Келикс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КЕЛИКС

CAELYX

Загальна характеристика:

міжнародна назва: doxorubicin;

основні фізико-хімічні властивості: червоного кольору напівпрозора суспензія;

склад: 1 мл суспензії містить 2 мг доксорубіцину гідро хлориду пегільованного ліпосомального, що еквівалентно 1,87 мг доксорубіцину;

допоміжні речовини: фосфатидилхолін, МПЕГ-ДСФЕ (N-(карбамоїлметоксиполіетилен гліколь 2000)-1,2-дистеароіл-sn-гліцеро-3-фосфоетанол амін натрієва сіль), холестерин, амонію сульфат, гістидин, сахароза, хлористоводнева кислота, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Антрацикліни і споріднені сполуки. Код АТС L01D B01.

Фармакологічні властивості. Препарат містить доксорубіцину гідро хлорид, інкапсульований у ліпосоми з поверхнево приєднаним метоксиполі етиленгліколем (МПЕГ). Цей процес, відомий як пегіляція, захищає ліпосоми від виявлення мононуклеарною фагоцитарною системою, що збільшує час циркуляції препарату в крові.

Фармакодинаміка. Активним інгредієнтом препарату є доксорубіцину гідро хлорид, цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, який отримують із Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину невідомий. Вважають, що за більшість цитотоксичних ефектів відповідає інгібування синтезу ДНК, РНК та білка. Можливо, це є наслідком проникнення антрацикліну між суміжними парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає їхньому розгортанню для реплікації.

Фармакокінетика. Препарат є пегільованою ліпосомальною композицією доксорубіцину гідро хлориду з тривалим часом циркуляції. Пегільовані ліпосоми містять поверхнево-прищеплені сегменти гідрофільного полімеру метоксиполі етиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні МПЕГ-групи відходять від поверхні ліпосом, створюючи захисне покриття, яке послаблює взаємодію між ліпідною двошаровою мембраною та компонентами плазми. Це дозволяє ліпосомам препарату циркулювати у кровотоці тривалий період часу. Пегільовані ліпосоми досить малі (середній діаметр приблизно 100 нм) для інтактного проходження (екстравазації) крізь ушкоджені кров’яні судини, що живлять пухлину. Результати експерементальних досліджень свідчать про пенетрацію пегільованих ліпосом через кровоносні судини та їх накопичення в пухлині. Пегільовані ліпосоми мають також мало проникну ліпідну матрицю та внутрішню систему водного буфера, які разом утримують доксорубіцину гідро хлорид інкапсульованим під час перебування ліпосоми у циркуляції.

Фармакокінетика пегільованного ліпосомального доксорубіцину гідро хлориду у плазмі для людини істотно відрізняється від описаних у літературі даних для стандартних композицій доксорубіцину гідро хлориду. При нижчих дозах (10 – 20 мг/м²) пегільований ліпосомальний доксорубіцину гідро хлорид виявляє лінійну фармакокінетику, при більш високих дозах (10 – 60 мг/м²) – нелінійну. Стандартний доксорубіцину гідро хлорид має значний розподіл у тканинах (об’єм розподілу: 700 – 1100 л/м²) та швидкий кліренс (24 – 73 л/г/м²). На відміну від нього фармакокінетичний профіль Келиксу вказує на те, що він знаходиться переважно в об’ємі судинної рідини і що кліренс доксорубіцину з крові залежить від ліпосомального носія. Доксорубіцин стає біодоступним після транссудації ліпосом та їх потрапляння в тканини.

При фармакокінетичних дослідженнях установ лено, що середня величина системного кліренсу Келиксу у діапазоні доз від 10 до 60 мг/м² становила 0,030  л/год/м² (діапазон 0,008 – 0,152  л/год/м²), а рівноважний об’єм розподілу – 1,93  л/м² (діапазон 0,96 – 3,85  л/м²), що наближається до величини об’єму плазми. Період напів виведення змінювався у межах 24 –231 год. при середньому значенні 73,9 год.

При еквівалентних дозах концентрація у плазмі та величина площі під кривою (AUC) для препарату, представленого переважно пегільованим ліпосомальним доксорубіцину гідро хлоридом (який становить від 90 % до 95 % виміряного доксорубіцину), значно вищі за показники, одержані для стандартних (непегільованих неліпосомальних) композицій доксорубіцину гідро хлориду.

Показання для застосування. Келикс показаний:

• як моно терапія у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, в тому числі у разі існування підвищеного ризику з боку серцево-судинної системи; метастатичний рак молочної залози у жінок при наявності показань до терапії антрациклінами; метастатичний рак молочної залози у жінок при неефективності терапії таксанами;

• для лікування прогресуючого раку яєчника у жінок, коли хіміотерапія першої лінії на основі сполук платини виявилася неефективною;

• у комбінації з бортезомібом для лікування прогресуючої множинної мієломи у пацієнтів, які вже застосовували принаймні один курс лікування, перенесли трансплантацію кісткового мозку або яким трансплантація не показана;

• для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші (СК) у пацієнтів з низьким рівнем CD₄ (< 200 CD₄ лімфоцитів/мм³) та поширеною слизово-шкірною або вісцеральною формою хвороби.

