у дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів на виникнення ішемії та загальну смертність у хворих на нестабільну стенокардію чи інфаркт міокарда без зубця Q виявився значущим зниженням ризику ішемії міокарда та летальності, зменшенням ризику випадків ре госпіталізації з приводу стенокардії та підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин зменшував ризик розвитку ішемії та смерті обернено пропорційно концентрації Х-ЛНЩ. Аторвастатин зменшував ризик ішемії та смерті у хворих на інфаркт міокарда без зубця Q та нестабільну стенокардію однаково у чоловіків і жінок і у пацієнтів як до 65, так і старше 65 років.

Аторвастатин значно зменшував частоту фатальних серцево-судинних захворювань і не фатального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту фатального і не фатального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванні аторвастатину загальна смертність і летальність від серцево-судинних захворювань зменшувались незначно, але відмічалися сприятливі тенденції. Лікувальний ефект не залежав від статі, віку або початкового рівня Х-ЛНЩ.

У хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період (10 – 17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією чи тяжкою гіперхолестеринемією аторвастатин у дозі 10 – 20 мг один раз на день суттєво знижував рівень загального холестерину, Х-ЛНЩ, три гліцеридів та апо Б в плазмі. При цьому не було виявлено суттєвого впливу на зріст та статеве дозрівання у хлопчиків або на тривалість менструального циклу у дівчаток. Безпека та ефективність застосування дози вище 20 мг для лікування   дітей не вивчались. Вплив довго тривалої ефективності терапії аторв астатином у дитинстві на зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлений.

Фармакокінетика. Абсорбція. При пероральному застосуванні амлодипін/аторвастатину спостерігаються два окремих піки плазмової концентрації. Перший, у межах 1-2 години після прийому, пов’язаний із аторв астатином; другий, у межах 6-12 годин після прийому, пов’язаний із амлодипіном. Швидкість абсорбції (біодоступність) амлодипіну та аторвастатину в складі амлодипін/аторвастатину достовірно не відрізняються від біодоступності амлодипіну та аторвастатину окремо у вигляді таблеток, що видно із даних максимальної концентрації (С_max) 101% (90% довірчого інтервалу (ДІ): 98, 104) і площі під кривою співвідношення концентрація/час (AUC) 100% (90% ДІ: 97, 103) для амлодипіну в складі амлодипін/аторвастатину, та С_max 94% (90% ДІ: 85, 104) і AUC 105% (90% ДІ: 99, 111) для аторвастатину в складі амлодипін/аторвастатину.

Біодоступність амлодипіну в складі амлодипін/аторвастатину не погіршувалася при застосуванні препарату на ситий шлунок, що було підтверджено С_max 105% (90% ДІ: 99,  111) і AUC 101% (90% ДІ: 97, 105) порівняно з показниками при прийомі препарату натще. Хоча їжа зменшувала показники швидкості і обсягу абсорбції аторвастатину при застосуванні комбінованого препарату майже на 32% і 11% відповідно, що було підтверджено С_max 68% (90% ДІ: 60, 79) і AUC 89% (90% ДІ: 83, 95) порівняно з показниками при прийомі препарату натще. Подібне зменшення плазматичної концентрації при застосуванні аторвастатину на ситий шлунок спостерігали і при моно терапії аторв астатином але це не супроводжувалося зменшенням впливу на зниження Х-ЛНЩ.

Дослідження з амлодипіном. Після прийому внутрішньо в терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації в крові через 6 – 12 годин. Абсолютна біодоступність досягає 64 – 80%. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5% амлодипіну зв’язується з білками плазми крові. Вживання їжі не впливає на всмоктування амлодипіну.

Дослідження з аторв астатином. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; концентрація його в плазмі досягає максимуму протягом 1 – 2 годин. Всмоктуваність і концентрація в плазмі збільшуються пропорційно дозі препарату. Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95 – 99% в порівнянні з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12%, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА редуктази - близько 30%. Низьку системну біодоступність пов'язують з пре системним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25% і 9 % відповідно, оцінюючи за Сmax і AUC, зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежало від того, приймався аторвастатин разом з їжею чи ні. При прийомі аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі була нижчою (приблизно 30% для Сmax і AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл. Дослідження з аторв астатином. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Більше 98% препарату зв’язується з білками плазми. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм і екскреція. Дослідження з амлодипіном. Період напів виведення із плазми крові становить приблизно 35 – 50 годин, що дозволяє призначати препарат один раз на добу. Стійка рівноважна концентрація у плазмі досягається після 7 – 8 днів регулярного застосування амлодипіну. Амлодипін екстенсивно трансформується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться із сечею: 10% введеної дози – у незмінному стані, 60% – у вигляді метаболітів.

Дослідження з аторв астатином. Аторвастатин метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних бета-окислених продуктів. In vitro пригнічення ГМГ-КоА–редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА‑ редуктази приблизно на 70% реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р 450 3А 4 для метаболізму аторвастатину, що може виявлятись у збільшенні концентрації аторвастатину в плазмі людини внаслідок сумісного застосування з еритроміцином, який є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р 450 3А 4. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину – сполуки, що в основному метаболізується цитохромом Р 450 3А 4, не дало значущого ефекту збільшення концентрації терфенадину в плазмі. Отже, малоймовірно, що аторвастатин буде значуще змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р 450 3А 4. У тварин ортогідроксильні метаболіти піддаються подальшій глюкуронізації. Аторвастатин та його метаболіти виділяються головним чином із жовчю внаслідок печінкового та/або екстра печінкового метаболізму. Однак препарат не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період на півжиття аторвастатину у людини становить близько 14 годин, але період на півжиття інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 годин. Менше 2% від дози аторвастатину після перорального прийому виділяється із сечею.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі помітно підвищується (Сmax приблизно в 16 разів, а АUС - в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки (Чайлд-П’юдж Б).

Ниркова недостатність. Дослідження з амлодипіном. Зміни плазмової концентрації амлодипіну не корелювали з ступенем ниркової недостатності. Амлодипін не видаляється при гемодиалізі.

Дослідження з аторв астатином. Захворювання нирок не впливали на плазматичну концентрацію аторвастатину або його вплив на ліпіди. Тому зміна концентрації аторвастатину для хворих з порушенням функції нирок не потрібна.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняється від рівня концентрації у плазмі у чоловіків (приблизно 20% вище для Сmax і 10% менше для AUC). Однак не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Хворі похилого віку. Дослідження з амлодипіном. Час досягнення рівноважних концентрацій амлодипіну в плазмі подібний як у літніх, так і у дорослих. Кліренс амлодипіну У пацієнтів похилого віку та хворих із застійною серцевою недостатністю відмічена   тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводило до збільшення AUC (площі під кривою “концентрація/час”) та періоду напів виведення препарату. При застосуванні в однакових дозах застосування амлодипіну однаково добре переносилося як дорослими так і хворими похилого віку.

Дослідження з аторв астатином. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у здорових літніх людей (старше 65 років) є вищим (приблизно 40% для Сmax і 30% – для AUC), ніж у молодих людей. Не виявлена різниця ефективності лікування аторв астатином літніх пацієнтів і пацієнтів інших вікових груп.

Хворі дитячого віку. При застосуванні амлодипіну в середній добовій дозі 0,17 мг/кг у дітей з медіаною ваги тіла 45 кг кліренс препарату складав 23,7 л/год для хлопчиків і 17,6 л/год для дівчаток. Ці показники подібні до показників (24,8 л/год) у дорослих вагою 70 кг. Середній визначений об’єм розподілу у пацієнтів з вагою 45 кг складав 1130 л (25,11 л/кг). Вираженість гіпотензивного ефекту протягом доби мала незначні коливання. При порівнянні з досвідом вивчення фармакокінетичних параметрів у дорослих можна стверджувати, що застосування амлодипіну раз на добу є оптимальним.

