Клабакс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КЛАБАКС

(KLABAX)

Склад:

діюча речовина: сlarіthromycin;

1 таблетка містить кларитроміцину 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кислота стеаринова,   тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, гідроксипропілм етилцелюлоза, гідроксипропіл целюлоза, пропіленгліколь, сорбітанолеат, титану діоксид (Е 171), барвник хіноліновий жовтий (Е 104), ванілін.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТС J01F A09.

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекції, спричинені чутливими до кларитроміцину мікро організмами:

– ЛОР-органів (стрептококовий фарингіт, тонзиліт, гострий середній отит, гострий синусит, гайморит);

– дихальних шляхів (пневмонія, у тому числі атипова, загострення   хронічного бронхіту);

– інфекції шкіри та м’яких тканин (фолікуліт, фурункульоз, імпетиго, абсцеси, целюліт,     стрептодермія, стафілодермія);

– виразка шлунка або дванадцяти палої кишки, асоційована з Helicobacter pylori (обов’язково в комбінації з іншими лікарськими засобами);

– поширені або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричинені Mycobacterium avium соmplex,      M. kansasiі,  M. marinum, M.leprae.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до кларитроміцину або до будь-якого компонента препарату, або до   інших макролідних антибіотиків; одночасне застосування з похідними ріжків, цизапридом, пімозидом, терфенадином, астемізолом та іншими макролідами (може призводити до пролонгування інтервалу QT та спричиняти аритмію, а також шлуночкову фібриляцію та torsades de pointes). Кларитроміцин не призначають пацієнтам з гіпокаліємією (пролонгування інтервалу QT).

Спосіб застосування та дози.

Таблетки слід приймати цілими (не подрібнювати, не жувати), запиваючи рідиною. Прийом їжі практично не впливає на абсорбцію препарату, але може злегка уповільнювати цей процес.

Дорослим і дітям старше 12 років зазвичай призначають по 250 мг кларитроміцину 2 рази на добу; при тяжких інфекціях дозу можна підвищити до 500 мг 2 рази на добу.

У разі необхідності застосування дози 250 мг призначають препарат в іншому дозуванні.

Тривалість лікування залежить від перебігу захворювання і визначається лікарем індивідуально для кожного пацієнта. Зазвичай курс лікування становить 7 - 14 днів. Лікування повинно тривати щонайменше ще 2 дні після зникнення основних симптомів захворювання.

При гострому середньому отиті курс лікування може становити 5 - 6 днів.

При   лікуванні   інфекцій,   спричинених M. avium соmplex, добова доза становить 1 г, розподілена на 2 прийоми.

Ерадикація Helicobacter pylori у дорослих.

У пацієнтів з виразкою шлунка або дванадцяти палої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori, кларитроміцин застосовують у дозі 500 мг 2 рази на добу в поєднанні з амоксициліном 1000 мг 2 рази на добу та омепразолом 20 мг 2 рази на добу. Термін лікування – 1 тиждень.

Дітям віком до 12 років з масою тіла більше 30 кг зазвичай призначають по 7,5 мг/кг двічі на добу. Курс лікування – 10 днів. Максимальна добова доза для дітей  – 500 мг кларитроміцину.

Клабакс, таблетки, вкриті оболонкою, не застосовують дітям віком до 12 років з масою тіла менше 30 кг;   для цих пацієнтів   рекомендована інша лікарська форма препарату – суспензія.

Досвід застосування   препарату дітям віком до 20 місяців з інфекцією, спричиненою M. avium соmplex відсутній.

Для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв) загальна добова доза повинна бути зменшена наполовину, тобто до 250 мг 1 раз на добу або 250 мг 2 рази на добу при тяжких інфекціях.

Побічні реакції.

Найчастіше спостерігалися такі побічні реакції як діарея, нудота, зміна смаку, диспепсія, абдомінальний біль, головний біль.

З боку системи крові і лімфатичної системи: лейкопенія, еозинофілі я; рідко – тромбоцит опенія, нейтропенія.

Алергічні реакції: кропив’янка, висипи, анафілаксія; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Психічні розлади: психози, дезорієнтація, деперсоналізація, тривожність, кошмарні сновидіння; дуже рідко – збудження, безсоння, галюцинації,   сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: головний біль; дуже рідко – запаморочення, парестезія, судоми.

З боку органа слуху: шум у вухах; дуже рідко –   оборотна втрата слуху.

З боку серця: дуже рідко – шлуночкова аритмія, включаючи шлуночкову тахікардію, шлуночкова тахікардія типу «пірует»,   збільшеня інтервалу QT, тріпотіння та мерехтіння шлуночків.

З боку травного тракту: нудота, блювання, абдомінальний біль, діарея, диспепсія, стоматит, глосит, оборотне забарвлення зубів і язика, зміна смаку (металевий або гіркий присмак), кандидоз ротової порожнини; дуже рідко – панкреатит, псевдомембранозний коліт.

З боку печінки: рідко – гепатоцелюлярний та/або холестазний гепатит з жовтухою або без неї, дисфункція печінки, пов’язана з   раніше відміченим захворюванням і у пацієнтів, які застосовували одночасно гепатотоксичні препарати, печінкова недостатність.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія.