Келикс може бути застосований як засіб першої лінії системної хіміотерапії або як засіб другої лінії хіміотерапії у пацієнтів, хворих на СНІД-СК, у яких хвороба прогресувала під час проведення терапії, або у пацієнтів, для яких неприйнятна попередня комбінована системна хіміотерапія, що включала принаймні два з таких агентів: алкалоїд барвінку, блеоміцин та стандартний доксорубіцин (або інший антрациклін).

Спосіб застосування та дози. Келикс слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого онколога, який має досвід введення цитотоксичних агентів.

Келикс виявляє унікальні фармакокінетичні властивості і не повинен застосовуватися взаємозамінно з іншими композиціями доксорубіцину гідро хлориду.

Рак молочної залозирак яєчників:

Келикс вводиться внутрішньо венно у дозі 50 мгм² площі тіла пацієнта одноразово кожні 4 тижні доти, доки це дозволяє стабілізувати перебіг хвороби і пацієнт переносить лікування.

Для доз < 90  мг: розвести Келикс у 250  мл 5 % розчину глюкози для інфузії.

Для доз ³ 90 мг: розвести Келикс   у 500 мл 5 % розчину глюкози для інфузії.

Щоб звести до мінімуму ризик реакції на інфузію, початкова доза вводиться зі швидкістю не більше 1 мгхв. Якщо реакції на інфузію не спостерігається, наступні інфузії препарату можуть здійснюватися протягом 60 хвилин.

Для пацієнтів, у яких спостерігається реакція на інфузію, методика інфузії має бути модифікована таким чином:

5 % загальної дози вводиться інфузією повільно протягом перших 15 хвилин. Якщо реакції немає, то у наступні 15 хвилин швидкість інфузії може бути подвоєна. Якщо реакції немає, інфузія може бути завершена протягом наступної години при загальній тривалості інфузії 90 хвилин.

Множинна мієлома:

Келикс застосовується в дозі 30 мг/м² площі тіла пацієнта на 4-й день 3-тижневого циклу лікування бортезомібом, у вигляді 1-годинної інфузії відразу після інфузії бортезомібу. Бортезоміб застосовується в дозі 1,3 мг/м² площі тіла пацієнта на 1, 4, 8 та 11-й день кожного 3-тижневого циклу. Терапію слід проводити доти, доки лікування ефективне та пацієнт переносить його.

Для доз < 90 мг: розвести Келикс у 250  мл 5 % розчину глюкози для інфузій.

Для доз ³ 90 мг: розвести Келикс   у 500 мл 5 % розчину глюкози для інфузій.

Внутрішньо венний катетер та систему слід промити 5 % розчином глюкози для інфузій між введенням двох лікарських засобів. З медичних показань введення двох медикаментів на 4-й день циклу може бути відкладено до 48 годин. Введення бортезомібу слід здійснювати з інтервалом принаймні у 72 години. Перше введення Келиксу повинно тривати 90 хв, а саме:

• 10 мл протягом перших 10 хв;

• 20 мл протягом наступних 10 хв;

• 40 мл протягом наступних 10 хв;

• потім завершують введення таким чином, щоб загальна тривалість інфузії складала 90 хв.

При переносимості наступні введення Келиксу здійснюються протягом 1 години. При виникненні реакції на введення Келиксу, інфузію припиняють і після усунення симптомів, спробують повторити введення залишків препарату протягом 90 хв, як описано нижче:

• 10 мл протягом перших 10 хв;

• 20 мл протягом наступних 10 хв;

• 40 мл протягом наступних 10 хв;

• потім завершують введення таким чином, щоб загальна тривалість інфузії складала 90 хв.

Введення може виконуватися як у периферичну, так і центральну вену.

СНІД-асоційована саркома Капоші:

Келикс вводиться внутрішньо венно у дозі 20 мг/м² площі тіла пацієнта кожні два-три тижні. Слід уникати інтервалів, коротших за 10 днів, оскільки в таких випадках не можна запобігти накопиченню лікарського засобу та підвищенню токсичності. Для досягнення терапевтичного ефекту рекомендується курс лікування пацієнтів протягом двох-трьох місяців. Лікування продовжується при необхідності підтримання терапевтичного ефекту.

Дозу Келикса розводять у 250 мл 5 % розчину глюкози для інфузії і вводять шляхом внутрішньо венної інфузії протягом 30 хвилин.

Рекомендації щодо модифікації дози Келиксу при розвитку побічних реакцій, застосування препарату для особливих категорій пацієнтів див. розділ «Особливості застосування».  