Показання для застосування. Комбінований препарат Кадует 5/10 застосовують для лікування:

1. Пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань внаслідок наявності двох факторів ризику – артеріальної гіпертензії і дисліпідемії, та/або:

2. Пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань внаслідок наявності проявів ішемічної хвороби серця (ІХС) у вигляді стенокардії з наявністю дисліпідемії як додаткового фактора ризику.

 

Кадует 5/10 показаний для застосування у хворих з множинними кардіологічними ризик-факторами, а саме:

Артеріальна гіпертензія

Компонент препарату Кадует 5/10 амлодипін зазвичай застосовують як препарат першого ряду для моно терапії артеріальної гіпертензії у більшості хворих. Хворим, у яких моно терапія (іншими препаратами, не амлодипіном) не ефективна, призначається амлодипін в складі комбінованого препарату Кадует 5/10 з метою зменшення ризику фатальних серцево-судинних захворювань і не фатального інфаркту міокарда, а також інсульту.

Захворювання коронарних артерій

Компонент препарату Кадует 5/10 амлодипін призначають з метою зменшення ризику необхідності виконання реваскуляризації міокарда або госпіталізації з приводу стенокардії у хворих на серцево-судинні захворювання.

Хронічна стабільна стенокардія

Компонент препарату Кадует 5/10 амлодипін є препаратом першого ряду в лікуванні ішемії міокарду як внаслідок постійної обструкції (стабільна стенокардія) та/або вазоспазму/вазоконстрікції коронарних судин (варіантна або стенокардія Принц метала). Кадует 5/10 можна застосовувати й у тих випадках, коли клінічна картина дозволяє лише припустити існування вазоспазму або вазоконстрикції, хоча їх наявність ще точно не встановлена. Кадует 5/10 можна призначати як засіб моно терапії або у поєднанні з іншими антиангінальними препаратами для лікування хворих на стенокардію рефрактерну до нітратів та/або адекватних доз β-блокаторів.

Дисліпідемія

Компонент препарату Кадует 5/10 аторвастатин показаний як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, три гліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та не спадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем три гліцеридів в сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші не медикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Компонент препарату Кадует 5/10 аторвастатин призначають також для зменшення рівня загального холестерину і холестерин-ліпопротеїнів низької щільності у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші не медикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Профілактика серцево-судинних ускладнень

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність в родинному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці компонент препарату Кадует 5/10 аторвастатин призначають з метою:

• зменшення ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і не фатального інфаркту міокарда;

• зменшення ризику виникнення інсульту;

• зменшення ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.

Діти (10-17 років)

Аторвастатин, що є складовою препарату, застосовується як допоміжний засіб до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, якщо навіть за умови дотримання адекватної дієти рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл (1,90 г/л) або рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл (1,6 г/л) та у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці або у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Спосіб застосування та дози. Кадует 5/10 є комбінованим препаратом, призначеним для лікування поєднаної серцево-судинної патології – артеріальної гіпертензії/стенокардії і дисліпідемії.

Діапазон доз для Кадует 5/10 становить від 5 мг/10 мг до 10 мг/20 мг на добу. Стартова доза та підтримуюча доза мають бути індивідуалізовані, залежно від ефективності та переносимості кожного компоненту при лікуванні гіпертензії/стенокардії і дисліпідемії. Стратегія лікування має бути визначена залежно від терапевтичної мети і спиратися на основні показники у кожного пацієнта. Препарат може прийматися в будь-який час протягом доби незалежно від їди.

Як компонент комбінованого лікування Кадует 5/10 слід застосовувати разом з нефармакологічними заходами, які включають відповідну дієту, виконання фізичних вправ і зменшення ваги тіла для пацієнтів з ожирінням, відмову від паління і лікуванням основних медичних проблем, якщо ефективність цих нефармакологічних заходів відсутня.

На початку лікування та/або при титруванні дози Кадует 5/10 слід визначати рівні ліпідів та артеріальний тиск протягом 2-4 тижнів і, відповідно до цього, коригувати дози препарату. Контроль артеріального тиску може виконуватися якщо необхідно і частіше.

Стартова терапія

Кадует 5/10 може застосовуватися як стартова терапія у пацієнтів з гіперліпідемією і гіпертензією і/або стенокардією. Визначення стартової дози амлодипін/аторвастатину повинно ґрунтуватися на відповідних рекомендаціях щодо застосування амлодипіну та аторвастатину окремо. Максимальна доза амлодипіну становить 10 мг один раз на добу. Максимальна доза аторвастатину становить 80 мг на добу.

Підтримуюча терапія

Кадует 5/10 може застосовуватися як додаткова терапія у пацієнтів, які вже отримують один із його компонентів на початку лікування за одним із показань. Рекомендована стартова доза Кадует 5/10 має обиратися згідно із вже застосованою дозою одного з компонентів та рекомендаціями щодо стартової дози для компоненту, що додається.

Для пацієнтів з ІХС рекомендований діапазон доз амлодипіну становить 5-10 мг один раз на добу. У клінічних дослідженнях у більшості пацієнтів необхідне було застосування дози 10 мг один раз на добу.

Первинна гіперхолестеринемія і комбінована (змішана) гіперліпідемія. Для більшості пацієнтів є достатньою доза аторвастатину 10 мг (в таблетці Кадует 5/10 мг) один раз на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, а максимальний ефект спостерігається протягом 4 тижнів лікування. Ефективність зберігається при тривалій терапії.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки. Кадует 5/10 не слід застосовувати у пацієнтів з порушеннями функцій печінки.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок. У пацієнтів із порушеннями функції нирок будь-якої корекції дози не потрібно.

Застосування для лікування літніх хворих. Для літніх хворих будь-якої корекції дози не потрібно.

Застосування для лікування   дітей. Спеціальні дослідження безпеки та ефективності Кадует 5/10 в педіатричній популяції відсутні. Однак, проводилися дослідження в педіатрії окремо амлодипіну й аторвастатину.

Дослідження амлодипіну

Рекомендована антигіпертензивна пероральна доза в педіатрії (вік пацієнтів 6-17 років) становить 2,5-5 мг один раз на добу. Дози більше 5 мг у педіатрії не досліджувалися. Ефект амлодипіну щодо артеріального тиску у дітей менше 6 років невідомий.

Дослідження аторвастатину

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дітей. Для лікування дітей віком 10 років і старших рекомендована доза аторвастатину становить 10 мг на добу.

Побічна дія. Застосування комбінованого препарату вивчали в подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях лікування артеріальної гіпертензії і дисліпідемії. В цих дослідженнях побічні ефекти характерні для комбінованого препарату не виникали. Амлодипін загалом добре переносився. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях застосування амлодипіну для лікування пацієнтів з артеріальною   гіпертензією або стенокардією найчастіше відмічалися такі побічні ефекти:

Організм загалом – слабкість.

Серцево-судинна система – набряки, пальпітація.

Центральна і периферична нервова система – запаморочення, головний біль, припливи.

Травний тракт – біль у животі, нудота.

Психічні – сонливість.

Не було виявлено суттєвих відхилень лабораторних показників, пов’язаних із застосуванням   амлодипіну.

