Клексан - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КЛЕКСАН 300

(CLEXANE  300)

Склад:

діюча   речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно еноксапарину натрію 100 мг.

30 000 анти-Xa МО/3 мл еквівалентно еноксапарину натрію 300 мг;

допоміжні речовини: спирт бензиловий,  вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін`єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТС В 01А В 05.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Профілактика   венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях помірного або високого ризику;

- попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше);

- лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується легеневою тромбоемболією або без неї та не має тяжких клінічних симптомів, за виключенням легеневої тромбоемболії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання;

- лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з аспірином ацетил саліциловою кислотою;

- лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом/елевацією сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, до яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики, а також без неї.    

Протипоказання.

Незалежно від дози (лікувальної або профілактичної) Клексан® не можна застосовувати у наступних випадках:

- Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі інших низь комолекулярних гепаринів (НМГ).

- Наявність в анамнезі тяжкої гепарин індукованої тромбоцит опенії (ГІТ) типу ІІ, спричиненої   не фракціонованим або низь комолекулярним гепарином (див. Розділ «Особливості застосування»).

- Кровотеча або схильність до кровотечі, що пов’язана з порушенням гемостазу (можливим виключенням з цього протипоказання може бути дисемінована внутрішньо судинна коагуляція, якщо вона не пов’язана з лікуванням гепарином  (див. розділ «Особливості застосування»).

-   Органічні ураження органів зі схильністю до кровотечі.

-   Активна кровотеча клінічно значущого ступеня.

- Діти віком до 3 років через вміст бензилового спирту. Таким хворим слід призначати не фракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів, що містять бензиловий спирт, спостерігалося таке порушення дихання як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз, неврологічні розлади, паузи в диханні   т. ін.).

Клексан® по 300 мг не можна застосовувати у лікувальних дозах в наступних випадках:

- Внутрішньо мозковий крововилив.

- Через відсутність відповідних даних при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну 30 мл/хв за формулою Кокрофта), крім окремих випадків у хворих, які перебувають на діалізі. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати не фракціонований гепарин.

Для розрахунку за формулою Кокрофта потрібно знати масу тіла хворого за останнім визначенням  (див. розділ «Особливості застосування»).

- Спінальна або епідуральна анестезія не повинні ні в якому разі застосовуватись до хворих, які знаходяться на лікуванні НМГ.

Не рекомендується застосовувати цей препарат у лікувальних дозах у наступних випадках:

- Гострий обширний ішемічний інсульт головного мозку з або без втрати свідомості.  

Якщо інсульт спричинено емболією, у перші 72 години після випадку еноксапарин застосовувати не можна.

Ефективність лікувальних доз НМГ дотепер не визначено, незалежно від причини, ступеня та тяжкості клінічних проявів ішемічного інсульту.

- Гострий інфекційний ендокардит (крім деяких ембологених серцевих ускладнень).

- Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатині ну 30-

60 мл/хв).

Крім того, лікувальні дози препарату Клексан® загалом не рекомендується призначати хворим, незалежно від їх віку, у комбінації з наступними препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види   взаємодій»):

1. Ацетил саліцилова кислота в знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. Не стероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Звичайно Клексан® в профілактичних дозах не рекомендується у наступних випадках:

- хворі з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 30 мл/хв за формулою Кокрофта, див. розділ «Особливості застосування»);

- у перші 24 години після внутрішньо мозкового крововиливу.

Крім того, Клексан® у профілактичних дозах не рекомендується призначати хворим старше 65 років у комбінації з наступними лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):  

1. Ацетил саліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. НПЗЛЗ (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Спосіб застосування та дози.

Для підшкірного введення (за виключенням хворих, які перебувають на гемодіалізі, а також хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, які потребують болюсного введення).

Ця форма випуску призначена для дорослих.

Засіб не призначений для внутрішньом'язового введення.

1 мл розчину еквівалентний приблизно 10000 анти-Ха МО еноксапарину.

- Техніка підшкірного введення:

за допомогою градуйованого шприца та голки, призначеної для підшкірних ін’єкцій, відібрати з флакона точну кількість, яка необхідна для ін’єкції.

У випадку багатодозових флаконів рекомендується використовувати дуже тонкі голки (з максимальним діаметром 0,5 мм).

Еноксапарин слід вводити у вигляді ін’єкції у підшкірну тканину, бажано у положенні хворого лежачи на спині. Ін’єкції вводяться в передньолатеральну та задньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву та ліву.

Голку   необхідно   вводити перпендикулярно, а не під кутом, на всю її довжину у затиснену складку шкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

- Техніка внутрішньо венного (болюсного) введення із застосуванням багатодозового флакона, КЛЕКСАН® 30 000 анти-Ха МО/3 мл, для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST:

лікування починають із внутрішньо венної болюсної ін’єкції, після якої відразу роблять підшкірну ін'єкцію. Багатодозовий флакон слід використовувати, коли необхідно взяти початкову дозу, яка дорівнює 3000 МО, тобто 0,3 мл, за допомогою градуйованого 1 мл інсулінового шприца.

Ця доза вводиться у трубку внутрішньо венної крапельниці, не допускається змішування Клексану або одночасне введення з іншими лікарськими засобами. Для видалення залишків інших лікарських засобів і, отже, попередження їх змішування з еноксапарином, перед та після внутрішньо венного болюсного введення еноксапарину крапельницю необхідно промити достатньою кількістю стандартного фізіологічного розчину або розчину глюкози. Еноксапарин безпечно вводити з 0,9 % стандартним фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози.

В умовах стаціонару багатодозовий флакон можна використовувати, якщо необхідно:

- отримати дозу 100 МО/кг, необхідну для першої підшкірної ін'єкції, яка вводиться одночасно з внутрішньо венним болюсом, а також повторну дозу 100 МО/кг, необхідну для підшкірного введення кожні 12 годин;

- отримати дозу 30 МО/кг для внутрішньо венного болюсного введення для хворих, до яких буде застосовано коронарну ангіопластику.

 - Загальні рекомендації

Під час усього періоду лікування необхідно регулярно контролю вати рівень тромбоцитів у зв'язку з ризиком гепарин індукованої тромбоцит опенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика венозної тромбоемболії   в хірургії

Ці рекомендації звичайно стосуються хірургічних процедур, що проводяться під загальною анестезією.

У випадку спінальної та епідуральної анестезії необхідно зважити користь передопераційної ін'єкції еноксапарину відносно теоретично високого ризику спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

*   Схема введення:

Один раз на добу.

*   Дозування:

Доза повинна визначатися за індивідуальним ризиком, що стосується окремого хворого та типу хірургічного втручання.

- Операції,   пов'язані з помірним ризиком утворення тромбів:

У випадку операцій,   пов'язаних з помірним ризиком утворення тромбів, а також у хворих, які не належать до групи високого ризику розвитку тромбоемболії, для ефективної профілактики достатньо введення 2000 анти-Ха МО (0,2 мл) один раз на добу. За цією схемою перша доза вводиться за 2 години до початку операції.

- Операції,   пов'язані з високим ризиком утворення тромбів:

• Операції на стегновому та колінному суглобі:

Доза становить 4000 анти-Ха (0,4 мл) та вводиться один раз на добу.

За цією схемою перша доза складає 4000 анти-Ха (повна доза) і вводиться за 12 годин до початку операції або перша доза становить 2000 анти-Ха (половина дози) та вводиться за 2 години до початку операції.