Побічна дія. Най поширенішим небажаним явищем при лікуванні Келиксом раку молочної залози яєчників (50 мг/м² кожні 4 тижні) є долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ). Загальна частота виявлених випадків ДПЕ становить 44,0 – 46,1 %. У більшості випадків ці явища були слабкими, про тяжкі випадки (ступінь ІІІ) повідомлялося у 17 – 19,5 %. Частота загрозливих для життя (ступінь IV) випадків становила < 1 %. Інколи ДПЕ може спричиняти остаточне припинення курсу лікування (3,7 – 7,0 %). ДПЕ характеризується появою болючого плямистого шкірного висипу червоного кольору як правило після двох-трьох циклів лікування. Поліпшення стану звичайно відбувається протягом одного-двох тижнів, а у деяких випадках може тривати до 4 тижнів або довше до повного зникнення симптомів. Стоматитзапалення слизової оболонки та нудота також звичайно спостерігаються у популяціях пацієнтів з раком молочної залози яєчників, тоді як най поширенішим побічним явищем за програмою СНІД-СК (20 мг/м² кожні 2 тижні) було пригнічення функції кісткового мозку (див. СНІД-СК).

ДПЕ розвивалася у 16 % пацієнтів з множинною мієломою, які застосовували комбіновану терапію Келиксом та бортезомібом. Про ступінь 3 ДПЕ повідомлялось у 5 % пацієнтів, ступінь 4 ДПЕ не розвилась у жодного пацієнта. При комбінованій терапії (Келикс + бортезоміб) найбільш частими побічними реакціями, які вимагали негайного лікування, були нудота (40 %), діарея (35 %), нейтропенія (33 %), тромбоцит опенія (29 %), блювання (28 %), втомлюваність (27 %), запор (22 %).

Пацієнти з раком молочної залози. Під час клінічних випробувань при лікуванні пацієнтів з пізніми стадіями раку молочної залози, які раніше не отримували хіміотерапію при метастатичній хворобі, Келиксом у дозі 50 мг/м² кожні 4 тижні або доксорубіцином в дозі 60 мг/м² кожні 3 тижні про наступні загальні небажані явища частіше повідомлялося при застосуванні доксорубіцину, ніж Келиксу: нудота (53 % проти 37 %; ступінь III/IV 5 % проти 3 %), блювання (31 % проти 19 %; ступінь III/IV 4 % проти менше ніж 1 %), будь-яка алопеція (66 % проти 20 %), виражена алопеція (54 % проти 7 %) та нейтропенія (10 % проти 4 %; ступінь III/IV 8 % проти 2 %). Запалення слизової оболонки (23 % проти 13 %; ступінь III/IV 4 % проти 2 %) та стоматит (22 % проти 15 %; ступінь III/IV 5 % проти 2 %) частіше спостерігалися при застосуванні Келиксу, ніж доксорубіцину. Середня тривалість симптоматики най поширеніших тяжких небажаних явищ (ступінь III/IV) для обох груп становила 30 днів або менше.

Небажані явища, про які повідомлялося у ³ 5 % пацієнтів при лікуванні Келиксом, були такі: астенія, еритема, відчуття втоми, гарячка, слабкість, ураження слизової оболонки, болі у кістках, болі у животі, анорексія, запор, діарея, диспепсія, виразки у порожнині рота, нудота, стоматит, блювання, лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцит опенія, парестезія, сонливість, фарингіт, алопеція, сухість шкіри, долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), аномальна пігментація, висип на шкірі, знебарвлення шкіри.

Анемія, лейкопенія та тромбоцит опенія спостерігалися у пацієнтів, що отримували Келикс, з частотою 5 %, 2 % та 1 %, відповідно. Частота загрозливих для життя (ступінь IV) гематологічних ефектів була < 1,0 %, а сепсис спостерігався у 1 % пацієнтів. Підтримуюча терапія фактором росту або підтримуюча трансфузія була необхідною 5,1 % та 5,5 % пацієнтам відповідно.

Клінічно значущі зміни лабораторних показників (ступінь ІІІ та ІV) були нечастими: підвищення рівня загального білірубіну, аспартатамінотрансфер ази (АСТ) та аланін амінотрансфер ази (AЛT) спостерігалися у 2,4 %, 1,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Не було виявлено випадків клінічно значущого підвищення креатині ну сироватки.

Небажаними явищами, що спостерігалися у 1 % – 5 % пацієнтів з раком молочної залози при лікуванні Келиксом, і про які раніше не повідомлялося при клінічних випробуваннях Келиксу, були такі: біль у грудях, судоми ніг, набряк, набряк ніг, периферична нейропатія, біль у роті, шлуночкова аритмія, фолікуліт, біль у кістках, м’язово-скелетний біль, тромбоцит оз, відкриті ушкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, носова кровотеча, інфекція верхніх дихальних шляхів, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, дефекти нігтів, луската шкіра, сльозотеча та нечіткість зору.

Пацієнти з раком яєчників. Профіль небажаних явищ, які спостерігалися у ³ 5 % пацієнтів з раком яєчників, що отримували Келикс у дозі 50 мг/м² під час клінічних випробувань, був подібний до такого у пацієнтів з раком молочної залози.

Пригнічення функції кісткового мозку було переважно слабким або помірним і піддавалося контролю. Най поширенішим гематологічним небажаним явищем були лейкопенія, анемія, нейтропенія та тромбоцит опенія (загрозлива для життя ступінь IV цих ефектів реєструвалася з частотою 1,6 %, 0,4 %, 2,9 % 0,2 %, відповідно). Інколи спостерігався сепсис, асоційований з лейкопенією (< 1 %). Необхідність у проведенні підтримуючої терапії фактором росту виникала < 5 % пацієнтів, а підтримуючої трансфузії – приблизно у 15 % пацієнтів.