З боку нирок: дуже рідко – інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність.

Лабораторні показники: підвищення рівня азоту сечовини в крові; рідко – подовження протромбі нового часу, підвищення рівня креатині ну в сироватці, транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази, білірубіну); дуже рідко – гіпоглікемія у пацієнтів, які   застосовують   гіпоглікемічні препарати або інсулін.

Передозування.

Симптоми: шлунково-кишкові розлади, головний біль, гіпокаліємія, гіпоксемія.

Лікування: специфічний антидот відсутній. Промивання шлунка, застосування активованого вугілля. Відповідне симптоматичне лікування для підтримання функцій життєво важливих органів і систем. Малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз можуть вплинути на рівень кларитроміцину в сироватці крові,   тому проводити ці процедури не рекомендується.

У випадку передозування слід припинити застосування кларитроміцину та розпочати відповідне симптоматичне лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування препарату у період вагітності та годування груддю не встановлена.

Застосування препарату можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода або дитини.   Кларитроміцин виділяється в грудне молоко, тому під час лікування годування груддю слід припинити.

Діти.

Досвід застосування препарату дітям віком до 6 місяців відсутній.

Дітям віком до 12 років з масою тіла менше 30 кг рекомендована інша лікарська форма препарату – суспензія.

Особливості застосування.

Препарат виводиться печінкою і нирками. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з печінковою недостатністю, з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня.

Підвищена чутливість до кларитроміцину може проявлятися у пацієнтів, чутливих до лінкоміцину або кліндаміцину. Тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю.

Якщо під час лікування з’явилася виражена діарея,   необхідно виключити можливість розвитку псевдомембранозного коліту.

Повідомлялося про посилення симптомів myasthenia gravis у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з тяжкими захворюваннями серця, з порушеннями електролітного балансу в анамнезі. У з’вязку з ризиком пролонгування інтервалу QT слід дотримуватися обережності при   застосуванні   кларитроміцину пацієнтам з ішемічною хворобою серця, шлуночковою аритмією в анамнезі, тяжкою серцевою недостатністю або при одночасному застосуванні з іншими засобами з ефектом пролонгування інтервалу QT.

Тривале або повторне застосування кларитроміцину може призвести до розвитку суперінфекції, спричиненої нечутливими до препарату мікро організмами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

До з’ясування індивідуальної реакції на препарат рекомендується дотримуватися обережності при керуванні авто транспортом або роботі зі складними механізмами, особливо на початку терапії або при зміні дозування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кларитроміцин метаболізується в печінці, де інгібує активність певних ензимів системи цитохрому Р 450. Відповідно може знижуватись метаболізм різних препаратів, які перетворюються за участю цих ензимів (таких як альпразолам, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, карбамазепін, гексобарбітал, бромкриптин, вальпроат, рифабутин, варфарин, дигоксин, алкалоїди ріжків, тріазолам, мідазолам, метил преднізолон, хінідин, сильденафіл, дизопірамід, фенітоїн, циклоспорин, такролімус, зидовудин, теофілін, вінбластин). Це призводить до підвищення їх концентрації у сироватці; можуть виникати токсичні ефекти. Тому необхідний клінічний контроль, а у разі потреби – визначення концентрації у сироватці крові цих препаратів.

Пост маркетингові дослідження вказують на те, що одночасне застосування кларитроміцину і ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з ознаками гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом і ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему.

Кларитроміцин пригнічує метаболізм інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що призводить до підвищення концентрацій останніх   у плазмі крові. Рідко у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом з симв астатином, лов астатином або аторв астатином, відмічали розвиток рабдоміолізу, тому у таких пацієнтів необхідно контролю вати появу міопатії.

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р 450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію в плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – мікро біологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через сумісне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р 450.

Застосування кларитроміцину пацієнтам, які лікуються варфарином, може спричинити підвищення ефектів останнього. Тому у таких пацієнтів необхідно проводити моніторинг протромбі нового часу.

Існують пост маркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, спричиненої одночасним застосуванням кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моні торування для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів в сироватці крові.

При пост маркетинговому спостереженні повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом із дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно фатальні аритмії. Слід ретельно контролю вати концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Застосування кларитроміцину в комбінації з омепразолом може   призводити до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу, однак змінювати дозування не потрібно.

Існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій інгібіторів фосфодіестерази (сильденафілу, тадалафілу і варденафілу) при їх сумісному застосуванні з кларитроміцином, внаслідок чого може знадобитися зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Одночасне застосування кларитроміцину з колхіцином, особливо у пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок, збільшує токсичність останнього. Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним кінцем) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину.

При одночасному лікуванні ритонавіром концентрація кларитроміцину у сироватці крові підвищується, тому його не слід призначати у дозі більше 1 г на добу. Для пацієнтів з порушенням функції нирок добову дозу слід знизити на 50 % (кліренс креатині ну 30 - 60 мл/хв) або на 75 % (кліренс креатині ну < 30 мл/хв).

Можлива також лікарська взаємодія між кларитроміцином і атазановіром, ітраконазолом, саквінавіром.