Застосування у дітей (6-17 років). Побічні ефекти при застосуванні амлодипіну у дітей були подібні до таких у дорослих. Найчастіше зустрічалися головний біль, астенія, запаморочення, біль у животі, вазодилатація та носові кровотечі. Переважна більшість побічних ефектів були слабко або помірно виражені. Найчастіше припинення лікування було пов’язане із неконтрольованою артеріальною гіпертензією. Не було випадків припинення лікування в зв’язку із змінами лабораторних показників. Суттєві зміни частоти серцевих скорочень не розвивалися.

На пост ліцензійному етапі були виявлені такі додаткові побічні ефекти амлодипіну:

Організм загалом – астенія, біль у спині, слабкість, біль, збільшення/зниження ваги тіла.

Серцево-судинна система –   гіпотензія, синкопе, непритомність, васкуліт.

Центральна та периферична нервова система – гіпертонус, гіпостезія/парестезія, периферична нейропатія, тремор, сухість у роті, підвищене потовиділення.

Ендокринна система –   гінекомастія.

Травний тракт – порушення функції кишечнику, диспепсія (включаючи гастрит), гіперплазія ясен, панкреатит, блювання.

Обмін речовин – гіперглікемія.

Скелетно-м’язова система – артралгії, м’язові посмикування, міалгія.

Система крові – пурпура, тромбоцит опенія, лейкопенія.

Психічні – імпотенція, інсомнія, зміни настрою.

Респіраторна система – кашель, диспное, риніт.

Шкіра/придатки – алопеція, зміни кольору шкіри, кропив’янка.

Органи чуття – зміни смакової чутливості, дзвін у вухах, порушення зору.

Сечовидільна система – почастішання сечовипускання, розлади сечовипускання, ніктурія.

Гепатобіліарна система – гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів печінкових ферментів –дуже рідко (переважно при холестазі). Деякі випадки пов’язані із прийомом амлодипіну були дуже важкі і потребували госпіталізації. У багатьох випадках причинний зв’язок не встановлений.

Поодинокі побічні прояви – алергічні реакції, включаючи свербіж, висипання, ангіо невротичний набряк, мультиформна еритема.

Як і при застосуванні інших блокаторів кальцієвих каналів, спостерігалися такі поодинокі побічні прояви, які не можна диференціювати від симптомів самої хвороби: інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердя) та біль у грудях.

Аторвастатин, загалом, добре переносився. Побічні ефекти в цілому були слабко або помірно виражені. Менше 2% пацієнтів виключено із клінічних випробувань у зв’язку із розвитком побічних ефектів, пов’язаних з аторв астатином.

Найчастіше (³1%) у контрольованих клінічних випробуваннях зустрічалися такі побічні ефекти, пов’язані з терапією аторв астатином:

Психічні розлади – інсомнія.

Порушення з боку нервової системи – головний біль.

Розлади травного тракту – нудота, діарея, біль у животі, диспепсія, запори, метеоризм.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини – міалгія.

Загальні розлади – астенія.

Крім того, в клінічних дослідженнях аторвастатину відмічалися такі побічні ефекти:

Метаболічні порушення і розлади обміну речовин – гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія.

Порушення з боку нервової системи – периферична нейропатія, парестезія.

Розлади травного тракту – панкреатит, блювання.

Розлади гепатобіліарної системи – гепатит, холестатична жовтяниця.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини – алопеція, свербіж, висипання.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини – міопатія, міозит, судоми м’язів.

Розлади репродуктивної системи – імпотенція.

Не всі ці побічні прояви мали причинний зв’язок із прийомом аторвастатину.

На пост ліцензійному етапі були виявлені такі додаткові побічні ефекти аторвастатину:

Розлади з боку крові і лімфатичної системи – тромбоцит опенія.

Розлади з боку імунної системи –   алергічні реакції (включаючи анафілаксію).

Метаболічні порушення і порушення обміну речовин – збільшення ваги тіла.

Порушення з боку нервової системи – гіпостезія, амнезія, запаморочення.

Порушення з боку органа слуху та рівноваги – дзвін у вухах.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, бульозні висипання, кропив’янка.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини – рабдоміоліз, артралгія, біль у спині.

Загальні розлади – біль у грудях, периферичні набряки, слабкість, млявість.

Протипоказання. Кадует 5/10 протипоказаний у таких випадках:

1. Відома гіпер чутливість до дигідропіридинів, амлодипіну, аторвастатину, або будь-якого компоненту препарату.

2. Хвороба печінки в активній фазі, або збільшення рівнів сироваткових трансаміназ, що втричі перевищує нормальні показники з незрозумілих причин.

3. Вагітність, годування груддю, або дітородний вік при відсутності застосування адекватних засобів контрацепції.

Передозування. Відомості щодо передозування амлодипін/аторвастатину у людей відсутні.

Зважаючи на інтенсивне зв’язування амлодипіну та аторвастатину з білками плазми, малоймовірно, що гемодіаліз може суттєво підвищити кліренс амлодипін/аторвастатину. Додаткові дані щодо вживання амлодипіну свідчать, що значне передозування може призвести до суттєвої периферійної вазодилатації та можливої рефлекторної тахікардії. Описаний розвиток вираженої та тривалої системної гіпотензії, включаючи шок з летальним наслідком. Показано, що застосування активованого вугілля у здорових добровольців негайно або протягом 2 годин після прийому 10 мг амлодипіну суттєво знижує абсорбцію амлодипіну. У деяких випадках може бути корисним промивання шлунка. Клінічно значуща гіпотензія, пов’язана із передозуванням амлодипіну, потребує активної корекції серцево-судинних функцій, постійного моніторингу серцевої та дихальної функцій, підняття кінцівок, уваги до контролю об’єму циркулюючої рідини та сечовипускання. З метою корекції судинного тонусу та артеріального тиску може бути корисним застосування вазоконстрикторів, при умові, якщо немає протипоказань для їх призначення. Внутрішньо венне введення глюконату кальцію може бути корисним з точки зору корекції ефектів, пов’язаних із блокадою кальцієвих каналів.

Додаткові дані щодо вживання аторвастатину свідчать про відсутність специфічного лікування передозування аторвастатину. У випадку передозування необхідне застосування симптоматичної терапії та, при необхідності, підтримуючих заходів.

Особливості застосування.

Застосування у пацієнтів із серцевою недостатністю

У тривалому, плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) застосування амлодипіну при серцевій недостатності NYHA II та IV не ішемічної етіології встановлено зв’язок прийому амлодипіну та збільшення випадків набряку легенів, незважаючи на відсутність погіршення стану серцевої недостатності порівняно з плацебо.

Застосування у пацієнтів з порушеннями функцій печінки

Вплив на печінку

Як і у випадку з іншими представниками інгібіторів HMG-CoA-редуктази, при лікуванні аторв астатином спостерігалося помірне (в межах 3-кратного збільшення порівняно з нормою) підвищення рівнів сироваткових трансаміназ.

Функція печінки вивчалася як на до реєстраційному, так і на маркетинговому етапах у клінічних дослідженнях із застосуванням аторвастатину в дозах 10, 20, 40 та 80 мг.

Стабільне 3-кратне підвищення рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося в середньому у 0,7% пацієнтів, що приймали аторвастатин у ході зазначених клінічних досліджень. Частота цих порушень складала 0,2%, 0,2%, 0,6% та 2,3% при застосуванні, відповідно 10, 20, 40 та 80 мг аторвастатину. Загалом, це підвищення не супроводжувалося жовтяницею або будь-якими іншими проявами чи симптомами. Коли дозу аторвастатину зменшували, або припиняли лікування, рівні трансаміназ поверталися до початкового рівня. Більшість пацієнтів продовжували лікування аторв астатином без будь-яких наслідків.