• Інші випадки:

При наявності підвищеного ризику розвитку венозної тромбоемболії, зумовленого типом хірургічного втручання (зокрема онкологічна хірургія) та/або станом хворого (зокрема венозна тромбоемболія в анамнезі), можна розглянути можливість введення профілактичної дози, що ідентична тій, яка застосовується в ортопедичній хірургії у випадку операцій,   пов'язаних з високим ризиком, таких як операції на тазостегновому та колінному суглобі.

*   Тривалість лікування:

Лікування НМГ слід проводити разом із застосуванням стандартних методів використання еластичного бандажу для ніг до повного переведення хворого на амбулаторне лікування:  

- у загальній хірургії тривалість лікування НМГ повинна становити не менше 10 днів, якщо для цього хворого не існує специфічного ризику розвитку тромбоемболії вен (див. розділ «Особливості застосування»);

- було доведено терапевтичну користь профілактичного лікуванням із застосуванням дози еноксапарину 4000 анти-Ха МО на добу після операції на тазостегновому суглобі протягом 4-5 тижнів;

- якщо після рекомендованого курсу лікування для хворого зберігається ризик венозної тромбоемболії, слід розглянути можливість застосування пероральних антикоагулянтів для подальшої профілактичної терапії; проте клінічна користь тривалого лікування низь комолекулярними гепаринами або пероральними антикоагулянтами поки що не вивчалась.

Попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу при гемодіалізі:

Внутрішньо судинне   введення (в артеріальній гілці діалізної системи).

У хворих, до яких застосовують повторні сеанси гемодіалізу, профілактика згортання крові в екстраренальній очисній системі досягається шляхом введення початкової дози, що дорівнює 100 анти-Ха МО/кг в артеріальну гілку діалізної системи на початку сеансу.

Ця доза, що вводиться у вигляді одноразової внутрішньо судинної болюсної ін'єкції, може застосовуватись тільки для сеансів гемодіалізу тривалістю 4 години або менше. Згодом вона може корегуватися з огляду на мінливість між та всередині групи хворих.

Максимальна рекомендована доза - 100 анти-Ха МО/кг.

Для хворих, які перебувають на гемодіалізі і мають високий ризик кровотечі (зокрема при передопераційному та після операційному діалізі), або у яких активна кровотеча, сеанси діалізу можна проводити, застосовуючи дозу 50 анти-Ха МО/кг (два введення в судину) або 75 анти-Ха МО/кг (одне ведення в судину).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується легеневою тромбоемболією або без неї та не має тяжких клінічних симптомів

При будь-якій підозрі на тромбоз глибоких вен слід швидко підтвердити діагноз, провівши відповідне обстеження.

* Схема введення:

Дві ін’єкції на добу   з інтервалом у 12 годин.

* Дозування:

Доза для однієї ін’єкції становить 100 анти-Ха МО/кг.  

Дозування НМГ для хворих з масою тіла більше 100 кг або менше 40 кг не вивчалось. У хворих з масою тіла більше 100 кг ефективність терапії НМГ може бути дещо нижчою, а у хворих з масою тіла менше 40 кг може бути підвищеним ризик кровотечі. Такі хворі повинні знаходитись під окремим клінічним спостереженням.

* Тривалість лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ):

Лікування низь комолекулярним гепарином слід якомога швидше замінити терапією пероральними антикоагулятивними засобами, якщо вона не протипоказана. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, враховуючи час, необхідний для отримання відповідного ефекту перорального антикоагулянта, виключаючи такі випадки, коли цей ефект важко досягти (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога   раніше.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q

Еноксапарин призначається у дозі 100 анти-Ха МО/кг підшкірно два рази на добу через кожні 12 годин у комбінації з аспірином (рекомендована доза: 75-325 мг внутрішньо після мінімальної навантажувальної дози 160 мг).

Рекомендована тривалість лікування становить 2-8 днів до досягнення хворим стабільного клінічного стану.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, в   яких в подальшому можливе застосування коронарної ангіопластики, а також у хворих, яким ця процедура протипоказана.

Після початкової внутрішньо венної болюсної ін’єкції 3000 анти-Ха МО вводять підшкірно 100 анти-Ха МО/кг не пізніше, ніж до 15 хв, потім кожні 12 годин (для перших двох підшкірних введень максимум 10000 анти-Ха МО).

Першу дозу еноксапарину слід вводити за 15 хв до або через 30 хв після початку тромболітичної терапії (фібрин специфічної або ні).    

Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до виписки хворого зі стаціонару, якщо період госпіталізації становить менше 8 днів.

Супутня терапія: прийом аспірину слід починати якнайшвидше після появи симптомів і продовжувати з дозуванням 75-325 мг на добу протягом не менше 30 днів, якщо не показане інше.

Хворі, до яких застосовано коронарну ангіопластику:

- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло менше 8 годин, додаткове введення еноксапарину не потрібне;                                          

- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло більше 8 годин, необхідно ввести внутрішньо венну болюсну ін’єкцію 30 анти-Ха МО/кг еноксапарину. Для забезпечення точності обсягів для введення рекомендується розвести препарат до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведеного у 10 мл) (див. таблицю нижче).

Об`єми для введення, коли розведення здійснюється для хворих з коронарною ангіопластикою:

Маса тіла	Необхідна доза	Об`єм для введення при розведенні до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведені в 10 мл)
Кг	МО	мл
45	1350	4,5
50	1500	5
55	1650	5,5
60	1800	6
65	1950	6,5
70	2100	7
75	2250	7,5
80	2400	8
85	2550	8,5
90	2700	9
95	2850	9,5
100	3000	10

Початкова внутрішньо венна болюсна ін’єкція не вводиться хворим у віці 75 років і старше, які знаходяться на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Їм слід вводити підшкірно 75 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин (максимум 7500 анти-Ха МО тільки для перших двох ін’єкцій).

Побічні реакції.

-   Геморагічні прояви, головним чином   пов’язані

* З супутніми факторами ризику: органічними ураженнями зі схильністю до кровотечі та певними комбінаціями лікарських засобів (див.   розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), віком, нирковою недостатністю, низькою   масою   тіла.

* З недотриманням терапевтичних рекомендацій, зокрема таких, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

Зареєстровано нечасті випадки спінальної гематоми після введення низь комолекулярного гепарину під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії.

Ці побічні реакції спричиняли неврологічні зміни різного ступеня тяжкості, у тому числі тривалий та постійний параліч (див. розділ  «Особливості застосування»).

- Після підшкірного введення можливе утворення гематоми на місці введення ін’єкції. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендованої техніки введення ін'єкцій та при використанні невідповідного ін’єкційного матеріалу. В результаті запальної реакції можуть виникнути тверді вузлові утворення, які зникають протягом декількох днів, їх поява не потребує припинення лікування.

- Зареєстровано тромбоцит опенію. Існує два її типи:

.   Тип І, тобто найбільш розповсюджені випадки, зазвичай помірного ступеня (кількість тромбоцитів більше 100000/мм³), з’являються на ранніх етапах (до 5 дня) і не потребують припинення лікування.

. Тип ІІ, тобто нечасті випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцит опенії – гепарин-індукованої тромбоцит опенії  (ГІТ). Її розповсюдженість мало досліджена (див. розділ «Особливості застосування»).

- Можливе безсимптомне та зворотне підвищення рівня тромбоцитів.

-   Зареєстровано нечасті випадки некрозу шкіри при застосуванні гепаринів. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. У таких випадках слід негайно припинити терапію.

-   Спостерігалися нечасті прояви системних алергічних реакцій або реакцій з боку шкіри, які в певних випадках могли призводити до припинення лікування.

-   Як і з не фракціонованими гепаринами, не виключена можливість розвитку остеопорозу при подовженні терміну лікування.

-   Тимчасове підвищення рівня трансаміназ.