Кларитроміцин не впливає на ефективність пероральних контрацептивів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія зумовлена пригніченням білкового синтезу за рахунок зв’язування з 50S-субодиницею рибосом чутливих бактерій. В основному діє бактеріостатично, але щодо окремих мікро організмів виявляє бактерицидний ефект. Препарат проявляє високу специфічну активність щодо широкого спектра аеробних та анаеробних грам позитивних і грам негативних мікро організмів. Мінімальні пригнічу вальні концентрації для кларитроміцину, зазвичай, вдвічі нижчі, ніж для еритроміцину.

Кларитроміцин активний щодо таких мікро організмів:

–   резистентність < 10 %:

аеробні грам позитивні мікро організми: Streptococcus груп A, B, C, F, G;

аеробні грам негативні мікро організми: Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Legionella spp;

анаеробні мікро організми: Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp. (крім Clostridium difficile);

внутрішньоклітинні мікро організми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (trachomatis), Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae і всі мікобактерії, крім M. tuberculosis.

–   резистентність > 10 %:

аеробні грам позитивні мікро організми:

Staphylococcus aureus (включаючи штами, чутливі до метициліну),  Streptococcus pneumonia;

аеробні грам негативні мікро організми:

Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori;

–   резистентні мікро організми:

аеробні грам позитивні мікро організми:

Staphylococcus aureus (резистентні до метициліну або еритроміцину), Enterococcus spp.

Спектр антибактеріальної дії кларитроміцину збігається з еритроміцином, крім того, він активний щодо атипових мікобактерій.

Фармакокінетика. Кларитроміцин швидко і ефективно абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, головним чином, у тонкій кишці; зберігає активність у присутності шлункового соку; застосування разом з їжею злегка уповільнює абсорбцію, але не впливає на ступінь всмоктування. Біодоступність препарату – приблизно 55 %.

Метаболізується в печінці системою цитохрому Р 450 за участю ізоферменту CYP3A4 трьома основними способами (деметилюванням, гідроксилюванням і гідролізом) до 8 метаболітів. Приблизно 20 % препарату після абсорбції метаболізується з утворенням 14-гідрокси-кларитроміцину, який має подібну до кларитроміцину біологічну активність.

Кларитроміцин та його основний метаболіт широко розподіляються в тканинах і біологічних рідинах організму. Високі концентрації спостерігаються в слизовій оболонці носа, мигдаликах і тканинах легенів. Концентрації у тканинах вищі, ніж в циркулюючій крові за рахунок високих внутрішньоклітинних концентрацій; легко проникає в лейкоцити та макрофаги; також проникає в слизову шлунка.

Максимальні концентрації кларитроміцину в сироватці крові досягаються через 2 - 3 години й становлять 1 - 2 мкг/мл після застосування в дозі 250 мг двічі на день та 3 - 4 мкг/мл після застосування в дозі  500 мг двічі на день. Приблизно 80 % препарату зв’язується з білками плазми. Період напів виведення зростає від 2 - 4 годин після введення 250 мг кларитроміцину двічі на день до 5 годин після введення 500 мг препарату двічі на день. Період напів виведення активного 14-гідроксиметаболіту коливається від 5 до 6 годин після введення 250 мг кларитроміцину двічі на день.

На 70 - 80 % виводиться з фекаліями, приблизно 20 - 30 % – з   сечею в незміненому вигляді. Ця частка збільшується при підвищенні дози препарату. При нирковій недостатності концентрація кларитроміцину в плазмі підвищується, якщо доза при цьому не знижується.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки світло-жовтого кольору, овальні, двоопуклі, вкриті оболонкою, з маркуванням «СХТ 500» чорними чорнилами з одного боку.

Термін придатності.  

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску.  

За рецептом.

Виробник.

«Ранбаксі Лабораториз Лімітед».

Місцезнаходження.

Industrial Area – 3, Dewas – 455001, India.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. пролонг. дейст., п/о 500 мг, № 5