Контроль функцій печінки слід здійснювати до початку лікування і періодично під час курсу лікування. У випадку виникнення будь-яких проявів або симптомів, що свідчать про ушкодження печінки, необхідно визначити показники функції печінки. Над пацієнтами, в яких підвищилися рівні трансаміназ, необхідно встановити постійний контроль до нормалізації визначених показників. При збільшенні рівнів АЛТ і АСТ більше ніж утричі, порівняно з нормою, рекомендовано зниження дози або припинення терапії амлодипін/аторв астатином. Аторвастатин може спричинити підвищення активності трансаміназ.

Амлодипін/аторвастатин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, що вживають значну кількість алкоголю та/або мають в анамнезі хвороби печінки. Хвороба печінки в активній фазі, або незрозуміле збільшення рівнів сироваткових трансаміназ є протипоказаннями для застосування амлодипін/аторвастатину.

Вплив на скелетні м’язи

При лікуванні аторв астатином може розвинутися міопатія. Під міопатією слід розуміти біль у м’язах або слабкість м’язів в поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів понад верхньої межі норми. Імовірність виникнення цього стану слід припустити у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язів і/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення болю в м’язах і слабкість м’язів, інколи з неміччю чи підвищенням температури. У випадках підвищення рівня КФК чи уточненого або ймовірного діагнозу міопатії лікування амлодипін/аторв астатином слід припинити. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фібринової кислоти, еритроміцину, ніацину або азолових протигрибкових засобів. Більшість цих засобів пригнічують метаболізм цитохрому Р 450 3А 4 та/або розподіл препарату в організмі. Амлодипін/аторвастатин біотрансформується в першу чергу за допомогою ферменту печінки CYP 3А 4. Лікарі, які призначають амлодипін/аторвастатин у комбінації з похідними фібринової кислоти, еритроміцином, імуносуп ресорами або азоловими протигрибковими засобами, або гіполіпопротеїнемічними дозами ніацину, повинні зважувати можливі позитивні результати та шкідливі наслідки і спостерігати за пацієнтами з метою виявлення таких проявів, як біль у м’язах і слабкість м’язів, особливо у перші місяці лікування та після підвищення дози одного з цих препаратів. Для цього рекомендується періодичне визначення КФК, але слід пам’ятати, що цього тесту недостатньо для вчасного діагностування тяжкої міопатії. Амлодипін/аторвастатин може спричинити зростання рівня КФК внаслідок дії аторвастатину.

При лікуванні амлодипін/аторв астатином, як і при застосуванні подібних препаратів цієї групи, зрідка спостерігалися випадки рабдоміолізу в поєднанні з вторинною нирковою недостатністю, що спричиняється міоглобінурією. Терапію амлодипін/аторв астатином слід перервати або припинити у випадку тяжкого стану пацієнта при підозрі, що ці зміни спричинені міопатією, або за наявності факторів ризику розвитку вторинної ниркової недостатності при рабдоміолізі (наприклад тяжка гостра інфекція, гіпотензія, серйозні хірургічні втручання, травма, тяжкі ендокринні, метаболічні або електролітні порушення і неконтрольовані судоми). Контроль артеріальної гіпертензії може бути продовжений за допомогою амлодипіну.

Вагітність та лактація

Амлодипін/аторвастатин протипоказаний при вагітності у зв’язку із наявністю аторвастатину. Жінки дітородного віку повинні застосовувати відповідні контрацептиви.

Амлодипін/аторвастатин протипоказаний при годуванні груддю. Невідомо, чи виділяється аторвастатин із грудним молоком. Зважаючи на потенційний ризик небажаного впливу на немовля, жінки, що приймають амлодипін/аторвастатин, не повинні годувати груддю.

Безпека амлодипіну при вагітності та лактації у людини не встановлена. Амлодипін не виявив токсичної дії в дослідженнях на тваринах, окрім затримки пологів та подовження пологів при застосуванні доз, що в 50 разів перевищують максимальні клінічні рекомендовані дози для людей.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з технікою

Зважаючи на наявну інформацію щодо амлодипіну та аторвастатину, малоймовірно, що цей препарат може порушувати здатність до керування автомобілем та роботи з технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Дані щодо лікарської взаємодії амлодипіну і аторвастатину у здорових осіб свідчать, що фармакокінетика амлодипіну при одночасному застосуванні цих засобів не змінюється. Амлодипін не впливає на показник С_мах для аторвастатину: 91% (90% довірчий інтервал: 80-103%), але збільшує AUC аторвастатину на 18% (90% довірчий інтервал: 109-127%).

Дослідження медикаментозної взаємодії між амлодипін/аторв астатином та іншими засобами не проводилося, але існують дослідження щодо дії амлодипіну та аторвастатину окремо. Ці отримані дані наведено далі.

Амлодипін може безпечно застосовуватися разом із ті азидними діуретиками, α-блокаторами, β-блокаторами, інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту, нітратами тривалої дії, сублінгвальними формами нітрогліцерину, не стероїдними протизапальними засобами, антибіотиками та пероральними гіпоглікемічними засобами.

Дані in vitro, отримані при дослідженні плазми крові людей, свідчать, що амлодипін не впливає на зв’язування з білками дигоксину, фенітоїну, варфарину чи індометацину.

Циметидин – сумісне застосування амлодипіну та циметидину не змінює фармакокінетику амлодипіну.

Сік грейпфрута – сумісне застосування 240 мл соку грейпфрута й одноразової пероральної дози 10 мг амлодипіну у 20 здорових добровольців не впливало на фармакокінетику амлодипіну.

Алюміній/магній (антацид) – сумісне застосування алюмінію/магнію (антацид) й одноразової дози амлодипіну не впливає на фармакокінетику амлодипіну.

Силденафіл – одноразова доза 100 мг силденафілу в осіб з есенціальною гіпертензією не впливало на фармакокінетичні параметри амлодипіну. При сумісному застосуванні амлодипіну та силденафілу кожний із засобів незалежно проявляє свій гіпотензивний ефект.

Дигоксин – сумісне застосування амлодипіну та дигоксину не змінює сироваткові концентрації та нирковий кліренс дигоксину у здорових добровольців.

Етанол (алкоголь) – одноразова та багаторазові дози 10 мг амлодипіну не впливають на фармакокінетику етанолу.

Варфарин – сумісне застосування амлодипіну та варфарину не змінює варфарин-залежний протромбі новий час.

Циклоспорин – фармакокінетичні дослідження циклоспорину свідчать, що амлодипін не змінює фармакокінетику циклоспорину.

Вплив на показники лабораторних тестів – невідомий.

Ризик розвитку міопатії при лікуванні інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази (у тому числі аторв астатином) зростає при супутньому застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, азольних протигрибкових засобів чи ніацину.

Антациди – сумісне застосування аторвастатину та оральних суспензій антацидів, що містять гідроокиси магнію та алюмінію, знижує плазмові концентрації аторвастатину приблизно на 35%; при цьому, однак, величина зменшення рівня Х-ЛНЩ не змінюється.

Антипірин – оскільки аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, взаємодія з іншими засобами, що метаболізуються через ті ж самі ізоферменти цитохромів, є малоймовірною.

Холестипол – при сумісному застосуванні холестиполу і аторвастатину плазмові концентрації знижуються майже на 25%. Однак, вплив на ліпіди виражені ший при сумісному, ніж при окремому застосуванні цих засобів.