-   Зареєстровано декілька випадків гіперкаліємії.  

-   Зареєстровано поодинокі   випадки васкуліту через підвищення чутливості шкіри.

Передозування.

Випадкове передозування при підшкірному введенні великих доз низь комолекулярного гепарину може призвести до геморагічних ускладнень.

У випадку кровотечі для лікування деяких хворих можна застосовувати протаміну сульфат, враховуючи наступні фактори:

. ефективність протаміну набагато нижче, ніж ефективність, зареєстрована при передозуваннях не фракціонованого гепарину;

. через побічні реакції (зокрема анафілактичний шок) слід ретельно зважити співвідношення ризик/користь для протаміну сульфату.

Нейтралізацію гепарину здійснюють за допомогою повільного внутрішньо венного введення протаміну (сульфат або гідро хлорид).

Необхідна доза протаміну залежить:

. від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО низь комолекулярного гепарину), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;

. від часу, що пройшов з моменту введення гепарину:

- можливе введення інфузії 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію, якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше 8 годин, або якщо буде потреба в другій дозі протаміну;

- якщо з моменту ін’єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин, немає необхідності вводити протамін.

Ці рекомендації стосуються хворих з нормальною нирковою функцією, які отримують повторні дози.

Однак неможливо повністю нейтралізувати анти-Ха активність. Більше того, нейтралізація може мати тимчасовий характер через особливість абсорбції низь комолекулярного гепарину, і в результаті може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на декілька ін’єкцій (2-4) для введення протягом 24 годин.

Після потрапляння низь комолекулярного гепарину до шлунка тяжкі ускладнення маловірогідні навіть при великих   кількостях (таких випадків зареєстровано не було) через незначне шлункове та кишкове всмоктування лікарського засобу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.   Дослідження на тваринах не дали доказів наявності в еноксапарину тератогенної дії. При відсутності у тварин тератогенного ефекту тератогенний вплив на людину не очікується.

На сьогодні в ході правильно виконаних досліджень на двох видах тварин було доведено, що речовини, які спричиняють вади розвитку у людини, є тератогенними для тварин.  

Профілактика у   І   триместрі вагітності та лікування:

Клінічні дані, що наявні на цей час, є недостатніми для визначення можливого тератогенного або фето токсичного ефекту еноксапарину при призначенні його з профілактичною метою у І триместрі вагітності та в лікувальних дозах протягом всього періоду вагітності. Тому небажано   застосовувати еноксапарин для профілактики у І триместрі вагітності та в лікувальних дозах протягом усієї вагітності.

Якщо планується застосування епідуральної анестезії, профілактичне лікування еноксапарином слід припинити, якщо це можливо, за 12 годин до анестезії.

Епідуральну або спінальну анестезію ніколи не слід проводити під час лікування НМГ.

Профілактика у ІІ   та ІІІ   триместрах вагітності:

На сьогоднішній день обмежена кількість випадків клінічного застосування еноксапарину в ІІ та ІІІ триместрах вагітності не свідчать про наявність тератогенного або фето токсичного ефектів при призначенні препарату в профілактичних дозах. Проте необхідно провести додаткові клінічні дослідження наслідків впливу препарату при таких станах.

Таким чином, профілактичне лікування еноксапарином може розглядатися тільки при необхідності.

Якщо планується застосування епідуральної анестезії, профілактичне лікування гепарином слід перервати не пізніше ніж за 12 годин до застосування анестезії.

Годування груддю. Оскільки гастроінтестинальна абсорбція у новонароджених маловірогідна, жінкам,   в період годування груддю, лікування гепарином не протипоказане.

Діти. Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

Особливі заходи безпеки.

Хоча концентрації різних низь комолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність визначається не тільки за їх анти-Ха активністю. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший, оскільки кожний режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції для застосування.

Попередження

• Ризик виникнення кровотечі:

Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів дозування (дозування та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у хворих груп підвищеного ризику (хворі літнього віку, з нирковою недостатністю, та ін.).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у хворих літнього   віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у хворих з нирковою недостатністю;   у хворих з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість - 10 днів, при невиконанні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У будь якому випадку хворі літнього   віку та/або хворі з нирковою недостатністю, а також хворі, лікування яких триває більше 10 днів, повинні знаходитись під спеціальним спостереженням.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див.   розділ «Особливості застосування»).

• Ризик гепарин індукованої тромбоцит опенії (ГІТ):

При розвитку наступних тромболітичних ускладнень у хворого, який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах):

-   загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

-   флебіт;

-   емболія легенів;

-   гостра ішемія нижніх кінцівок;

-   інфаркт міокарда або інсульт головного мозку;  

завжди слід припускати можливість розвитку ГЗТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

• Механічні протези клапанів серця:

Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у хворих з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність: у клінічному дослідженні з участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували 100 анти-Ха МО еноксапарину/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми жінок розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі матері та плода. Більше того, окремі випадки тромбозу у вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було зареєстровано під час після реєстраційного нагляду за препаратом.

Отже, у таких хворих ризик тромбоемболічних ускладнень   підвищений.  

Особливості застосування.

Застереження при застосуванні

• Кровотеча

Як у випадках зі всіма антикоагулянтами, можливе виникнення кровотечі (див. розділ  «Побічні ефекти»). При розвитку кровотечі слід дослідити її причину та призначити відповідне лікування.

• Функція нирок

Перш ніж почати лікування низь комолекулярним гепарином, слід оцінити стан ниркової функції, зокрема у хворих віком 75 років або старше, шляхом визначення кліренсу креатині ну (Клкр) за останньою масою тіла та формулою Кокрофта:

Для хворих чоловічої статі: Клкр = (140-вік) х маса тіла/ (0,814 х креатинін в сироватці), де вік виражено в роках, маса тіла – в кілограмах, а креатинін в сироватці – в мікромоль/л.

Для жінок цю формулу корегують шляхом   множення результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл, показник слід помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування лікувальних доз НМГ у хворих з діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 30 мл/хв) протипоказане.

• Лабораторні показники

*   Контролю вання рівня тромбоцитів

Гепарин індукована тромбоцит опенія (ГІТ)

Існує ризик розвитку тяжкої, інколи тромбогенної, гепарин залежної тромбоцит опенії (яка була зареєстрована у зв’язку з застосуванням не фракціонованого гепарину та рідше - у зв’язку з НМГ) імунологічного походження, що називається ГІТ типу ІІ (див. також розділ  «Побічні ефекти»).

У зв’язку з цим ризиком визначення рівня тромбоцитів є обов'язковим незалежно від терапевтичних показань та введеної дози.

Рівень тромбоцитів необхідно визначати до початку введення препарату або не пізніше 24 годин від початку лікування, а потім два рази на тиждень протягом лікування зі стандартною тривалістю.

Якщо в певних окремих випадках (наприклад, хірургічне втручання на тазостегновому суглобі, ІІ та ІІІ триместри вагітності з високим ризиком (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю») потребується тривале лікування, то протягом першого місяця лікування (період найбільшого ризику) рівень тромбоцитів визначається два рази на тиждень, потім один раз на тиждень до припинення лікування.

Слід припустити наявність ГІТ, якщо рівень тромбоцитів нижче 100000/мм³ та/або якщо між двома послідовними визначеннями спостерігається зниження рівня тромбоцитів на 30-50 %. Загалом ГЗТ розвивається через 5-21 день після початку лікування гепарином (більшість випадків виникає через 10 днів).