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Кларитромицин оказывает антибактериальное действие путем угнетения синтеза белка, связываясь с субъединицей 50S рибосом чувствительных к нему бактерий, что приводит к угнетению белкового синтеза.
Кларитромицин активен in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также по отношению к микроорганизмам комплекса Mycobacterium avium.
Кроме того, метаболит кларитромицина 14-гидроксикларитромицин также обладает клинически значимой антибактериальной активностью.14-гидроксикларитромицин вдвое активнее относительно Haemophilus influenzae по сравнению с исходным соединением. Однако 14-гидроксикларитромицин в 4–7 раз менее активный по отношению к изолятам комплекса Mycobacterium avium, чем кларитромицин. Клиническая значимость этой активности по отношению к комплексу Mycobacterium avium неизвестна.
Доказана активность кларитромицина относительно большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro, так и в клинике.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии: комплекс Mycobacterium avium, состоящий из Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellurare.
Продуцирование бета-лактамаз не должно оказывать никакого влияния на активность кларитромицина.
Большинство штаммов метициллинрезистентных и оксациллинрезистентных стафилококков являются резистентными к кларитромицину. Двойная терапия омепразолом и кларитромицином, ранитидина висмута цитратом и кларитромицином, тройная терапия омепразолом, кларитромицином и амоксициллином и тройная терапия лансопразолом, кларитромицином и амоксициллином оказалась активной относительно большинства штаммов Helicobacter pylori как in vitro, так и для лечения инфекций с выраженными проявлениями клинических симптомов.
Неизвестна клиническая значимость имеющихся данных in vitro, приведенных ниже. Кларитромицин проявляет активность in vitro относительно большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов; однако безопасность применения и эффективность кларитромицина в клинической практике лечения инфекционных заболеваний, вызванных этими микроорганизмами, не установлены в адекватных и тщательно контролируемых клинических исследованиях.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, стрептококки (группы C, F, G), стрептококки группы Viridans, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoea, Campylobacter jejuni.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus).
Фармакокинетика. Кларитромицин быстро всасывается в пищеварительном тракте после перорального приема. Абсолютная биодоступность кларитромицина в таблетках 250 мг составляла приблизительно 50%. При однократном применении кларитромицина в дозе 500 мг прием пищи в незначительной степени замедляет начало абсорбции кларитромицина, увеличивая время достижения С_max с 2 до 2,5 ч. Прием пищи также приводит к повышению С_max кларитромицина в плазме крови приблизительно на 24%, но не влияет на степень биодоступности кларитромицина. Прием пищи не влияет на начало образования активного антибактериального метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ОН-гидроксикларитромицин) и на его С_max в плазме крови, но в незначительной степени замедляет скорость образования метаболита, о чем свидетельствует уменьшение AUC на 11%. Как следствие, таблетки кларитромицина можно назначать независимо от приема пищи.
У здоровых участников исследования (мужчины и женщины), C_max в плазме крови достигалась на протяжении 2–3 ч после приема внутрь натощак. Равновесная С_max кларитромицина в плазме крови достигалась на протяжении 3 дней и составляла приблизительно 1–2 мкг/мл при применении дозы 250 мг каждые 12 ч и 3–4 мкг/мл при приеме дозы 500 мг каждые 8–12 ч. T_1/2 кларитромицина составляет приблизительно 3–4 ч при применении дозы лекарственного средства 250 мг каждые 12 ч, но этот показатель повышался до 5–7 ч при применении дозы препарата 500 мг каждые 8–12 ч. Нелинейность фармакокинетики кларитромицина является незначительной при рекомендованных дозах 250 и 500 мг с интервалом 8–12 ч. При назначении кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 ч основной метаболит кларитромицина 14-гидроксикларитромицин достигает максимальной равновесной концентрации, составляющей около 0,6 мкг/мл, а T_1/2 равен 5–6 ч. В случае применения кларитромицина в дозе 500 мг каждые 8–12 ч равновесная C_max 14-гидроксикларитромицина ненамного выше (до 1 мкг/мл), а T_1/2 — 7–9 ч. При применении одной из этих схем лечения равновесная концентрация этого метаболита обычно достигается на протяжении 3–4 дней.
После приема таблеток по 250 мг каждые 12 ч приблизительно 20% дозы выводится с мочой в виде кларитромицина, тогда как после применения таблеток по 500 мг каждые 12 ч экскреция кларитромицина с мочой несколько повышается, составляя приблизительно 30%. Для сравнения, после приема внутрь 250 мг (125 мг/5 мл) суспензии каждые 12 ч приблизительно 40% дозы выводится с мочой в виде кларитромицина. Однако почечный клиренс кларитромицина относительно независим от дозы и приблизительно равен нормальной скорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, определяемым в моче, является 14-гидроксикларитромицин, часть которого дополнительно составляет от 10 до 15% дозы как при применении таблеток по 250 мг, так и таблеток по 500 мг каждые 12 ч.
Равновесные концентрации кларитромицина и его метаболита 14-гидроксикларитромицина, определяемые после приема кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами, были аналогичными по отношению к равновесным концентрациям, отмеченным у здоровых добровольцев. У взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, которым назначали кларитромицин в дозах 500 или 1000 мг каждые 12 ч, значение показателя С_max для равновесных концентраций кларитромицина варьировали в пределах 2–4 и 5–10 мкг/мл соответственно.
Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени не отличались от таковых у здоровых добровольцев; однако концентрации 14-гидроксикларитромицина были более низкими у пациентов с нарушением функции печени.
Замедленное образование 14-гидроксикларитромицина по крайней мере частично компенсировалось за счет ускорения почечного клиренса кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика кларитромицина изменялась также у пациентов с нарушением функции почек.
Кларитромицин и его метаболит 14-гидроксикларитромицин хорошо распределяются в тканях и проникают в жидкости организма человека. Данные о проникновении в спинномозговую жидкость отсутствуют. Вследствие высоких внутриклеточных концентраций тканевые концентрации выше, чем концентрации в сыворотке крови. Примеры тканевых концентраций и концентраций в сыворотке крови приведены в табл. 1.
Таблица 1
Концентрация (после назначения препарата в дозе 250 мг каждые 12 ч)