Небажаними явищами, що зустрічалися з частотою від 1 % до 5 %, були головний біль, алергічні реакції, озноб, інфекція, біль у грудях, біль у спині, нездужання, вазодилатація, серцево-судинні розлади, кандидоз слизової оболонки рота, виразки у порожнині рота, езофагіт, нудота та блювання, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, гіпохромна анемія, периферичний набряк, зниження маси тіла, зневоднення, кахексія, міалгія, запаморочення, безсоння, тривога, нейропатія, депресія, гіпертензія, задишка, посилення кашлю, везикулобульозний висип, свербіж, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізуючий герпес, виразка шкіри, кон’юнктивіт, порушення смаку, інфекція сечовидільних шляхів, дизурія та вагініт.

Клінічно значущі зміни лабораторних показників включали підвищення рівнів загального білірубіну (звичайно у пацієнтів з метастазами у печінці) (5 %) та креатині ну сироватки (5 %). Підвищення рівня аспартатамінотрансфер ази спостерігалося рідше (< 1 %).

Пацієнти з солідними пухлинами: у пацієнтів з солідними пухлинами (включаючи рак молочної залози і рак яєчників), які переважно отримували лікування в дозі 50 мг/м² кожні 4  тижні, безпека та частота небажаних явищ порівняні з такими показниками для пацієнтів, які отримували лікування під час клінічних випробувань.

Множинна мієлома: про небажані явища, що виникали у ≥ 5 % пацієнтів, які застосовували комбіновану терапію Келикс + бортезоміб – див. табл. 1.

Нейтропенія, тромбоцит опенія та анемія були най поширенішими гематологічними небажаними явищами, про які повідомлялося як при комбінованому лікуванні   Келиксом та бортезомібом, так і при моно терапії бортезомібом. Частота випадків нейтропенії 3 та 4 ступеня була вищою при комбінованому лікуванні, ніж при моно терапії (28 % проти 14 %). Частота випадків тромбоцит опенії 3 та 4 ступеня була вищою при комбінованому лікуванні, ніж при моно терапії (22 % проти 14 %). Частота випадків анемії була майже однаковою в обох терапевтичних групах (7 % проти 5 %).

Стоматит спостерігався частіше при комбінованому лікуванні (16 %), ніж при моно терапії (3 %) та більшість випадків була 2 ступеня або легшою. Про ступінь 3 стоматиту повідомлялось у 2 % пацієнтів при комбінованому лікуванні. Жодного випадку стоматиту ступеня 4 не спостерігалося.

Про нудоту та блювання сповіщалося частіше при комбінованому лікуванні (40 % та 28 %), ніж при моно терапії (32 % та 15 %), проте більшість випадків були 1 та 2 ступеня за тяжкістю перебігу.

Внаслідок розвитку побічних явищ припинення застосування одного з двох лікарських засобів було необхідним для 38 % пацієнтів. Частими побічними явищами, що вимагали відміни бортезомібу та Келиксу, були ДПЕ, невралгія, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, тромбоцит опенія, зменшення фракції викиду, втомлюваність.

Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші (СНІД-СК): під час клінічних випробувань у пацієнтів зі СНІД-СК при лікуванні Келиксом у дозі 20 мг/м² най поширенішим пов’язаним з препаратом небажаним ефектом, що спостерігався приблизно у половини пацієнтів, було пригнічення функції кісткового мозку.

Лейкопенія є най поширенішим небажаним ефектом, пов’язаним з препаратом Келикс у цій популяції; спостерігається також нейтропенія, анемія та тромбоцит опенія. Ці ефекти можуть спостерігатися на початку лікування. Гематологічна токсичність може потребувати зниження дози або припинення чи тимчасового припинення лікування. Необхідно тимчасово припинити застосування Келиксу, якщо кількість нейтрофілів  < 1000/мм³ таабо кількість тромбоцитів < 50 000мм³. Якщо кількість нейтрофілів  <1000/мм³, то в наступних циклах для підтримки показників крові як супутня терапія може застосовуватися гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF). Гематологічна токсичність для пацієнтів з раком яєчників менш тяжка, ніж для групи СНІД-СК.

Іншими частими (³ 5 %) небажаними явищами були нудота, астенія, алопеція, гарячка, діарея, інфузійні реакції та стоматит.

Небажані явища з боку респіраторного тракту спостерігалися часто (³ 5 %) під час клінічних випробувань і могли бути пов’язані з опортуністичними інфекціями у пацієнтів зі СНІД. Опортуністичні інфекції спостерігаються у пацієнтів зі СК після застосування Келиксу і часто виникають у пацієнтів з ВІЛ-індукованою імунологічною недостатністю. Опортуністичні інфекції включали кандидоз, цитомегаловірус, простий герпес, пневмонію Pneumocystis carinii та мікобактерії аvium complex.  

Іншими менш поширеними (< 5 %) небажаними явищами були долонно-підошовна еритродизестезія, кандидоз слизової оболонки рота, нудота та блювання, зниження маси тіла, висип, виразки у порожнині рота, задишка, біль у животі, реакції гіпер чутливості, включаючи анафілактичні реакції, вазодилатація, запаморочення, анорексія, глосит, запор, парестезія, ретиніт та сплутаність свідомості. Інколи повідомлялось про бульозний висип.