Однак у хворих з гепарин залежною тромбоцит опенією в анамнезі це ускладнення може виникнути набагато раніше, про окремі випадки повідомлялося через 21 день. Отже, слід систематично виявляти хворих з таким анамнезом, проводячи детальні співбесіди з хворими перед початком лікування. Крім того, ризик рецидиву при відновленні лікування гепарином може зберігатися протягом декількох років або навіть протягом необмеженого часу (див. розділ  «Протипоказання»).

У всіх випадках ГІТ є критичним станом і потребує висновку спеціаліста.

Будь-яке значне зниження кількості тромбоцитів (30-50 % по відношенню до вихідного рівня) є попереджувальним знаком навіть до того, як цей показник досягне критичного рівня. У всіх випадках зниження тромбоцитів слід виконати наступне:

1) терміново перевірити рівень тромбоцитів;

2) припинити лікування гепарином, якщо отриманий результат підтверджує падіння рівня тромбоцитів або навіть його ще більш виражене зниження, і при цьому не існує іншої очевидної причини цього явища.

Зразок крові забирають у пробірку з цитратом для проведення тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro та імунологічних тестів. Однак при таких станах термінові заходи приймають не на підставі результатів тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro або імунологічного аналізу, оскільки такі аналізи виконуються у звичайному порядку лише в деяких спеціалізованих лабораторіях, а результати, у кращому випадку, готові лише через декілька годин. Все ж таки   ці аналізи є необхідними для діагностики ускладнень, оскільки при продовженні лікування гепарином ризик розвитку тромбозу дуже високий.

3) профілактика або лікування тромботичних ускладнень, пов’язаних   з ГІТ.

Якщо існує необхідність у продовженні антикоагуляційної терапії, гепарин слід замінити антитромботичним засобом іншої групи, наприклад, данапароїдом натрію або гірудином, які призначаються в лікувальних або профілактичних дозах для кожного випадку окремо.

Заміна пероральним антикоагулянтом можлива тільки після нормалізації рівня тромбоцитів через ризик загострення тромбозу під впливом пероральних антикоагулянтів.

*   Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами

Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбі новий час, що виражений як МНС) для контролю за дією пероральних антикоагулянтів.

У зв’язку з існуванням періоду, який передує розвитку максимального ефекту перорального коагулянта, лікування гепарином повинно проводитися постійною дозою протягом часу, достатнього для підтримування МНС в бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовними аналізами.

*   Контролю вання анти-Ха активності:

Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої виходячи з маси тіла без спеціального лабораторного контролю, необхідність у лабораторних аналізах для визначення ефективності лікування НМГ   не встановлена. Однак   при певних клінічних станах, які часто супроводжуються ризиком передозування, відстеження анти-Ха активності може бути корисним для забезпечення контролю над ризиком виникнення кровотечі.

У зв’язку з дозами, що призначаються, такі випадки здебільшого стосуються лікувальних показань до застосування НМГ у хворих:

- з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 30-60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного не фракціонованого гепарину НМГ виводиться переважно нирковим шляхом, будь-яка ниркова недостатність може спричинити відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

- з надзвичайно високою або низькою масою тіла (худорлявість або навіть кахексія, ожиріння);

- кровотеча невизначеної етіології.

Навпаки, проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у випадку профілактичних доз, якщо лікування НМГ проводиться відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема тривалість лікування), а також під час гемодіалізу.

Для виявлення можливого накопичування гепарину після повторного введення рекомендується, при необхідності, брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними, тобто через 4 години після третьої ін’єкції при підшкірному введенні препарату два рази на добу.

Повторні аналізи анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові, які, наприклад, повинні призначатися кожні 2-3 дні в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу; також може бути необхідним   коригування дози НМГ.

Анти-Ха активність, виявлена при спостереженні, змінюється залежно від окремого НМГ та окремого режиму дозування.

До відома: виходячи з наявних даних, середній показник (± стандартне відхилення), який спостерігався через 4 години після сьомої ін’єкції еноксапарину, що вводився у дозі 100 анти-Ха МО/кг/ін’єкцію два рази на добу, становить 1,20± 0,17 анти-Ха МО/мл.

Цей середній показник спостерігався під час клінічних досліджень по кількісному визначенню анти-Ха активності хромогенним (амідолітичним) методом.

* Активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)

Деякі НМГ помірно підвищують аЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього показника не доказане, немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

• Спінальна/епідуральна анестезія у хворих на профілактичному лікуванні НМГ

Як у випадку з іншими антикоагулянтами, при застосуванні НМГ було зареєстровано нечасті випадки спінальних гематом під час спінальної/епідуральної анестезії, що викликали тривалий або постійний параліч.

Ризик розвитку спінальної гематоми вище у випадку епідуральної анестезії, що проводиться з катетером, ніж у випадку спінальної анестезії.

Ризик таких нечастих змін може зростати при тривалому використанні епідуральних катетерів в після операційний період.

Якщо потребується після операційне лікування НМГ (хворі, які тривалий час знаходяться на постільному режимі, травми) та якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії ретельно зважена, хворим, які отримали ін'єкцію НМГ в після операційному періоді, можна проводити анестезію за умови, що між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією пройшло не менше 12 годин.

Рекомендується проводити строгий неврологічний контроль через ризик виникнення спінальної гематоми.

У майже всіх хворих можна починати профілактичне лікування НМГ через 6-8 годин після анестезії або після видалення катетера, забезпечивши неврологічний контроль.

Слід дотримуватись особливої обережності при введенні препарату одночасно з іншими лікарськими засобами, які впливають на гемостаз (особливо не стероїдні протизапальні засоби, аспірин).

• Стани,   пов’язані з особливим ризиком (слід посилити спостереження за ходом лікування):

.   печінкова недостатність;

.   шлунково-кишкові виразки або інші органічні ураження, схильні до кровотечі, в анамнезі;

.   судинне захворювання сітківки ока;

.   після операційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;

.   люмбальна/спиномозкова пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і, по можливості, відкладати її проведення на якнайдовший час;

. одночасне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

• Процедура реваскуляризації при коронарній ангіопластиці.

Для мінімізації ризику виникнення кровотечі під час коронарної ангіопластики з приводу нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST рекомендується строго дотримуватись рекомендованих проміжків між ін’єкціями еноксапарину. Після коронарної ангіопластики необхідно провести гемостаз на місці судинної пункції. Якщо використовується оклюзій ний пристрій, інтродюсер можна видаляти відразу. Якщо застосовується мануальна компресія, інтродюсер видаляється через 6 годин після останньої підшкірної/внутрішньо венної ін’єкції еноксапарину. При продовженні лікування еноксапарином наступну ін’єкцію слід вводити не раніше ніж через 6-8 годин після видалення інтродюсера. Слід вести нагляд за місцем пункції для виявлення ознак кровотечі або гематоми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з   іншими механізмами. Не застосовується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, інгібітори ангіотензину ІІ, не стероїдні протизапальні засоби, гепарини (низь комолекулярні або не фракціоновані гепарини), циклоспорин та такролімус, триметоприм.

Розвиток гіперкаліємії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику.

Ризик її виникнення зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовуються одночасно.

1. Хворі у віці до 65 років, які отримують лікувальні дози НМГ, та хворі літнього віку (старше 65 років), незалежно від дози НМГ

Небажані комбінації.

З ацетил саліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних   та протизапальних дозах (по екстраполяції і інші саліцилати):

Підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення саліцилатами функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки   травного тракту).

  Застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

З   НСПЗЗ (системне застосування):

Підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення НСПЗЗ функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки травного   тракту).

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельне клінічне спостереження.

З Декстраном  40 (парентеральне застосування):

Підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення декстрином 40 функції тромбоцитів).  

Комбінації, що потребують запобіжних заходів.