Таблетки кларитромицина пролонгированного действия обеспечивают более продолжительное всасывание кларитромицина в ЖКТ после приема внутрь. По сравнению с эквивалентной общей суточной дозой таблеток кларитромицина с немедленным высвобождением таблетки кларитромицина пролонгированного действия обеспечивают образование более низких и более поздних по времени равновесных C_max в плазме крови, но эквивалентную AUC_0–24 для кларитромицина и его микробиологически активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Хотя прием пищи не влияет на скорость образования 14-гидроксикларитромицина, после назначения таблеток кларитромицина пролонгированного действия (2х500 мг 1 раз в сутки), прием натощак ассоциируется с приблизительно на 30% меньшей AUC кларитромицина по сравнению с его назначением во время приема пищи. Таким образом таблетки кларитромицина пролонгированного действия следует принимать во время еды.
У здоровых участников исследования равновесные C_max кларитромицина в плазме крови 2–3 мкг/мл достигались приблизительно через 5–8 ч после приема внутрь 2х500 мг таблеток кларитромицина пролонгированного действия 1 раз в сутки. Что касается 14-гидроксикларитромицина, равновесные C_max в плазме крови 0,8 мкг/мл наблюдались приблизительно через 6–9 ч после приема лекарственного средства. Равновесные C_max кларитромицина в плазме крови, равные 1-2 мкг/мл, достигались приблизительно через 5–6 ч после приема внутрь 1 таблетки кларитромицина пролонгированного действия 500 мг 1 раз в сутки. Для 14-гидроксикларитромицина равновесные C_max в плазме крови около 0,6 мкг/мл отмечались приблизительно через 6 ч после назначения.
Кларитромицин 500 мг каждые 8 ч назначался одновременно с омепразолом 40 мг ежедневно здоровым взрослым пациентам мужского пола. Уровни концентрации кларитромицина и его метаболита 14-гидроксикларитромицина в плазме крови повышались в случае сопутствующей терапии омепразолом. Для кларитромицина показатель С_max был на 10% выше, среднее значение минимальной концентрации (С_min) было на 27% выше, а средняя AUC_0–∞ — на 15% больше при комбинированной терапии кларитромицином и омепразолом по сравнению с монотерапией кларитромицином. Подобные результаты были получены для 14-гидроксикларитромицина, а именно: значение С_max было на 45% выше, среднее значение С_min — на 57% выше, а средняя AUC_{0– ∞} — на 45% больше. Концентрации кларитромицина в тканях и слизистой оболочке желудка повышались в случае назначения кларитромицина в комбинации с омепразолом (табл. 2).
Таблица 2
Тканевые концентрации кларитромицина через 2 ч после применения (мкг/мл)(мкг/г)

ПОКАЗАНИЯ:

Клабакс OD показан для лечения легких и умеренно тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами:
•острый максиллярный синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
•другие инфекции верхнего отдела респираторного тракта, например фарингит;
•бактериальное обострение хронического бронхита, вызванное Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
•негоспитальная пневмония, вызванная Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR) или Mycoplasma pneumoniae.
Клабакс OD, таблетки по 500 мг также показаны для применения при легких и умеренно тяжелых инфекциях кожи и мягких тканей, таких как фолликулит, флегмона и рожистое воспаление.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет. Обычная доза составляет 1 таблетку 500 мг 1 раз в сутки, таблетку принимают целиком во время еды, не разжевывая и не разламывая. Доза может быть повышена до 1000 мг/сут в случае тяжелых инфекций. Курс лечения составляет 7–14 дней.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная гиперчувствительность к кларитромицину, эритромицину или любым макролидным антибиотикам.
Дети в возрасте до 12 лет.
Клабакс OD не следует назначать пациентам с нарушением функции почек в случаях, когда клиренс креатинина <30 мл/мин.
Противопоказано одновременное применение кларитромицина и любого из следующих средств: цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин, эрготамин или дигидроэрготамин.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