Дигоксин – при сумісному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину рівно вагові плазмові концентрації дигоксину не змінюються. Однак, при сумісному застосуванні дигоксину та 80 мг аторвастатину на добу концентрації дигоксину збільшуються майже на 20%. Над пацієнтами, що приймають дигоксин, необхідно встановити відповідний контроль.

Еритроміцин/кларитроміцин – сумісне застосування аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) чи кларитроміцину (500 мг двічі на добу) – відомих інгібіторів цитохрому Р 450 3А 4 – збільшує плазмові концентрації аторвастатину.

Азитроміцин – сумісне застосування аторвастатину (10 мг один раз на добу) та азитроміцину (500 мг один раз на добу) не змінює плазмові концентрації аторвастатину.

Терфенадин – сумісне застосування аторвастатину та терфенадину не викликає клінічно значущих змін фармакокінетики терфенадину.

Оральні контрацептиви – сумісне застосування з оральними контрацептивами, що містять норетіндрон та етинілестрадіол, збільшує рівні AUC для норетіндрону та етинілест радіолу приблизно на 30 і 20%. Це підвищення має братися до уваги при виборі орального контрацептиву для жінок, що приймають аторвастатин.

Варфарин – при дослідженні взаємодії аторвастатину та варфарину при сумісному застосуванні будь-якої клінічно значущої взаємодії не виявлено.

Циметидин – при дослідженні взаємодії аторвастатину та циметидину при сумісному застосуванні будь-якої клінічно значущої взаємодії не виявлено.

Інгібітори протеаз – сумісне застосування аторвастатину та інгібіторів протеаз – відомих інгібіторів цитохрому Р 450 3А 4 – призводить до зменшення плазмових концентрацій аторвастатину.

Інші засоби – у клінічних дослідженнях аторвастатин застосовувався разом з антигіпертензивними засобами та засобами естроген-замісної терапії. Будь-якої клінічно значущої небажаної взаємодії не виявлено. Дослідження взаємодії із специфічними засобами не проводилося.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, темному і сухому місці, при температурі 15–25°С.

Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 30 таблеток в блістерах з ПВХ і алюмінієвої фольги; в картонній коробці.

Виробник. Гедеке ГмбХ, Німеччина.

Адреса. Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

КАДУЕТ
табл. п/о, 10 мг, № 30       

Амлодипина безилат    10 мг
Аторвастатин кальций    10 мг
Прочие ингредиенты: кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, вода очищенная, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадри II голубой 85F10919.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: комбинированный препарат, который объединяет два лекарственные средства: дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин. В этой комбинации амлодипин угнетает трансмембранный поток ионов кальция в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин является селективным мощным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента конвертации ГМГ-КоА в мевалонат — вещество, которое является предшественником стиролов, в том числе и ХС.
Механизм антигипертензивного действия: амлодипин влияет на расслабление гладкомышечных волокон сосудов. Механизм антиангинального действия амлодипина изучен недостаточно, считают, что препарат:
• расширяет периферические артериолы и за счет этого снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде;
• способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация повышает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.
У больных с АГ разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не обусловливает острую артериальную гипотензию. У пациентов со стенокардией амлодипин способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в употреблении таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не вызывает метаболических расстройств или изменения липидов в плазме крови, благодаря чему препарат можно назначать больным с БА, сахарным диабетом или подагрой. Результаты гемодинамических исследований и контролируемых клинических испытаний у больных сердечной недостаточностью II–III функционального класса (NYHA) показали, что амлодипин не обусловливает ухудшения их состояния по таким критериям, как толерантность к физической нагрузке, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика.
В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что применение амлодипина не приводит к повышению риска летальности или комбинированного показателя летальности у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV класса (NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Аторвастатин — селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стиролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина Б, концентрацию ХС-ЛПОНП и ТГ и в незначительной степени повышает уровень ХС-ЛПВП. Также снижает уровни ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что обусловливает повышение захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и уменьшает количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными изменениями качества циркулирующих ЛПНП-частиц. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.
У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальное дозирование препарата основывается на терапевтической эффективности.
Во время изучения дозового эффекта аторвастатин (10–80 мг) снижал уровень общего ХС (30–46%), ХС-ЛПНП (41–61%), аполипопротеина Б (34–50%) и ТГ (14–33%). Такой результат является стойким у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинозависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС-ЛПНП и повышает ХС-ЛПВП. У больных с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС-ЛПНП. У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксоновского типа IIа и IIб средний процент повышения ХС-ЛПВП при применении 10–80 мг аторвастатина составлял 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того отмечали значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП.
Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки на протяжении 16 нед на возникновение ишемии и общую смертность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q проявилось значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижал риск развития ишемии и летального исхода обратно пропорционально концентрации ХС-ЛПНП, риск ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией в одинаковой мере у пациентов в возрасте до 65 и старше обоего пола.
Аторвастатин значительно снижал частоту фатальных сердечно-сосудистых заболеваний и нефатального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту фатального и нефатального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая смертность и летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний незначительно снижались. Эффект терапии не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС-ЛПНП. У мальчиков и девочек в постпубертатный период (10–17 лет) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией или гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ТГ и аполипопротеина Б в плазме крови. При этом не выявлено существенное влияние на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детстве на снижение заболеваемости и смертности взрослых пациентов не установлено.
Абсорбция. При пероральном применении комбинации амлодипина/аторвастатина отмечают два отдельных максимума плазменной концентрации. Первый, в пределах 1–2 ч после приема, связанный с аторвастатином; второй, в пределах 6–12 ч после приема, связанный из амлодипином. Скорость абсорбции (биодоступность) амлодипина и аторвастатина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина не отличается от биодоступности амлодипина и аторвастатина, которые принимались отдельно в виде таблеток, что видно из показателей максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) 101% (90% доверительного интервала (ДИ): 98; 104) и AUC 100% (90% ДИ: 97; 103) для амлодипина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина, и Сmах 94% (90% ДИ: 85; 104) и AUC 105% (90% ДИ: 99; 111) для аторвастатина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина.
Биодоступность амлодипина в составе комбинации амлодипина/аторвастатина не ухудшалась при применении препарата после приема пищи, что подтверждалось Сmах — 105% (90% ДИ: 99; 111) и AUC 101% (90% ДИ: 97; 105) по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Хотя прием пищи снижал показатели скорости и объема абсорбции аторвастатина при применении комбинированного препарата почти на 32 и 11% соответственно, что подтверждено Сmах — 68% (90% ДИ: 60; 79) и AUC 89% (90% ДИ: 83; 95) по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Подобное снижение концентрации в плазме крови при применении аторвастатина после приема отмечали и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождалось уменьшением влияния на снижение ХС-ЛПНП.
Исследования, проведенные с применением амлодипина. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность достигает 64–80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследование in vitro показали, что приблизительно 97,5% амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.
Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; концентрация его в плазме крови достигает максимума на протяжении 1–2 ч. Всасываемость и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95–99% по сравнению с р-ром. Абсолютная биодоступность аторвастатина — приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей приблизительно на 25 и 9% соответственно (по Сmах и AUC), снижение уровня ХС-ЛПНП не зависело от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (приблизительно 30% для Сmах и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня XС-ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Распределение аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма крови составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.
Метаболизм и экскреция амлодипина. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Стойкая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней регулярного приема амлодипина. Амлодипин экстенсивно трансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой: 10% введенной дозы — в неизменном виде, 60% — в виде метаболитов.
Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и разнообразные β-окисленные продукты. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов практически равняется действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может влиять на повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие совместного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин — слабый ингибитор цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина — соединения, которое в основном метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. У животных ортогидроксильные метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет приблизительно 14 ч, но средний период ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря циркулирующим активным метаболитам, составляет 20–30 ч. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.
Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (Сmах приблизительно в 16 раз, a AUC — в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью — Б).
Почечная недостаточность. Исследования, проведенные с применением амлодипина. Изменения концентрации в плазме крови амлодипина не коррелировали со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при гемодиализе.
Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Заболевание почек не влияло на концентрацию в плазме крови аторвастатина или его влияние на липиды. Поэтому изменение концентрации аторвастатина для больных с нарушением функции почек не требуется.
Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин (приблизительно на 20% выше для Сmах и на 10% — меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.
Больные пожилого и старческого возраста. Исследования, проведенные с применением амлодипина. Время достижения равновесных концентраций амлодипина в плазме крови подобно как у пожилых пациентов, так и у взрослых. Клиренс амлодипина. У больных старческого возраста и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения препарата. Одинаковые дозы амлодипина хорошо переносились как пациентами молодого, так пожилого и старческого возраста.
Исследования, проведенные с применением аторвастатина. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых лиц (старше 65 лет) выше (приблизительно на 40% для максимальной концентрации и на 30% — для AUC), чем у молодых.
Больные детского возраста. При применении амлодипина в средней суточной дозе 0,17 мг/кг у детей с медианой массы тела 45 кг, клиренс препарата составлял 23,7 л/ч для мальчиков и 17,6 л/ч — для девочек. Эти показатели подобны показателям (24,8 л/ч) у взрослых массой тела — 70 кг. Средний объем распределения у пациентов с массой тела — 45 кг составлял 1130 л (25,11 л/кг). Гипотензивный эффект на протяжении суток незначительно колебался. При изученинии фармакокинетических параметров у взрослых установлено, что применение амлодипина 1 раз в сутки является оптимальным.