З пероральними   антикоагулянтами

Посилення антикоагуляційного ефекту.

При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (інші ніж ацетил саліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах; НСПЗЗ): абсиксимаб, ацетил саліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідрогел, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан.

Підвищений ризик виникнення кровотечі

2. Хворі у віці до 65 років, які   отримують профілактичні дози НМГ

Комбінації, що потребують обережного застосування

Комбіноване застосування лікарських засобів, що впливають на різні фази гемостазу, підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже, незалежно від віку хворого слід проводити постійний моніторинг клінічної картини та, за необхідності, виконувати лабораторні аналізи, коли призначаються профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами, інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НСПЗЗ, ацетил саліцилова кислота у будь-якій дозі, клопідрогел, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичними засобами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

-   Еноксапарин - низь комолекулярний гепарин, у якого антитромботична та антикоагуляційна дії стандартного гепарину не пов'язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність, ніж анти-ІІа та протромбінова активність.

Для еноксапарину співвідношення цих двох активностей становить 3,6.

-   У профілактичних дозах він не чинить значної дії на аЧТЧ.

- На піку активності лікувальних доз аЧТЧ може бути у 1,5-2,2 рази більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову анти тромбінову дію.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, до яких можливе послідуюче застосування коронарної ангіопластики, а також без неї.

У великому багато центровому клінічному дослідженні 20479 хворих з гострим інфарктом міокарда з підняттям сегмента ST, після того, як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньо венної ін’єкції 3000 анти-Ха МО з послідуючою невідкладною підшкірною дозою 100 анти-Ха МО/кг, потім підшкірних ін’єкцій по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньо венного не фракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з послідуючою постійною інфузією в дозі, що була скоригована за активованим частковим тромбопластиновим часом. Підшкірні ін’єкції еноксапарину вводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 годин (у 75 % не менше 6 днів). Половині хворих, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків ≥ 36 годин). Усі хворі також отримували аспірин протягом не менше 30 днів. Дозу еноксапарину для хворих у віці ≥ 75 скорегували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньо венної ін’єкції.

У ході дослідження 4716 (23 %) хворим зробили коронарну ангіопластику на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Хворі не отримували додаткових доз, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньо венну ін’єкцію еноксапарину, 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло більше 8 годин.

Еноксапарин дозволив значно знизити частоту первинних кінцевих подій (комбінована кінцева, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смертність з будь-якої причини, які мали місце   протягом 30-денного періоду після зарахування до дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12,0 % у групі не фракціонованого гепарину (зниження відносного ризику – 17 % (р<0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р<0,001, зниження відносного ризику – 31 %). Смертність була нижча в групі еноксапарину зі статистично значущою різницею між групами (6,9 % порівняно з 7,5 %, р=0,11).

Перевага еноксапарину з точки зору первинного кінцевого показника була беззастережною незалежно від підгрупи: вік, стать, локалізація інфаркту міокарда, діабет або інфаркт міокарда в анамнезі, тип призначеного тромболітика та проміжок між першими клінічними ознаками та початком лікування.

Еноксапарин продемонстрував значну перевагу порівняно з не фракціонованим гепарином   з точки зору первинного критерію ефективності як у хворих, що пройшли коронарну ангіопластику в 30-денний період після зарахування до дослідження (10,8 % порівняно з 13,9 %, 23 % зниження відносного ризику), так і у хворих, до яких не застосовували коронарну ангіопластику (9,7 % порівняно з 11,4 %, 15 % зниження відносного ризику).

Частота сильних кровотеч до 30-го дня була значно вища у групі еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою гепарину (1,4 %). Частота шлунково-кишкових кровотеч була вища в групі еноксапарину (0,5 %), ніж у групі гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньо черепних крововиливів в обох групах була схожою (0,8 % у випадку еноксапарину порівняно з 0,7 % у випадку гепарину).

Аналіз комбінованих критеріїв, за допомогою яких міряли клінічну користь, показав статично значущу перевагу (р<0,0001) еноксапарину над не фракціонованим гепарином: зниження відносного ризику на 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з

12,8 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву, інфаркту міокарда та тяжкої кровотечі (критерії ТІМІ) до 30-го дня, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву інфаркту міокарда та внутрішньо черепного крововиливу до 30-го дня.

  Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали за тривалістю періоду плазмової анти-Ха та анти-ІІа активності при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторних підшкірних введень і після одноразової внутрішньо венної ін’єкції.

 - Біодоступність

Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко і майже повністю всмоктується (приблизно 100 %). Максимальна плазмова активність спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1,01±0,14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньо венна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин забезпечили максимальну концентрацію рівнів анти фактора Ха, що дорівнює 1,16 МО/мл (n=16), та середню експозицію, що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний рівень досягається на другий день лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Інтраперсональна та інтерперсональна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям по 4000 анти-Ха МО один раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вище, ніж після одноразової дози. Рівень активності еноксапарину в рівноважному стані добре передбачуваний за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу рівноважний рівень досягається на 3-4 день з середньою експозицією приблизно на

65 % вище, ніж після одноразової дози і при максимальному, і при мінімальному рівнях анти-Ха активності, що дорівнює 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця в стадії насиченості є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу. Плазмова анти-ІІа активність після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижче за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози в 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося.

 - Розподіл

Об`єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить близько 5 л і наближений до об`єму   крові.

 - Метаболізм

Еноксапарин метаболізується переважно в печінці (десульфація, де полімеризація).

 - Виведення

Після підшкірного введення період напів виведення анти-Ха активності у низь комолекулярних гепаринів вище, ніж у не фракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напів виведення близько 4 годин після однієї підшкірної дози і близько 7 годин після повторного дозування.

У низь комолекулярного гепарину зниження плазмової анти-ІІа активності наступає швидше, ніж анти-Ха активності.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться   нирками (ненасичуваний механізм) та з жовчю.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить близько 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

 - Групи високого ризику

*  Хворі літнього   віку:

Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція таких хворих залишається в прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування НМГ хворим старше 75 років необхідно систематично проводити обстеження функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

* Хворі з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну

>30 мл/хв):

В окремих випадках може бути корисним вести спостереження за активністю циркулюючого анти фактора Ха для запобігання передозуванню, якщо еноксапарин застосовується з лікувальною метою (див. розділ «Особливості застосування» ).

*   Гемодіаліз:

Низь комолекулярний гепарин вводиться в артеріальну гілку діалізної системи у дозах, достатніх для попередження згортання крові в системі.

Фармакокінетичні показники залишаються незміненими, за виключенням випадків передозування, у яких препарат потрапляє в загальний кровообіг і може спричиняти високу анти-Ха активність, пов‘язану з кінцевою нирковою недостатністю.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтий, прозорий розчин.

Термін придатності. 2 роки.

Термін придатності після відкриття флакону – не більше 28 днів.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище +25°C. Не заморожувати.

Упаковка. № 1: по 1 багатодозовому флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Санофі-Авентіс С. А., Іспанія / Sanofi-Aventis S.A., Spain.

Місцезнаходження. Avenida de Leganes, 62, 28925 Alcorcon – Madrid, Spain.

Власник торгової ліцензії. САНОФІ-АВЕНТІС, Франція / SANOFI-AVENTIS, France.

КЛЕКСАН

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/ин. 2000 анти-Ха МЕ/0,2мл шприц-доза, № 10

р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ/0,4мл шприц-доза, № 10

№ UA/7182/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2015

р-р д/ин. 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл шприц-доза, № 2

р-р д/ин. 8000 анти-Ха МЕ/0,8мл шприц-доза, № 2

№ UA/7181/01/01 от 18.10.2007 до 18.10.2012

р-р д/ин. 8000 анти-Ха МЕ/0,8мл шприц-доза, № 10

Эноксапарин натрий

1000 анти-Ха МЕ/0,1мл

Прочие ингредиенты: вода для инъекций.