Клінічно значущі відхилення лабораторних показників, що спостерігалися часто (³ 5 %), включають підвищення лужної фосфатази; підвищення АСТ та білірубіну вважається асоційованим з основною хворобою, а не з препаратом Келикс. Зниження гемоглобіну та тромбоцитів зустрічалося рідше ніж < 5 %. Сепсис, пов’язаний з лейкопенією, спостерігався у поодиноких випадках (< 1 %). Деякі з цих відхилень можуть бути пов’язані з ВІЛ-інфікуванням, а не з Келиксом.

Всі пацієнти. У 10,8 % пацієнтів із солідними пухлинами під час лікування Келиксом був описаний розвиток ін фузійної реакції, яка визначалася такими проявами: алергічна реакція, анафілактична реакція, астма, набряк обличчя, гіпотензія, вазодилатація, кропив’янка, біль у спині, біль у грудях, озноб, гарячка, гіпертензія, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висип, свербіж, пітливість, реакція у місці ін’єкції та взаємодія з іншими лікарськими засобами. У 2 % випадків було необхідним повне припинення курсу лікування. Аналогічна частота реакцій на інфузію (12,4 %) та припинення курсу лікування (1,5 %) спостерігалися при лікуванні раку молочної залози. У пацієнтів із множинною мієломою, які застосовували Келикс та бортезоміб, інфузійні реакції виникали з частотою 3 %. У пацієнтів зі СНІД-СК інфузіні реакції характеризувалися гіперемією, задишкою, набряком обличчя, головним болем, ознобом, болем у спині, відчуттям стиснення у грудях та горлі таабо гіпотензією і можуть очікуватися з частотою від 5 % до 10 %. Дуже рідко повідомлялося про виникнення судом у зв’язку з ін фузійними реакціями. У всіх пацієнтів інфузійні реакції виникали переважно під час першого введення. Тимчасове припинення інфузії звичайно усуває ці симптоми без додаткової терапії. Майже у всіх пацієнтів курс лікування Келиксом може бути поновлений після зникнення всіх симптомів без їх повторного виникнення. Реакції на інфузію рідко виникають повторно після першого циклу лікування Келиксом.

У пацієнтів, які отримували лікування Келиксом, повідомлялося про розвиток мієлосупресії, асоційованої з анемією, тромбоцит опенією, лейкопенією та рідко – з нейтропенічною гарячкою.

Стоматит був описаний у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідро хлориду, і часто спостерігався у пацієнтів, які отримували Келикс. Це не перешкоджає завершенню курсу лікування пацієнтів і звичайно не потребує корекції дози, якщо тільки стоматит не впливає на здатність пацієнта вживати їжу. В такому разі може бути збільшений інтервал між дозами на 1-2 тижні чи зменшена доза.

Рекомендована доза Келиксу для пацієнтів зі СНІД-СК становить 20 мг/м² кожні два-три тижні. Накопичення дози > 400 мг/м², що може спричинити кардіо токсичність у пацієнтів зі СНІД-СК, потребує більше 20 курсів терапії Келиксом протягом 40 – 60 тижнів.

Так як і інші ДНК-ушкоджуючі протипухлинні агенти, у пацієнтів, які отримують комбінований курс лікування з доксорубіцином, можуть спостерігатися вторинні гострі мієлоїдні лейкемії та мієлодисплазії. Тому будь-який пацієнт, який отримує курс лікування доксорубіцином, має бути взятий під гематологічний контроль.

Хоч випадки локального некрозу після екстравазації спостерігаються дуже рідко, Келикс вважається подразнюючим агентом.

При введенні Келиксу зрідка відбувається поновлення шкірної реакції, спричиненої попередньою радіотерапією.

У пост маркетинговій практиці дуже рідко повідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Пацієнти з раковими пухлинами мають підвищений ризик розвитку тромбоемболій. У пацієнтів, які отримували лікування Келиксом, випадки тромбофлебіту та венозного тромбозу спостерігалися нечасто, включаючи рідкі випадки легеневої емболії.

Протипоказання. Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату. Період годування груддю.

Келикс не застосовується для лікування саркоми Капоші, спричиненої ВІЛ-інфекцією, яка контролюється місцевою терапією або системною терапією a-інтерфероном.

Передозування. Симптоми гострого передозування: посилення токсичних ефектів – запалення слизових оболонок, лейкопенія та тромбоцит опенія.

Лікування гострого передозування при різкому пригніченні кісткового мозку полягає у госпіталізації хворого, призначенні антибіотиків, переливанні тромбоцитів і гранулоцитів та симптоматичному лікуванні запалення слизових оболонок.