большинство побочных эффектов, наблюдаемых в процессе клинических исследований, были слабо выражены и носили транзиторный характер. Менее 3% взрослых пациентов без микобактериальных инфекций и менее 2% педиатрических пациентов без микобактериальных инфекций прекратили терапию в связи с побочными реакциями, вызванными приемом данного лекарственного препарата. Менее 2% взрослых пациентов, принимавших кларитромицин в форме таблеток пролонгированного действия, прекратили терапию в связи с побочными реакциями, связанными с приемом данного средства.
У взрослых пациентов чаще всего отмечали случаи диареи (3%), тошноты (3%), изменения вкуса (3%), диспепсии (2%), абдоминальной боли/дискомфорта (2%) и головной боли (2%). У педиатрических пациентов чаще всего отмечали диарею (6%), рвоту (6%), абдоминальную боль (3%), кожную сыпь (3%) и головную боль (2%). Большинство этих явлений были легкой или средней степени. Из всех отмеченных побочных явлений лишь 1% был отнесен к тяжелой степени.
К наиболее частым побочным явлениям, отмечаемым у взрослых пациентов, которые принимали кларитромицин в форме таблеток пролонгированного действия, относились диарея (3%), изменение вкуса (3%) и тошнота (3%). Большинство описанных побочных явлений были отнесены к легкой или средней степени. Из всех отмечаемых побочных явлений лишь 1% был отнесен к тяжелой степени.
При обострении хронического бронхита и острого максиллярного синусита общие побочные реакции со стороны ЖКТ, выявленные в ходе исследований, характеризовались подобным пропорциональным соотношением пациентов независимо от приема как кларитромицина в виде таблеток с немедленным высвобождением, так и кларитромицина в форме таблеток пролонгированного действия; однако у пациентов, которым назначали кларитромицин в форме таблеток пролонгированного действия, отмечались достоверно менее клинически значимые симптомы расстройств со стороны ЖКТ по сравнению с пациентами, которые принимали кларитромицин в виде таблеток с немедленным высвобождением. Кроме того, у пациентов, которые принимали кларитромицин в форме таблеток пролонгированного действия, наблюдалось значительно меньше случаев преждевременного прекращения терапии в связи с возникновением побочных явлений со стороны ЖКТ или искажение вкуса вследствие приема лекарственного средства по сравнению с пациентами, у которых применяли кларитромицин в форме таблеток с немедленным высвобождением.
В исследованиях негоспитальной пневмонии у взрослых пациентов, целью которых было сравнение применения кларитромицина и эритромицина или эритромицина стеарата, у пациентов, получающих терапию кларитромицином, наблюдалось меньше побочных реакций со стороны системы пищеварения по сравнению с пациентами, принимающих эритромицин (13 против 32%; р<0,01). 20% пациентов, получавших эритромицин, прекратили терапию по причине возникновения побочных явлений по сравнению с 4% пациентов, которым назначали кларитромицин.
В ходе двух исследований острого среднего отита, проведенных в США, целью которых было сравнение кларитромицина с амоксициллином/калия клавуланатом у педиатрических пациентов, у пациентов, получавших терапию кларитромицином, отмечалось меньше побочных реакций со стороны системы пищеварения по сравнению с пациентами, принимающими амоксициллин/калия клавуланат (21 против 40%; р<0,001). У ¹/₃ пациентов, получавших терапию кларитромицином, и у такого же количества пациентов, которым назначали амоксициллин/калия клавуланат, наблюдалась диарея.
Изменения значений лабораторных показателей. Изменения лабораторных показателей с вероятной клинической значимостью были следующими:
•печеночные: повышение уровня АлАТ <1%; АсАТ <1%; гамма-глутамилтрансферазы <1%; ЩФ <1%; ЛДГ <1%; общего билирубина <1%;
•гематологические: лейкопения <1%, увеличение протромбинового времени — 1%;
•почечные: повышение уровня азота мочевины крови — 4%; повышение уровня креатинина в сыворотке крови <1%.
Данные относительно гамма-глутамилтрансферазы, ЩФ и протромбинового времени базируются только на исследованиях по изучению применения лекарственного средства у взрослых пациентов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин, сообщалось о случаях диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, тяжесть течения которой может быть от легкой диареи до колита с летальным исходом. Антибактериальная терапия меняет состав нормальной микрофлоры толстой кишки, что приводит к чрезмерному увеличению количества Clostridium difficile.
Clostridium difficile вырабатывают токсины, способствующие развитию диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. Штаммы Clostridium difficile, продуцируя гипертоксин, приводят к повышению заболеваемости и смертности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивыми к антимикробной терапии и могут вызвать необходимость проведения колэктомии. Необходимо тщательно изучить историю болезни пациента, поскольку возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, было отмечено через 2 мес после назначения антибактериальных препаратов. В случае подозрения или подтверждения диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, следует прекратить антибиотикотерапию и назначить препараты, действующие на Clostridium difficile. Согласно клиническим показаниям необходимо провести коррекцию водно-электролитного баланса, обеспечить дополнительное обогащение организма белком, проводить антибиотикотерапию направленную против Clostridium difficile и провести оценку необходимости хирургического вмешательства.
В результате постмаркетинговых исследований описаны случаи токсичности колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста. Некоторые такие случаи отмечали у пациентов с почечной недостаточностью, при этом зарегистрировано несколько летальных случаев.
Назначение кларитромицина в случае отсутствия доказаных или очевидно подозреваемых бактериальных инфекций или в профилактических целях нецелесообразно, в свою очередь это может повысить риск развития бактерий, резистентных к лекарственным средствам.
Кларитромицин выводится из организма в основном через печень и почки. Необходимо с осторожностью назначать этот антибиотик пациентам с нарушением функции печени или почек.