ПОКАЗАНИЯ: для лечения пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний вследствие наличия двух факторов риска — АГ и дислипидемии, и/или больных с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний при проявлениях ИБС в виде стенокардии с наличием дислипидемии как дополнительного фактора риска.
Препарат показан к применению у больных со множественными кардиологическими факторами риска, а именно:
АГ. Амлодипин обычно применяют в качестве препарата первого ряда для монотерапии АГ у большинства больных. Пациентам, у которых монотерапия другими препаратами неэффективна, назначается амлодипин в составе комбинированного препарата Кадует с целью снижения риска фатальных сердечно-сосудистых заболеваний и нефатального инфаркта миокарда, а также инсульта.
Заболевание коронарных артерий. Компонент препарата амлодипин назначают с целью снижения риска необходимости выполнения реваскуляризации миокарда или госпитализации по поводу стенокардии пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Хроническая стабильная стенокардия. Компонент препарата амлодипин является препаратом первого ряда в лечении ишемии миокарда вследствие постоянной обструкции (стабильная стенокардия) и/или вазоспазма/вазоконстрикции коронарных сосудов (вариантная или стенокардия Принцметала). Препарат можно применять и в тех случаях, когда клиническая картина позволяет лишь предположить существование вазоспазма или вазоконстрикции, хотя их наличие еще точно не установлено. Кадует можно назначать в качестве средства монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными препаратами для лечения больных стенокардией, рефрактерной к нитратам, и/или адекватным дозам блокаторов β-адренорецепторов.
Дислипидемия. Компонент препарата аторвастатин показан как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС-ЛПНП, аполипопротеина Б, ТГ с целью повышения ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная наследственная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и IIb), повышенным уровнем ТГ в сыворотке крови (Фредриксоновский тип IV) и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип III), в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта. Для снижения уровня общего ХС и ХС-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и прочие немедикаментозные методы лечения не обеспечивают надлежащего терапевтического эффекта. Компонент препарата аторвастатин назначают также для снижения уровня общего ХС и ХС-ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но имеющими несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как табакокурение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС-ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте компонент препарата аторвастатин назначают с целью: снижение риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда; возникновения инсульта; возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.
Дети (10–17 лет). Аторвастатин, явлющийся компонентом препарата, применяют в качестве вспомогательного средства к диете для снижения уровня общего ХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина Б у мальчиков и девочек в постпубертатный период в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, если даже при условии соблюдения адекватной диеты уровень ХС-ЛПНП остается ≥190 мг/дл (1,90 г/л) или уровень ХС-ЛПНП остается ≥160 мг/дл (1,6 г/л) и с сердечно-сосудистыми заболеваниями в молодом возрасте в семейном анамнезе или у детей отмечают два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