Особливості застосування. Долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ). Для профілактики та лікування ДПЕ застосовують піридоксин у дозі 50 – 150 мг на добу та кортикостероїди, але ці види терапії не досліджувалися у випробуваннях фази ІІІ. Інші напрями профілактики та лікування ДПЕ, які можуть бути розпочаті через 4 – 7 днів після початку лікування Келиксом, включають охолодження рук та ніг у холодній воді (занурення, ванни чи плавання), уникнення надлишкового тепла гарячої води та утримання кінцівок без шкарпеток, рукавичок чи тісного взуття. Виявилося, що прояви ДПЕ залежать від дози та схеми дозування і можуть бути зменшені шляхом збільшення інтервалу між введеннями препарату на 1 – 2 тижні або зменшенням дози. Однак ця реакція у деяких пацієнтів може бути тяжкою та виснажливою і може потребувати припинення лікування.

Для всіх пацієнтів. Дослідження на тваринах свідчать, що введення доксорубіцину гідро хлориду у вигляді ліпосомальної композиції знижує можливість ушкоджень при екстравазації. При виникненні будь-яких ознак чи симптомів екстравазації (наприклад, печіння, еритема) необхідно негайно припинити інфузію і розпочати заново в іншу вену. Накладання льоду на місце екстравазаціїприблизно на 30 хвилин може допомогти полегшити місцеву реакцію.

Якщо пацієнт виявляє ранні симптоми чи ознаки реакції на інфузію – слід негайно її припинити, ввести відповідний лікарський засіб для премедикації (антигістамінний препарат таабо швидкодіючий кортикостероїд) та відновити процедуру з меншою швидкістю.

Не слід вводити Келикс у вигляді болюсної ін’єкції чи нерозведеного розчину. Рекомендується, щоб система для інфузії Келиксу була приєднана через бічний порт до системи з внутрішньо венною інфузією 5 % глюкози для забезпечення додаткового розведення та зменшення ризику тромбозу та екстравазації. Інфузія може бути здійснена через периферичну вену. Не використовувати системи з вбудованими фільтрами. Келикс не повинен вводитися внутрішньом’язово чи підшкірно.

Для боротьби з небажаними явищами, такими як ДПЕ, стоматит чи гематологічна токсичність, доза може бути зменшена чи введення її відкладене. Рекомендації щодо модифікації дози Келиксу внаслідок цих небажаних ефектів наведені далі у таблицях. Ступені токсичності, що наведені у таблицях, базуються на критеріях загальної токсичності згідно з рекомендаціями Національного інституту раку (NCI-CTC).

Таблиці для ДПЕ (табл. 2) та стоматиту (табл. 3) містять схему для модифікацій дози при лікуванні раку молочної залози чи яєчника (модифікація рекомендованого 4-тижневого циклу лікування); якщо ці токсичності виникають у пацієнтів зі СНІД-асоційованою СК, рекомендований 2-3-тижневий цикл лікування може бути модифікований в аналогічний спосіб.

Таблиця гематологічної токсичності (табл. 4) містить схему для модифікації доз при лікуванні лише пацієнтів з раком молочної залози або яєчника.

Рекомендації з модифікації дози

Для пацієнтів з множинною мієломою, які лікуються Келиксом у комбінації з бортезомібом, при розвитку ДПЕ або стоматиту дозу Келиксу змінюють, як описано у табл. 2 та 3 відповідно. Для більш детальної інформації слід також ознайомитися з інструкцією для медичного застосування бортезомібу.

* Для більш детальної інформації слід також ознайомитися з інструкцією для медичного застосування бортезомібу.

Кардіо токсичність. Всім пацієнтам, що отримують Келикс, рекомендується регулярно проходити частий ЕКГ-контроль. Транзиторні зміни ЕКГ, такі як сплощення Т-зубця, депресія сегмента ST та доброякісна аритмія не є обов’язковими показаннями для припинення терапії Келиксом. Однак зниження вольтажу комплексу QRS вважається більш показовою ознакою кардіотоксичності. При виникненні цієї зміни необхідно розглянути питання про проведення ендоміокардіальної біопсії, як найбільш специфічного тесту на антрациклінове ушкодження міокарда.

Більш специфічнішими методами оцінки та контролю функцій серця порівняно з ЕКГ є вимір фракції викиду лівого шлуночка методом електрокардіографії (ЕхоКГ) або багато вхідної ангіографії (Multigated Angiography – MUGA). Ці методи повинні застосовуватися у плановому порядку перед початком терапії Келиксом і періодично повторюватись під час лікування. Оцінка функції лівого шлуночка вважається обов’язковою перед кожним додатковим введенням Келиксу, яке перевищує кумулятивну дозу 450 мг/м² антрацикліну протягом життя.

Згадані вище оціночні тести та методи контролю серцевої діяльності під час антрациклінової терапії мають застосовуватися в такому порядку: контроль ЕКГ, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, ендоміокардіальна біопсія. Якщо результат тесту вказує на можливе серцеве ушкодження, пов’язане з курсом лікування Келиксом, слід провести ретельну оцінку співвідношення очікуваної користі від продовження застосування Келиксу та ризику розвитку кардіотоксичності.

У пацієнтів з хворобою серця, які потребують лікування, Келикс слід застосовувати лише тоді, коли корисний ефект для пацієнта переважає ризик.

Необхідне спостереження за пацієнтами з порушенням функцій серця, які приймають  Келикс.