Применение кларитромицина в комбинации с терапией ранитидина висмута цитратом не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <25 мл/мин. Комбинированную терапию кларитромицином и ранитидином висмута цитратом не следует назначать пациентам с острой порфирией в анамнезе.
Ухудшение симптомов миастении гравис или манифестацию симптомов миастенического синдрома отмечали у пациентов, которым проводили терапию кларитромицином.
Каждая таблетка Клабакс OD содержит 127,8 мг лактозы моногидрата, эквивалентного 121,4 мг лактозы. Это лекарственное средство не следует применять у пациентов с редким наследственным состоянием непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Особые популяции пациентов
Пациенты пожилого возраста. При исследовании препарата в равновесном состоянии, когда здоровым пациентам пожилого возраста (65 лет–81 год) назначали кларитромицин 500 мг каждые 12 ч, С_max в сыворотке крови и AUC кларитромицина и 14-ОН кларитромицина были повышенными по сравнению с этими же показателями для здоровых участников исследования молодого возраста. Эти изменения фармакокинетики происходили параллельно возрастному снижению функции почек. В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста не наблюдалось повышения частоты возникновения побочных реакций по сравнению с пациентами младшего возраста. Необходимо предусмотреть корректирование дозы у пациентов пожилого возраста с тяжелым нарушением функции почек.
Период беременности и кормления грудью. Адекватных и тщательно контролируемых исследований у беременных не проводили. Кларитромицин можно применять в период беременности, если ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
Неизвестно, экскретируется ли кларитромицин в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, следует проявлять осторожность при назначении кларитромицина женщинам в период кормления грудью. Известно, что кларитромицин проникает в молоко животных в период лактации, а другие лекарственные средства этой же группы экскретируются в грудное молоко женщины.
Дети. Детям в возрасте до 12 лет назначают другую форму выпуска препарата.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами маловероятно.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Теофиллин: применение кларитромицина у пациентов, получающих терапию теофиллином, может ассоциироваться с повышением концентрации теофиллина в сыворотке крови. Необходимо проведение мониторинга концентрации теофиллина в сыворотке крови пациентов, которым назначают теофиллин в высоких дозаха, а также пациентов, у которых исходный уровень концентрации теофиллина в сыворотке крови находился в верхнем терапевтическом диапазоне. В двух исследованиях, во время которых теофиллин применяли в комбинации с кларитромицином (лекарственное средство с содержанием теофиллина пролонгированного действия назначалось в дозе 6,5 или 12 мг/кг одновременно с приемом 250 или 500 мг кларитромицина каждые 12 ч), уровни равновесной концентрации, С_max, С_min и AUC теофиллина в сыворотке крови повысились приблизительно на 20%.
Карбамазепин. Было установлено, что сопутствующее назначение однократных доз кларитромицина и карбамазепина приводило к повышению концентраций карбамазепина в плазме крови. Не исключено, что может понадобиться мониторинг уровня карбамазепина в крови.
Оральные контрацептивы: не выявлено взаимодействия кларитромицина с оральными контрацептивами.
Терфенадин: при комбинированной терапии кларитромицином и терфенадином плазменные концентрации активного кислотного метаболита в 3 раза превышали средние показатели, полученные при монотерапии терфенадином. После достижения кларитромицином концентрации равновесного состояния, сопутствующее назначение терфенадина существенного влияния на фармакокинетику кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина не оказывало.
Омепразол: здоровым взрослым участникам исследования назначали комбинированную терапию кларитромицином 500 мг каждые 8 ч и омепразолом 40 мг/сут.
При сопутствующем назначении кларитромицина повышались равновесные концентрации омепразола в плазме крови (С_max, AUC_0–24 и T_1/2 соответственно увеличились на 30, 89 и 34%). Среднее 24-часовое значение рН желудка составляло 5,2 при монотерапии омепразолом и 5,7 — при одновременном назначении кларитромицина.
Ранитидина висмута цитрат: сочетанное назначение кларитромицина и ранитидина висмута цитрата приводило к повышению концентрации ранитидина в плазме крови (57%), повышению минимальной концентрации висмута в плазме крови (48%) непосредственно перед введением новой дозы лекарственного средства и повышению концентраций гидроксикларитромицина в плазме крови (31%). Эти побочные явления не являются клинически значимыми.
Зидовудин: комбинированное применение внутрь кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к снижению равновесных концентраций зидовудина. В случае назначения 500 мг кларитромицина 2 раза в сутки AUC для равновесных концентраций зидовудина снизилась в среднем на 12% (n=4). Индивидуальные значения этого показателя варьировали от снижения на 34% до повышения на 14%. Исходя из ограниченных данных, полученных в результате исследования 24 пациентов, при применении кларитромицина за 2–4 ч до приема внутрь зидовудина, равновесная C_max зидовудина повышалась приблизительно вдвое, тогда как AUC оставалась неизмененной.
Диданозин: cочетанное применение кларитромицина и диданозина у 12 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов не приводило к статистически значимому изменению фармакокинетики диданозина.
Флуконазол: одновременное назначение флуконазола в количестве 200 мг 1 раз в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки 21 здоровому добровольцу привело к повышению средних равновесных концентраций кларитромицина, С_min и значению AUC соответственно на 33 и 18%. Не наблюдалось существенного влияния на равновесные концентрации гидроксикларитромицина в результате одновременного назначения флуконазола.