ПРИМЕНЕНИЕ: предназначен для лечения при сочетанной сердечно-сосудистой патологии — АГ/стенокардия и дислипидемия.
Диапазон доз для Кадует 5/10 составляет от 5 мг/10 мг до 10 мг/20 мг в сутки. Суточная доза для Кадует 10/10 составляет 10 мг/10 мг. Начальная и поддерживающая дозы должны быть индивидуализированы в зависимости от эффективности и переносимости каждого компонента при лечении АГ/стенокардии и дислипидемии.
Тактика лечения должна быть определена в зависимости от терапевтической цели и опираться на основные показатели у каждого пациента. Препарат может приниматься в любое время на протяжении суток независимо от приема пищи.
В качестве компонента комбинированного лечения Кадует нужно применять в сочетании с нефармакологическими мероприятиями, которые включают соответствующую диету, физические упражнения и уменьшение массы тела для пациентов с ожирением, отказ от курения если неэффективны эти нефармакологические мероприятия.
В начале лечения и/или при подборе дозы препарата нужно определять уровни липидов и АД на протяжении 2–4 нед и соответсвенно корректировать дозы препарата. Контроль АД могут проводить при необходимости и чаще.
Стартовая терапия. Кадует могут применять в качестве стартовой терапии у пациентов с гиперлипидемией и АГ и/или стенокардией. Определение начальной дозы комбинации амлодипина/аторвастатина должно основываться на соответствующих рекомендациях относительно применения амлодипина и аторвастатина в отдельности. Максимальная доза амлодипина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза аторвастатина — 80 мг/сут.
Поддерживающая терапия. Кадует можно применять в качестве дополнительной терапии у пациентов, которые уже получают один из его компонентов в начале лечения по одному из показаний. Рекомендуемая начальная доза Кадует должна подбираться в соответствии с уже применяемой дозой одного из компонентов и рекомендациями относительно стартовой дозы для компонента, который добавляется.
Для пациентов с ИБС рекомендуемый диапазон доз амлодипина составляет 5–10 мг 1 раз в сутки. В клинических исследованиях у большинства пациентов необходимо было применение дозы 10 мг 1 раз в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов достаточной дозой аторвастатина является 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект достигается на протяжении 2 нед, а максимальный эффект — также на протяжении 4 нед лечения. Эффективность сохраняется при продолжительной терапии.
Препарат не следует применять у пациентов с нарушением функции печени.
Для пациентов с нарушением функции почек и пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Специальные исследования безопасности и эффективности Кадуета в педиатрической практике отсутствуют. Однако проводили исследования в педиатрии отдельно по амлодипину и аторвастатину.
Исследования, проведенные с применением амлодипина. Рекомендуемая антигипертензивная пероральная доза в педиатрии (возраст пациентов — 6–17 лет) составляет 2,5–5 мг 1 раз в сутки. Дозы более 5 мг в педиатрии не исследовались. Эффект амлодипина относительно АД у детей в возрасте до 6 лет неизвестен.
Исследование по аторвастатину. Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия у детей. Для лечения детей в возрасте старше 10 лет рекомендуемая доза аторвастатина составляет 10 мг/сут.
Поскольку дозы амлодипина более 5 мг в сутки в педиатрии не исследовались, применение лекарственной формы препарата Кадует 10/10 для лечения детей не рекомендуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: известная гиперчувствительность к дигидропиридинам, амлодипину, аторвастатину или любому компоненту препарата; заболевание печени в активной фазе или повышение уровней сывороточных трансаминаз, которые втрое превышают нормальные показатели; период беременности и кормления грудью или детородный возраст при отсутствии применения адекватных средств контрацепции.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: применение комбинированного препарата изучали в двойных слепых плацебо- контролируемых исследованиях лечения АГ и дислипидемии. В этих исследованиях побочные эффекты, характерные для комбинированного препарата, не возникали.
Амлодипин хорошо переносился. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях применения амлодипина для лечения пациентов с АГ или стенокардией чаще всего отмечали такие побочные эффекты:
Общие нарушения — слабость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — отеки, пальпитация.
Со стороны нервной системы — головокружение, головная боль, приливы.
Со стороны ЖКТ — боль в животе, тошнота.
Психические нарушения — сонливость.
Не выявлено существенных отклонений лабораторных показателей, связанных с применением амлодипина.
Применение у детей в возрасте 6–17 лет. Побочные эффекты при применении амлодипина у детей были подобны к таковым у взрослых. Чаще всего отмечали головную боль, астению, головокружение, боль в животе, вазодилатацию и носовые кровотечения. Большинство побочных эффектов были слабо или умеренно выраженными. Наиболее частое прекращение лечения было связано с неконтролируемой АГ. Не было случаев прекращения лечения в связи с изменениями лабораторных показателей. Существенные изменения ЧСС не развивались.
На постлицензионном этапе выявлены такие дополнительные побочные эффекты амлодипина:
Общие — астения, боль в спине, слабость, увеличение/уменьшение массы тела.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — гипотензия, синкопе, нарушение сознания, васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы — гипертонус, гипостезия/парестезия, периферическая нейропатия, тремор, сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны эндокринной системы — гинекомастия.
Со стороны ЖКТ — нарушение функции кишечника, диспепсия (включая гастрит), гиперплазия десен, панкреатит, рвота.
Обмен веществ — гипергликемия.
Со стороны костно-мышечной системы — артралгии, мышечные подергивания, миалгия.
Со стороны системы крови — пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.
Психические нарушения — импотенция, инсомния, изменение настроения.
Со стороны респираторной системы — кашель, диспноэ, ринит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки — алопеция, изменения цвета кожи, крапивница.
Со стороны органов чувств — изменения вкусовых ощущений, звон в ушах, нарушение зрения.
Со стороны мочевыделительной системы — учащение и нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны гепатобилиарной системы — гепатит, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов — очень редко (преимущественно при холестазе). При тяжелых побочных явлениях была необходима госпитализация. Во многих случаях причинно-следственная связь не установлена.
Единичные побочные эффекты — аллергические реакции, включая зуд, кожные высыпания, ангионевротический отек, мультиформная эритема.
Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов отмечали единичные побочные явления, которые сложно дифференцировать от симптомов основной болезни: инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердия) и боль в груди.
Аторвастатин в общем хорошо переносился. Побочные эффекты в целом слабо или умеренно выраженные. Менее 2% пациентов исключены из клинических испытаний в связи с развитием побочных эффектов, связанных с аторвастатином.
Чаще всего (1%) в контролируемых клинических испытаниях отмечали такие побочные эффекты, связанные с терапией аторвастатином:
Психические нарушения — инсомния.
Со стороны ЦНС — головная боль.
Со стороны ЖКТ — тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запоры, метеоризм.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани — миалгия.
Общие нарушения — астения.
Кроме того, в клинических исследованиях аторвастатина отмечали такие побочные эффекты:
Метаболические нарушения и обмена веществ — гипогликемия, гипергликемия, анорексия.
Со стороны нервной системы — периферическая нейропатия, парестезии.
Со стороны ЖКТ — панкреатит, рвота.
Нарушение со стороны гепатобилиарной системы — гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки — алопеция, зуд, кожные высыпания.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани — миопатия, миозит, судороги мышц.
Со стороны репродуктивной системы — импотенция.
Не все побочные явления имели причинную связь с приемом аторвастатина.
На постлицензионном этапе выявлены такие дополнительные побочные эффекты аторвастатина:
Со стороны крови и лимфатической системы — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы — аллергические реакции (включая анафилаксию).
Метаболические нарушения и нарушения обмена веществ — увеличение массы тела.
Со стороны ЦНС — гипостезия, амнезия, головокружение.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата — звон в ушах.
Со стороны кожи и подкожной ткани — синдром Стивенса — Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезные высыпания, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы — рабдомиолиз, артралгия, боль в спине.
Общие нарушения — боль в груди, периферические отеки, слабость, вялость.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Применение у пациентов с сердечной недостаточностью
В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) с применением амлодипина при сердечной недостаточности NYHA II и IV неишемической этиологии установлена связь приема амлодипина и увеличения случаев отека легких, несмотря на отсутствие ухудшения состояния сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени
Влияние на печень. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КoА-редуктазы, при лечении аторвастатином отмечают умеренное (в пределах 3-кратного повышения по сравнению с нормой) повышение уровня сывороточных трансаминаз.
Функция печени изучалась как на дорегистрацинном, так и на маркетинговом этапах в клинических исследованиях с применением аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг.
Стабильное 3-кратное повышение уровней сывороточных трансаминаз отмечали в среднем у 0,7% пациентов, принимающих аторвастатин в процессе указанных клинических исследований. Частота этих нарушений составляла 0,2, 0,2, 0,6 и 2,3% при применении соответственно 10, 20, 40 и 80 мг аторвастатина. В общем это повышение не сопровождалось желтухой или любыми другими проявлениями или симптомами. Когда дозу аторвастатина снижали или прекращали лечение, уровни трансаминаз возвращались к начальному уровню. Большинство пациентов продолжали лечение аторвастатином без последствий.