За наявності підозри на кардіоміопатію, тобто якщо фракція викиду лівого шлуночка істотно зменшилася порівняно з відповідним значенням до початку лікування таабо фракція викиду лівого шлуночка менша прогностично релевантного значення (наприклад, 45 %), може бути розглянуте питання про проведення міокардіальної біопсії, а корисний ефект продовження терапії має бути ретельно порівняний з ризиком розвитку необоротного ушкодження серця.

Застійна серцева недостатність внаслідок кардіоміопатії може виникнути раптово, без попередніх змін на ЕКГ, а також може проявитися через декілька тижнів після припинення терапії.

Слід уважно спостерігати за пацієнтами, які отримували інші антрацикліни. Сумарна доза доксорубіцину гідро хлориду повинна також враховувати будь-яку попередню (або супутню) терапію кардіо токсичними сполуками, такими як інші антрацикліниантрахінони або, наприклад, 5-фтор урацил. Кардіо токсичність може також виникнути при кумулятивних дозах антрацикліну нижче 450 мг/м² у пацієнтів з попереднім опромінюванням у зоні середостіння або у тих, хто отримує супутню терапію циклофосфамідом.

Профіль серцевої безпеки для схеми дозування, що рекомендована при раку як молочної залози, так і яєчника (50 мг/м²) є аналогічним такому у пацієнтів зі СНІД-СК (20 мг/м²).

Пригнічення функції кісткового мозку. Багато пацієнтів, які отримують курс лікування Келиксом, мають вихідну мієлосуперсію внаслідок таких факторів, як ВІЛ-інфікування, або багаторазових курсів супутнього чи попереднього медикаментозного лікування, або пухлин із залученням кісткового мозку. Пригнічення функції кісткового мозку є дозо-обмежувальним небажаним ефектом у пацієнтів зі СНІД-СК. У зв‘язку з можливим пригніченням кісткового мозку під час проведення терапії Келиксом необхідно часто контролю вати картину периферичної крові і, як мінімум, перед кожним введенням препарату. Стійке тяжке пригнічення функції кісткового мозку може спричинити суперінфекцію та кровотечу.

Під час клінічних випробувань у пацієнтів зі СНІД-СК при порівнянні зі схемою лікування блеоміциномвінкристином, опортуністичні інфекції виникали частіше під час лікування Келиксом. Пацієнти та лікарі повинні знати про їх високу частоту виникнення та вживати відповідних заходів.

Так само, як і при лікуванні іншими ДНК-ушкоджуючи ми протипухлинними агентами, у пацієнтів, які отримують комбіноване лікування з доксорубіцином, можуть спостерігатися   вторинні гострі мієлоїдні лейкемії та мієлодисплазії. Тому, будь-який пацієнт, який отримує курс лікування доксорубіцином, має перебувати під гематологічним спостереженням.

Інфузійні реакції. Серйозні та інколи загрозливі для життя інфузійні реакції можуть виникнути протягом кількох хвилин після початку інфузії Келиксу (див. розділ «Побічна дія»). Тимчасове припинення інфузії звичайно усуває ці симптоми без додаткової терапії. Однак медикаментозні препарати для лікування цих симптомів (наприклад, антигістамінні препарати, кортикостероїди, адреналін та проти судомні засоби), а також обладнання для невідкладного втручання мають бути напоготові для негайного використання. Для більшості пацієнтів курс лікування може бути відновлений після усунення всіх симптомів без повторного виникнення. Реакції на інфузію рідко виникають після першого циклу лікування. Щоб звести до мінімуму ризик реакцій на інфузію, початкова доза повинна вводитися зі швидкістю не більше 1 мгхв.

Множинна мієлома. Щодо побічних реакцій, що часто розвиваються і вимагають модифікації дози або припинення застосування Келиксу див. розділ «Побічна дія».

Пацієнти із супутнім діабетом. Слід пам’ятати, що кожен флакон препарату Келикс містить сахарозу і що доза вводиться у 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози для інфузій.

Пацієнти з порушеною функцією печінки. Фармакокінетика препарату Келикс, визначена для невеликої кількості пацієнтів з підвищеним рівнем загального білірубіну, не відрізняється від фармакокінетики у пацієнтів з нормальним рівнем загального білірубіну; однак до одержання додаткових даних доза Келиксу для пацієнтів з порушенням функцій печінки має бути зменшена на основі досвіду програм клінічних випробувань для раку молочної залози та яєчнику таким чином: на початку курсу лікування, якщо показник білірубіну у межах 1,2-3,0 мгдл, то першу дозу зменшують на 25 %. Якщо значення білірубіну >3,0 мгдл, то першу дозу зменшують на 50 %. Якщо пацієнт переносить першу дозу без підвищення рівня білірубіну чи печінкових ферментів у сироватці, то доза для циклу 2 може бути збільшена до наступного рівня дози, тобто при зменшенні першої дози на 25 % для циклу 2 збільшують до повної дози; при зменшенні першої дози на 50 % збільшують для циклу 2 до 75 %. Якщо препарат добре переноситься, то для наступних циклів доза може бути збільшена до повної. Келикс може вводитися пацієнтам з метастазами у печінці при супутньому підвищенні рівня білірубіну та печінкових ферментів у 4 рази вище верхньої межі норми. Перед введенням препарату слід оцінити функцію печінки за допомогою стандартних клінічних лабораторних тестів, таких як визначення рівня AЛT/AСT, лужної фосфатази та білірубіна.