Ритонавир: сочетанное применение кларитромицина и ритонавира (n=22) вызывало повышение на 77% AUC кларитромицина и снижение на 100% AUC 14-ОН кларитромицина. Кларитромицин можно назначать без коррекции дозы пациентам с нормальной функцией почек, принимающим ритонавир. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимо предусмотреть следующую коррекцию дозы. Для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%.
Оральные антикоагулянты: спонтанные случаи, отмеченные в постмаркетинговый период исследования, позволяют сделать предположение, что сочетанное назначение кларитромицина и оральных антикоагулянтов (таких как варфарин) может потенцировать побочные реакции последних. Необходимо тщательно контролировать протромбиновое время при комбинированной терапии кларитромицином и оральными антикоагулянтами.
Дигоксин: случаи повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, одновременно получающих кларитромицин и дигоксин, также отмечали во время постмаркетингового наблюдения. У некоторых пациентов наблюдались клинические признаки, аналогичные признакам дигоксиновой токсичности, включая потенциально фатальные случаи аритмий. Уровни дигоксина в сыворотке крови следует тщательно контролировать при сочетанном назначении дигоксина и кларитромицина.
Колхицин: колхицин представляет собой субстрат как для CYP 3A, так и для транспортного белка Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют CYP 3A и Pgp. В случае одновременного применения кларитромицина и колхицина ингибиция CYP 3A и/или Pgp под действием кларитромицина может привести к повышенной экспозиции колхицина. Необходимо проводить мониторинг пациентов для выявления симптомов токсичности колхицина.
Препараты, которые метаболизируются системой ферментов цитохрома CYP 3A: эритромицин и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами изоформ ферментов системы цитохрома P450 подсемейства 3A (CYP 3A). Одновременное назначение эритромицина или кларитромицина с лекарственным средством, первичный метаболизм которого опосредован CYP 3A, может ассоциироваться с повышением концентрации лекарственного средства, что может усилить как терапевтическое действие, так и побочные реакции сопутствующего лекарственного средства. При этом необходимо проведение коррекции дозы и при необходимости строгий контроль концентрации в сыворотке крови тех лекарственных средств, первичный метаболизм которых происходит с участием CYP 3A, в частности у пациентов, которым проводится сопутствующая терапия кларитромицином или эритромицином.
Ниже приведены примеры некоторых клинически значимых лекарственных взаимодействий, которые объясняются участием CYP 3A. Также возможны взаимодействия с другими лекарственными препаратами, метаболизм которых опосредуется изоформой CYP 3A. В ходе клинических исследований кларитромицина наблюдались повышенные концентрации карбамазепина и активного кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови. Кларитромицин может потенцировать побочные реакции карбамазепина вследствие снижения скорости его экскреции.
Следующие взаимодействия лекарственных препаратов, связанные с CYP 3A, наблюдались во время изучения постмаркетингового опыта применения препаратов эритромицина и/или кларитромицина.
Антиаритмические препараты: в ходе постмаркетингового исследования поступили сообщения о случаях возникновения аритмии по типу пируэт при одновременном назначении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. Следует контролировать данные ЭКГ для выявления пролонгации интервала Q–Тc при сочетанном назначении кларитромицина с этими лекарственными препаратами, а также контроль концентрации этих лекарственных средств в сыворотке крови.
Эрготамин/дигидроэрготамин: одновременное применение эритромицина или кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина у некоторых пациентов ассоциировалось с острой токсичностью, вызванной препаратами спорыньи, которая характеризуется тяжелым периферическим вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС. Противопоказано сочетанное назначение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином.
Триазолобензодиазепины (триазолам и алпразолам) и некоторые бензодиазепины (мидазолам): были зарегистрированы случаи снижения клиренса триазолама и мидазолама под действием эритромицина, что в результате может усилить фармакологический эффект этих бензодиазепинов. В ходе постмаркетинговых исследований выявлены лекарственные взаимодействия и влияние на ЦНС (например сонливость и спутанность сознания) при комбинированной терапии кларитромицином и триазоламом.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: по аналогии с другими макролидами поступили сообщения о повышении концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например ловастатина и симвастатина) под действием кларитромицина. Были зарегистрированы редкие случаи рабдомиолиза у пациентов, которым одновременно назначали эти лекарственные средства.
Сильденафил: выявлено, что эритромицин повышает системную экспозицию — AUC сильденафила. Подобное лекраственное взаимодействие может возникать при назначении кларитромицина; необходимо предусмотреть снижение дозы сильденафила.
Были зарегистрированы спонтанные или опубликованные случаи лекарственных CYP 3A-зависимых взаимодействий при назначении эритромицина и/или кларитромицина с циклоспорином, карбамазепином, такролимусом, алфентанилом, дизопирамидом, рифабутином, хинидином, метилпреднизолоном, цилостазолом и бромокриптином.
Противопоказана комбинированная терапия кларитромицином с цизапридом, пимозидом, астемизолом или терфенадином.
Кроме того, имели место случаи лекарственных взаимодействий эритромицина или кларитромицина с лекарственными средствами, метаболизм которых, как предполагают, обусловлен действием CYP 3A, такими как гексобарбитал, фенитоин и вальпроевая кислота, циклоспорин, винбластин.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

может вызвать появление симптомов со стороны ЖКТ, таких как абдоминальная боль, тошнота, рвота и диарея.
Для устранения реакций, возникших на фоне передозировки препарата, необходимо обеспечить быстрое выведение лекартвенного средства, которое не успело абсорбироваться, и назначить заместительную поддерживающую терапию. По аналогии с другими макролидами гемодиализ или перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом месте при температуре не выше 25 °С.