Контроль функции печени следует осуществлять до начала лечения и периодически во время курса лечения. В случае возникновения любых проявлений или симптомов, которые свидетельствуют о нарушении функции печени, необходимо определить показатели функции печени. Пациенты, у которых в процессе лечения повысились уровни трансаминаз, должны находиться под постоянным контролем до нормализации этих показателей. При повышении уровня АлАТ и AсАT в 3 раза выше нормы рекомендовано снижение дозы или прекращение терапии комбинацией амлодипина/аторвастатина. Аторвастатин может обусловить повышение активности трансаминаз. Комбинацию амлодипина/аторвастатина следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или в анамнезе с болезнью печени. Болезнь печени в активной фазе или непонятное повышение уровня в сыворотке крови трансаминаз является противопоказанием для назначения комбинации амлодипина/аторвастатина.
Влияние на скелетные мышцы
При лечении аторвастатином может развиться миопатия. Под миопатией следует понимать боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с ростом уровня КФК в 10 раз по сравнению с нормой. Вероятность возникновения этого состояния следует предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным повышением уровня КФК. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и слабости мышц, иногда со слабостью или повышением температуры. При повышении уровня КФК или уточненного, или предполагаемого диагноза миопатии лечение комбинацией амлодипина/аторвастатина следует прекратить. Риск возникновения миопатии в период лечения препаратами этой группы повышается при сочетанном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или азоловых противогрибковых средств. Большинство этих средств угнетают метаболизм цитохрома Р450 ЗА4 и/или распределение препарата в организме. Комбинация амлодипина/аторвастатина биотрансформируется в первую очередь с помощью фермента печени CYP 3A4. Врачи, назначающие амлодипин/аторвастатин в комбинации с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами или азоловыми противогрибковыми средствами, или гиполипопротеинемическими дозами никотиновой кислоты, должны взвесить вероятный положительный результат и вредные последствия и наблюдать пациентов с целью выявления появления боли и слабости мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. Для этого рекомендуется периодическое определение КФК, но следует помнить, что этого теста недостаточно для своевременного диагностирования тяжелой миопатии. Комбинация амлодипина/аторвастатина может вызвать повышение КФК вследствие действия аторвастатина.
При лечении амлодипином/аторвастатином, как и при применении подобных препаратов этой группы, изредка отмечали случаи рабдомиолиза сочетанно со вторичной почечной недостаточностью, которая обусловливает миоглобинурию. Терапию комбинацией амлодипина/аторвастатина следует прервать или прекратить при тяжелом состоянии пациента при подозрении, что эти изменения обусловлены миопатией, или при наличии факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, серьезные хирургические вмешательства, травма, тяжелые эндокринные, метаболические или электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Контроль АГ может быть продолжен с помощью амлодипина.
Период беременности и кормления грудью: комбинация амлодипина/аторвастатина противопоказана в период беременности в связи с наличием аторвастатина. Женщинам детородного возраста следует применять соответствующие контрацептивы. Комбинация амлодипина/аторвастатина противопоказана при кормлении грудью. Не известно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск нежелательного влияния на грудного ребенка, женщины, принимающие комбинацию амлодипина/аторвастатина, не должны кормить грудью. Безопасность амлодипина в период беременности и кормления грудью у человека не установлена. Амлодипин не проявил токсичного действия в исследованиях на животных, кроме задержки и увеличения периода родов при применении препаратов в дозах, в 50 раз превышающих максимальные клинические рекомендуемые дозы для людей.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: маловероятно, что этот препарат может нарушать способность управлять автомобилем и техникой.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: данные относительно лекарственного взаимодействия амлодипина и аторвастатина у здоровых лиц свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина при сочетанном применении этих средств не изменяется. Амлодипин не влияет на Сmax для аторвастатина: 91% (90% доверительный интервал: 80–103%), но увеличивает AUC аторвастатина на 18% (90% ДИ: 109–127%).
Исследование лекарственного взаимодействия между концентрацией амлодипина/аторвастатина и другими средствами не проводили, но существуют исследования относительно действия амлодипина и аторвастатина отдельно. Эти полученные данные приведены далее.
Амлодипин можно безопасно применять вместе с тиазидными диуретиками, блокаторами β- и α-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, сублингвальными формами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами. Данные in vitro, полученные при исследовании плазмы крови людей, свидетельствуют, что амлодипин не влияет на связывание с белками дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина. Циметидин — сочетанное применение амлодипина и циметидина не меняет фармакокинетику амлодипина.
Сок грейпфрута — совместное применение 240 мл сока грейпфрута и одноразовой дозы 10 мг амлодипина перорально у 20 здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику амлодипина.
Алюминий/магний (антацид) — сочетанное применение алюминия/магния (антацид) и одноразовой дозы амлодипина не влияет на фармакокинетику амлодипина.
Сильденафил — одноразовая доза 100 мг сильденафила у лиц с эссенциальной гипертензией не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина. При сочетанном применении амлодипина и сильденафила каждое из средств независимо проявляет свой гипотензивный эффект.
Дигоксин — сочетанное применение амлодипина и дигоксина не меняет концентрацию в сыворотке крови и почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев.
Спирт этиловый (алкоголь) — одноразовая и многоразовые дозы 10 мг амлодипина не влияют на фармакокинетику спирта этилового.
Варфарин — сочетанное применение амлодипина и варфарина не меняет варфаринзависимое протромбиновое время.
Циклоспорин — фармакокинетические исследования циклоспорина свидетельствуют, что амлодипин не меняет фармакокинетику циклоспорина.
Влияние на показатели лабораторных тестов не известно.
Риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (в том числе аторвастатином) возрастает при сопутствующем применении циклоспорина, производных фибровой кислоты, эритромицина, азольных противогрибковых средств или никотиновой кислоты.
Антациды — сочетанное применение аторвастатина и пероральных суспензий антацидов, содержащих гидроокиси магния и алюминия, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%; при этом, однако, величина снижения уровня ХС-ЛПНП не изменяется.
Феназон (антипирин) — поскольку аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, взаимодействие с другими средствами, которые метаболизируются посредством тех же изоферментов цитохромов, является маловероятным.
Колестипол — при сочетанном применении колестипола и аторвастатина концентрация в плазме крови снижается почти на 25%. Однако влияние на липиды более выражены при сочетанном, чем при отдельном применении этих средств.
Дигоксин — при сочетанном многократном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесная концентрация дигоксина в плазме крови не меняется. Однако при сочетанном применении дигоксина и 80 мг аторвастатина в сутки концентрация дигоксина повышается почти на 20%. Пациенты, принимающие дигоксин, требуют соответствующего контроля.
Эритромицин/кларитромицин — сочетанное применение аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) — известных ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4 — повышает плазменную концентрацию аторвастатина.
Азитромицин — сочетанное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не меняет концентрацию аторвастатина в плазме крови.
Терфенадин — сочетанное применение аторвастатина и терфенадина не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина.
Пероральные контрацептивы — сочетанное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивает равные AUC для норэтиндрона и этинилэстрадиола приблизительно на 30 и 20%. Это повышение следует учитывать при выборе орального контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.
Варфарин — при исследовании взаимодействия аторвастатина и варфарина при сочетанном применении любого клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Циметидин — при исследовании взаимодействия аторвастатина и циметидина при сочетанном применении любого клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Ингибиторы протеаз — сочетанное применение аторвастатина и ингибиторов протеаз — известных ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4 — приводит к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Другие средства — в клинических исследованиях аторвастатин применяли вместе с антигипертензивными средствами и средствами эстрогензаместительной терапии. Любого клинически значимого нежелательного взаимодействия не выявлено. Исследование взаимодействия со специфическими средствами не проводили.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: сведений относительно передозировки комбинации амлодипина/аторвастатина у людей отсутствуют.
С учетом интенсивного связывания амлодипина и аторвастатина с белками плазмы крови маловероятно, что гемодиализ может существенно повысить клиренс комбинации амлодипина/аторвастатина. Значительная передозировка может привести к существенной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Описано развитие выраженной и продолжительной системной артериальной гипотензии, включая шок с летальным исходом. Показано, что применение медицинского активированного угля у здоровых добровольцев немедленно или в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина существенно снижает абсорбцию амлодипина. В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Клинически значимая артериальная гипотензия, связанная с передозировкой амлодипина, требует активной коррекции сердечно-сосудистых функций, постоянного мониторинга сердечной и дыхательной функций, поднятия конечностей, определения и контроля ОЦК и мочеиспускания. С целью коррекции сосудистого тонуса и АД может быть полезным применение вазоконстрикторов при условии, если нет противопоказаний для их применения. В/в введение кальция глюконата может быть полезным с точки зрения коррекции эффектов, связанных с блокадой кальциевых каналов.
Данные относительно применения аторвастатина свидетельствуют об отсутствии специфического лечения передозировки аторвастатина. При передозировке необходимо применить симптоматическую терапию и при необходимости поддерживающие мероприятия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в темном и сухом месте, недоступном для детей, при температуре 15–25 °С.