Пацієнти з порушеною функцією нирок. Оскільки доксорубіцин метаболізується печінкою і виводиться з жовчю, потреби у модифікації дози немає. Фармакокінетичні дані для популяції (у дослідженому інтервалі кліренсу креатині ну 30 – 156 млхв) демонструють, що кліренс Келиксу не залежить від функції нирок. Фармакокінетичні дані для пацієнтів з кліренсом креатині ну менше 30 млхв. відсутні.

Пацієнти зі СНІД-СК при спленектомії. Внаслідок відсутності досвіду застосування Келиксу у пацієнтів, які зазнали спленектомії, лікування препаратом не рекомендується.

Пацієнти дитячого віку. Обмежені дані з безпеки (I фаза клінічних випробувань) свідчать, що дози до 60 мг/м² добре переносилися дітьми, проте ефективність у пацієнтів молодше 18 років не встановлена.

Пацієнти літнього віку. Чинник віку у дослідженому діапазоні (21 – 75 років) істотно не впливає на фармакокінетику препарату Келикс.

Вагітність та лактація. Існує підозра, що доксорубіцину гідро хлорид спричинює серйозні уроджені дефекти при введенні у період вагітності. Тому Келикс не повинен застосовуватися без очевидної потреби.

Слід рекомендувати жінкам дітородного віку уникати вагітності, поки вони або їхній партнер-чоловік приймають Келикс, та протягом шести місяців після припинення курсу лікування Келиксом.

Невідомо, чи виводиться Келикс з материнським молоком, тому внаслідок виникнення потенційних серйозних небажаних реакцій у немовлят, слід припинити грудне вигодовування   до початку лікування Келиксом. Експерти у галузі охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам не годувати груддю немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути перенесення ВІЛ.

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами. Келикс не має чи має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і складними механізмами. Зрідка (< 5 %) при застосуванні Келиксу можуть відзначатися запаморочення та сонливість. Пацієнти при розвитку цих симптомів повинні уникати керування автомобілем та користування складною технікою.

Інструкції з використання, маніпулювання та утилізації. Не використовуйте матеріал з ознаками утворення осаду чи будь-якими іншими дисперсними частинками.

Будьте обережними при маніпулюванні розчином препарату Келикс. Необхідно користуватися рукавичками. При потраплянні Келиксу на шкіру чи слизову оболонку негайно ретельно промийте їх водою з милом. Маніпулювання препаратом Келикс та його утилізація повинні здійснюватись у спосіб, аналогічний такому при роботі з іншими протипухлинними лікарськими засобами та відповідно до місцевих вимог.

Визначте дозу Келиксу, що має бути введена (на основі рекомендованої дози та площі поверхні тіла пацієнта). Наберіть відповідний об’єм препарату Келикс у стерильний шприц. Слід суворо дотримуватися правил асептики, оскільки Келикс не містить консерванта чи бактеріостатичного агента. Перед введенням належна доза Келиксу має бути розведена у 5 % розчину глюкози для інфузій. Використання будь-яких інших розчинників, крім 5 % розчину глюкози для інфузії, або присутність будь-яких бактеріостатиків, таких як бензиловий спирт, може спричинити преципітацію препарату Келикс.

Взаємодія з іншими лікарськими зосабами. Досліджень взаємодії Келиксу з іншими лікарськими препаратами не проводились.

Слід бути обережним при сумісному застосуванні лікарських засобів, для яких відома взаємодія зі стандартним доксорубіцину гідро хлоридом. Келикс, як й інші композиції доксорубіцину гідро хлориду, може потенціювати токсичність протиракових препаратів. У пацієнтів із солідними пухлинами (включаючи рак молочної залози та рак яєчників), при супутньому прийомі циклофосфаміду чи таксанів, збільшення токсичності не спостерігалося. Повідомлялося про загострення циклофосфамід-індукованого геморагічного циститу та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину у пацієнтів зі СНІД на фоні застосування стандартного доксорубіцину гідро хлориду. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні будь-яких інших цитотоксичних агентів, особливо мієлотоксичних агентів.

Келикс не повинен змішуватися з іншими лікарськими препаратами, за винятком вказаних у розділі “Інструкції з використання, маніпулювання та утилізації”.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 8°C. Не заморожувати. Термін придатності – 20 місяців.

Після відкриття упаковки та розведення 5% розчином глюкози для інфузій препарат зберігається протягом 24 год. при температурі від 2 до 8°C. Частково використані флакони мають бути знищені.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Флакони по 10 або 25 мл у картонній коробці.

Виробник. Бен Веню Лабораторіз Інк., США та Шерінг-Плау Лабо Н. В., Бельгія, власна філія Шерінг-Плау Корпорейшн, США

Адреса. Ben Venue Laboratories Inc., 300 Northfield Road, Bedford, Ohio 44146, USA and Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30-2220, Heist-op-den-Berg, Belgium (Subsidiary of Schering-Plough Corporation, USA).