№ UA/7182/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2015

КЛЕКСАН^® 300

р-р д/ин. 30000 анти-Ха МЕ фл. многодоз. 3 мл

Эноксапарин натрий

1000 анти-Ха МЕ/0,1мл

№ UA/10143/01/01 от 22.10.2009 до 22.10.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Эноксапарин — низкомолекулярный гепарин, в котором разделены антитромботическое и антикоагулянтное действие стандартного гепарина, не связанные между собой. Ему присуща более высокая анти-Ха-активность, нежели анти-IIа и протромбиновая активность. Для эноксапарина соотношение этих двух активностей составляет 3,6. В профилактических дозах эноксапарин не оказывает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). На пике активности терапевтических доз АЧТВ может быть в 1,5–2,2 раза выше контрольного времени. Эта пролонгация отображает остаточное антитромбиновое действие.
Клексан 300
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых возможно последующее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.
В большом многоцентровом клиническом исследовании 20 479 больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST после получения фибринолитической терапии были рандомизированы на группы приема или эноксапарина в виде болюсной в/в инъекции 3000 анта-Ха МЕ с последующим неотложным п/к введением 100 анта-Ха МЕ/кг, затем п/к инъекций по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч, или для введения в/в нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была откорригирована по АЧТВ. П/к инъекции эноксапарина проводили до выписки из стационара или не более 8 ч (в 75% не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 ч (в 89,5% случаев ≥36 ч). Все пациенты также получали аспирин на протяжении не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для пациентов в возрасте ≥75 откорригировали: 75 МЕ/кг в виде п/к инъекции каждые 12 ч без начальной болюсной в/в инъекции.
В ходе исследования 4716 (23%) пациентам провели коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Не применяли дополнительных доз, если с момента последней п/к инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло <8 ч, или же получали болюсную в/в инъекцию эноксапарина, 30 анта-Ха МЕ/кг, если с момента последней п/к инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло >8 ч.
Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная точка, включающая рецидив инфаркта миокарда и смерть по любой причине, которые отмечали на протяжении 30-дневного периода после зачисления в исследование: 9,9% в группе эноксапарина против 12,0% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска — 17% (р<0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% против 5%, р<0,001, снижение относительного риска — 31%). Смертность была ниже в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6,9% против 7,5%, р=0,11).
Преимущество эноксапарина с точки зрения первичного конечного показателя было безоговорочно независимо от подгруппы: возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, сахарный диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, вид применяемого тромболитика и промежуток между первыми клиническими признаками заболевания и началом лечения.
Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество сравнительно с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у пациентов, у которых применяли коронарную ангиопластику в 30-дневный период после зачисления в исследование (10,8% против 13,9%, снижение относительного риска — 23%), так и у пациентов, у которых не применяли коронарную ангиопластику (9,7% против 11,4%, снижение относительного риска — 15%).
Частота тяжелых кровотечений к 30-му дню была значительно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8% в группе эноксапарина по сравнению с 0,7% в группе гепарина).
Анализ комбинированных критериев, с помощью которых оценивали клиническую пользу, показал статически значимое преимущество (р<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% против 12,8%) для комбинированных критериев, которые включали смертность, рецидив инфаркта миокарда и тяжелое кровотечение (критерии ТІМІ) до 30-го дня, и 17% (10,1 % против 12,2%) для комбинированных критериев, которые включали смертность, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепное кровоизлияние до 30-го дня.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по длительности анти-Ха и анти-IIа-активности в плазме крови при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных п/к введений и после однократной в/в инъекции.
Биодоступность. При п/к введении эноксапарин быстро и практически полностью всасывается (около 100%). Максимальная активность в плазме крови отмечается в период между 3-м и 4-м часом после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет в среднем 0,18±0,04 МЕ/мл (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 МЕ/мл (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактической терапии и 1,01±0,14 МЕ/мл (после 10 000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.
Болюсная в/в инъекция 3000 анта-Ха МЕ с дальнейшими п/к инъекциями по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч обеспечили С_max уровня антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл (n=16), и среднюю экспозицию, составляющую 88% равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на 2-й день лечения.
В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина линейная. Индивидуальная и внутривидовая вариабельность низкая. После повторных п/к введений здоровым добровольцам по 4000 анта-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина приблизительно на 15% выше, чем после приема однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии хорошо прогнозируем по фармакокинетике однократной дозы. После многократного п/к введения по 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3–4-й день со средней экспозицией приблизительно на 65% выше, чем после однократной дозы и при максимальном, и при минимальному уровнях анти-Ха-активности, составляющем 1,2 и 0,52 анта-Ха Ме/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, это различие в стадии насыщения является предвиденным и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-IIа-активность после п/к введения приблизительно в 10 раз ниже анти-Ха-активности. Средняя максимальная анти-IIа-активность достигается приблизительно через 3–4 ч после п/к инъекции и достигает 0,13 анти-IIа МЕ/мл при повторных введениях в дозе 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.
Фармакокинетических взаимодействий между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не отмечено.
Распределение. Объем распределения анти-Ха-активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови.
Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфация, деполимеризация).
Выведение. После п/к введения Т_½ анти-Ха-активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.
Для эноксапарина характерно монофазное выведение с Т_½ около 4 ч после одной п/к дозы и около 7 ч после повторного дозирования.
У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-IIа активности наступает быстрее, чем анти-Ха-активности.
Эноксапарин и его метаболиты выделяются почками (ненасыщаемый механизм) и с желчью.
Почечный клиренс фрагментов, которые обладают анти-Ха-активностью, составляет около 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ — 40% дозы.
Группы высокого риска
Пациенты пожилого возраста. Выведение замедлено ввиду физиологического снижения функции почек. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если функция почек таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть снижена незначительно.
Перед началом лечения низкомолекулярными гепаринами у пациентов в возрасте старше 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек по формуле Кокрофта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). В отдельных случаях может быть необходимо контролировать активность циркулирующего антифактора Ха для предотвращения передозировки при применении эноксапарина с лечебной целью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предупреждения свертывания крови в системе.
Фармакокинетические показатели остаются неизменными, за исключением случаев передозировки, в которых препарат попадает в общее кровообращение и может приводить к высокой анти-Ха-активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика венозного тромбоза и эмболии при ортопедических или общехирургических операциях умеренного или высокого риска, а также у больных терапевтического профиля, находящихся на постельном режиме в связи с острыми заболеваниями (сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность, тяжелый острый инфекционный процесс, ревматические заболевания); профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре при гемодиализе (обычно при его длительности 4 ч и менее); лечение тромбоза глубоких вен, в том числе сопровождающегося тромбоэмболией легочной артерии, без каких-либо серьезных клинических проявлений, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, подлежащей лечению тромболитиками или хирургическому вмешательству; лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без патологического зубца Q (в комбинации с кислотой ацетилсалициловой); лечение острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат применяют только у взрослых. При профилактическом и лечебном применении эноксапарин вводят глубоко п/к. В/в препарат вводят для достижения антикоагуляции при проведении гемодиализа.
Эноксапарин нельзя вводить в/м!
Техника п/к введения. Клексан вводят в передне- или заднелатеральную область брюшной стенки. Иглу шприца вводят на всю ее длину в перпендикулярном направлении к поверхности кожной складки, которую формируют с помощью большого и указательного пальца и удерживают на протяжении всей инъекции. Пациент должен находиться в положении лежа. 1 мг эноксапарина натрия (0,01 мл р-ра) соответствует приблизительно 100 анти-Ха МЕ активности. В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении.
Техника в/в (болюсного) введения с применением многодозового флакона Клексан 30000 анти-Ха МЕ/3 мл для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
Лечение начинают с в/в болюсной инъекции, после которой сразу делают п/к инъекцию. Многодозовый флакон используют, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного 1 мл инсулинового шприца.
Эта доза вводится в трубку в/в капельницы, не допускается смешивание Клексана или одновременное введение с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и предупреждения их смешивания с эноксапарином перед и после в/в болюсного введения эноксапарина капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического р-ра или р-ра глюкозы. Эноксапарин безопасно вводить с 0,9% стандартным физиологическим р-ром или 5% р-ром глюкозы.
В условиях стационара многдозовый флакон можно использовать, если необходимо:

• получить дозу 100 МЕ/кг, необходимую для первой п/к инъекции, вводимую одновременно с в/в болюсом, а также повторную дозу 100 МЕ/кг, необходимую для п/к введения каждые 12 ч;
• получить дозу 30 МЕ/кг для в/в болюсного введения для больных, у которых будет проведена коронарная ангиопластика.

Для профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии при операциях с умеренным риском тромбообразования (полостная хирургия) и у пациентов с умеренным риском тромбоэмболии препарат рекомендуют вводить п/к в дозе 2000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. При операциях с высоким риском тромбоэмболии (операции на тазобедренном или коленном суставе и онкологические вмешательства) препарат вводят п/к в дозе 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. В общехирургической практике первую дозу препарата вводят за 2 ч до операции. В ортопедической практике первую дозу препарата вводят за 12 ч до операции. При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, обусловленной типом хирургического вмешательства (в частности онкологическая хирургия) и/или состоянием больного (в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), можно рассмотреть возможность введения профилактической дозы, которая идентичная применяемой в ортопедической хирургии в случае операций, связанных с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставе.
Продолжительность лечения. Лечение низкомолекулярными гепаринами необходимо проводить наряду с применением стандартных методов использования эластичного бандажа для ног до полного переведения пациента на амбулаторное лечение:

• в общей хирургии продолжительность лечения низкомолекулярными гепаринами должна составлять не менее 10 дней, если для этого пациента нет специфического риска развития тромбоэмболии вен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• была доказана терапевтическая польза профилактического лечения с применением эноксапарина в дозе 4000 анти-Ха МЕ/сут после операции на тазобедренном суставе на протяжении 4–5 нед;
• если после рекомендуемого курса лечения для больного сохраняется риск венозной тромбоэмболии, необходимо рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии; однако клиническая польза продолжительного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами до настоящего времени не изучалась.

При проведении спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции эноксапарина и теоретически высокий риск развития спинальной гематомы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У иммобилизованных пациентов терапевтического профиля с высоким риском развития тромбоэмболии рекомендуемая доза составляет 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки в течение как минимум 6 дней, но не более 14 дней.
Для профилактики тромбообразования в экстракорпоральном контуре при проведении гемодиализа препарат применяют в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг массы тела пациента. Эноксапарин вводят в артериальную магистраль контура для гемодиализа перед началом сеанса. Как правило, указанной дозы достаточно для проведения диализа в течение 4 ч; при появлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза 50–100 анти-Ха МЕ/кг. Для пациентов с высоким риском кровотечения доза препарата должна быть снижена до 50 анти-Ха МЕ/кг при двойном сосудистом доступе и до 75 анти-Ха МЕ/кг при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу 50–100 анти-Ха МЕ/кг.
При лечении тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 150 анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки или в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 ч. Любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен следует безотлагательно подтвердить при помощи соответствующих методов исследования. Коррекцию дозы для пациентов с массой тела >100 кг и <40 кг до настоящего времени не изучали. Низкомолекулярный гепарин может быть менее эффективным у пациентов с массой тела >100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела <40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов. При терапии низкомолекулярными гепаринами следует как можно быстрее перейти на применение пероральных антикоагулянтов, если к этому нет противопоказаний. Длительность лечения не должна превышать 10 дней, включая время, необходимое для достижения равновесного состояния пероральных антикоагулянтов, за исключением случаев, когда равновесного состояния достичь тяжело (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.
При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в острой фазе эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 100 aнти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг внутрь после применения ударной дозы 160 мг). Продолжительность лечения составляет 2–8 сут — до клинической стабилизации состояния пациента.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых в дальнейшем возможно применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эта процедура противопоказана
После начальной в/в болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ вводят п/к 100 анти-Ха МЕ/кг не позднее чем 15 мин, затем каждые 12 ч (для первых двух п/к введений максимум 10 000 анти-Ха МЕ).
Первую дозу эноксапарина необходимо вводить за 15 мин до или через 30 мин после начала тромболитической терапии (фибринспецифической или нет).
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.
Сопутствующая терапия: прием аспирина необходимо начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать в дозе 75–325 мг/сут на протяжении не менее 30 дней, если не показано другое.
Пациенты, у которых проведена коронарная ангиопластика:

• если со времени последнего п/к введения эноксапарина до накачивания баллона прошло менее 8 ч, дополнительное введение эноксапарина не требуется;
• если со времени последнего п/к введения эноксапарина до накачивания баллона прошло более 8 ч, необходимо ввести в/в болюсную инъекцию 30 анти-Ха МЕ/кг эноксапарина. Для обеспечения точности объемов для введения рекомендуют развести препарат до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разбавленного в 10 мл) (см. таблицу ниже).

Объемы для введения, когда разведение осуществляется для пациентов с коронарной ангиопластикой:

Масса тела, кг	Необходимая доза, МЕ	Объем для введення при разведении до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл), мл
45	1350	4,5
50	1500	5
55	1650	5,5
60	1800	6
65	1950	6,5
70	2100	7
75	2250	7,5
80	2400	8
85	2550	8,5
90	2700	9
95	2850	9,5
100	3000	10

Начальную в/в болюсную инъекцию не проводят у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получающих лечение по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им необходимо вводить п/к 75 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (максимум 7500 анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам. Тяжелая гепарининдуцированная тромбоцитопения типа ІІ, вызванная приемом нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кровотечение или склонность к кровотечению, связанному с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть ДВС-синдром, если он не связан с лечением гепарином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Органические поражения органов со склонностью к кровотечению.
Активное кровотечение клинически значимой степени.
Дети в возрасте младше 3 лет ввиду содержания в препарате бензилового спирта. Таким пациентам следует назначать нефракционированный гепарин. У недоношенных детей грудного возраста во время введения лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, отмечено такое нарушение дыхания, как синдром затрудненного дыхания (метаболический ацидоз, неврологические нарушения, паузы в дыхании и др.).
Клексан 300 нельзя применять в терапевтических дозах при:

• внутримозговом кровоизлиянии;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта) из-за отсутствия соответствующих данных, кроме частных случаев у пациентов, которые находятся на диализе. Больным с тяжелой почечной недостаточностью необходимо назначать нефракционированный гепарин. Для расчетов по формуле Кокрофта необходимо знать массу тела пациента по последнему определению (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• спинальной или эпидуральной анестезии нельзя ни в коем случае проводить у пациентов, применяющих низкомолекулярный гепарин.

Не рекомендуют применять этот препарат в лечебных дозах в следующих случаях:

• острый обширный ишемический инсульт головного мозга с или без потери сознания.

Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 ч после возникновения эноксапарин применять нельзя.
Эффективность лечебных доз низкомолекулярного гепарина до сих пор не определена, независимо от причины, степени и тяжести клинических проявлений ишемического инсульта:

• острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых эмбологенных осложнений со стороны сердца);
• почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин).

Кроме того, лечебные дозы препарата Клексан не рекомендуют применять независимо от возраста пациента в комбинации со следующими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):
1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.
2. НПВП (системное применение).
3. Декстран 40 (парентеральное применение).
Обычно Клексан в профилактических дозах не рекомендуют в следующих случаях:

• больные с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• в первые 24 ч после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, Клексан в профилактических дозах не рекомендуют применять у пациентов в возрасте старше 65 лет в комбинации со следующими лекарственными средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):
1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.
2. НПВП (системное применение).
3. Декстран 40 (парентеральное применение).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

геморрагические проявления, главным образом связанные

• с сопутствующими факторами риска: органическими поражениями со склонностью к кровотечению и определенными комбинациями лекарственных средств (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), возрастом, почечной недостаточностью, низкой массой тела;
• с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности касающихся продолжительности лечения и коррекции дозы согласно массе тела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Зарегистрированы нечастые случаи возникновения спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.
Эти побочные реакции были причиной неврологических изменений разной тяжести, в том числе длительного и необратимого паралича (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

• с возможным образованием гематомы в месте инъекции после п/к введения. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендуемой техники инъекции и при использовании несоответствующего инъекционного материала. В результате воспалительной реакции могут возникнуть твердые узловые образования, которые исчезают на протяжении нескольких дней и не требуют прекращения лечения.

Зарегистрирована тромбоцитопения. Существует два ее типа:

• тип І, наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени (количество тромбоцитов >100 000/мм³), развивается на ранних этапах (до 5-го дня) и не требует прекращения лечения;
• тип ІІ, нечастые случаи тяжелой иммуноаллергической тромбоцитопении — гепарининдуцированной тромбоцитопении. Ее частота возникновения мало исследована (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов.
• Зарегистрированы нечастые случаи некроза кожи при применении гепаринов. Им может предшествовать возникновение пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях необходимо немедленно прекратить терапию.
• Отмечены нечастые проявления системных аллергических реакций или реакций со стороны кожи, которые в определенных случаях могли приводить к прекращению лечения.
• Как и с нефракционированными гепаринами, не исключена возможность развития остеопороза при удлинении срока лечения.
• Временное повышение уровня трансаминаз.
• Зарегистрировано несколько случаев гиперкалиемии.
• Зарегистрированы единичные случаи васкулита ввиду повышенной чувствительности кожи.

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

хотя концентрации разных низкомолекулярных гепаринов определяются в международных единицах (МЕ) анти-Ха-активности, их эффективность определяется не только по анти-Ха-активности. Опасно заменять один режим дозирования низкомолекулярного гепарина на другой, поскольку каждый режим обоснован специфическими клиническими исследованиями. Поэтому при применении каждого препарата следует соблюдать особую осторожность и выполнять специальные инструкции для применения.
Меры предосторожности

• Риск возникновения кровотечения.

Необходимо соблюдать рекомендуемые режимы дозирования (дозирование и продолжительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может вызвать развитие кровотечения, в частности у пациентов из групп повышенного риска (больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и др.).
Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы у больных пожилого возраста, в частности ввиду возрастного снижения функции почек; у больных с почечной недостаточностью; у больных с массой тела <40 кг; при лечении, продолжительность которого превысила рекомендуемую среднюю продолжительность — 10 дней, при невыполнении терапевтических рекомендаций (в частности касающихся продолжительности лечения и корректирования дозы согласно массе тела при лечении); при одновременном применении с препаратами, повышающими риск развития кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В любом случае пациенты пожилого возраста и/или больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится более 10 дней, должны находиться под специальным наблюдением.
В отдельных случаях количественное определение анти-Ха-активности может быть полезным для выявления кумуляции препарата.

• Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении.

Всегда следует предполагать возможность развития гепарининдуцированной тромбоцитопении и срочно определять уровень тромбоцитов при развитии следующих тромболитических осложнений у больного, который получает низкомолекулярный гепарин (в лечебных или профилактических дозах):

• обострение тромбоза, лечение которого проводится;
• флебит;
• эмболия легких;
• острая ишемия нижних конечностей;
• инфаркт миокарда или инсульт головного мозга.
• Механические протезы клапанов сердца.

Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими протезами клапанов сердца отдельно не изучали. Однако несколько частных случаев тромбоза было зарегистрировано у больных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.
Период беременности: в клиническом исследовании при участии беременных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали 100 анти-Ха МЕ эноксапарина/кг массы тела 2 раза в сутки для снижения риска тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин развился тромбоз, ставший причиной обструкции клапана, которая привела к гибели матери и плода. Более того, отдельные случаи тромбоза у беременных с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы во время пострегистрационного наблюдения за применением препарата.
Поэтому у таких пациентов риск тромбоэмболических осложнений повышен.
Предостережения

• Кровотечение.

Как и при приеме всех антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При развитии кровотечения необходимо выяснить его причину и назначить соответствующее лечение.

• Функция почек.

Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, необходимо оценить состояние функции почек, в частности у пациентов в возрасте 75 лет или старше, путем определения клиренса креатинина по последней массе тела и формуле Кокрофта:
Для мужчин: клиренс креатинина=(140—возраст)·масса тела/(0,814·креатинин плазмы крови), где возраст выражен в годах, масса тела — в килограммах, а креатинин плазмы крови — в ммоль/л.
Для женщин эту формулу корригируют путем умножения результата на 0,85.
Если сывороточный креатинин выражен в мг/мл, показатель умножают на коэффициент 8,8.
Применение низкомолекулярного гепарина в терапевтических дозах у пациентов с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) противопоказано.

• Лабораторные показатели
• Контроль уровня тромбоцитов

Существует риск развития тяжелой, иногда тромбогенной, гепарининдуцированной тромбоцитопении (которая была зарегистрирована в связи с применением нефракционированного гепарина и реже — в связи с низкомолекулярным гепарином) иммунологического происхождения — гепарининдуцированная тромбоцитопения типа ІІ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В связи с этим риском определение уровня тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.
Уровень тромбоцитов необходимо определять до начала введения препарата или не позднее 24 ч от начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении лечения со стандартной продолжительностью.
Если в отдельных случаях (например при хирургическом вмешательстве на тазобедренном суставе, во ІІ и ІІІ триместр беременности с высоким риском) требуется продолжительное лечение, то на протяжении первого месяца лечения (период самого высокого риска) уровень тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, затем 1 раз в неделю до прекращения лечения.
Следует предположить наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении, если уровень тромбоцитов <100 000/мм³ и/или если между двумя последовательными определениями отмечают снижение уровня тромбоцитов на 30–50%. Вообще гепарининдуцированная тромбоцитопения развивается через 5–21 день после начала лечения гепарином (в большинстве случаев возникает через 10 дней).
Однако у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Поэтому необходимо систематически выявлять больных с таким анамнезом, детально опрашивая их перед началом лечения. Кроме того, риск рецидива при восстановлении лечения гепарином может сохраняться на протяжении нескольких лет или даже на протяжении неограниченного времени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Во всех случаях гепарининдуцированная тромбоцитопения является критическим состоянием и требует консультации специалиста.
Любое значительное снижение количества тромбоцитов (30–50% по отношению к исходному уровню) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижения уровня тромбоцитов необходимо выполнить следующее:
1) срочно проверить уровень тромбоцитов;
2) прекратить лечение гепарином, если полученный результат подтверждает снижение уровня тромбоцитов или даже его более выраженное снижение, и при этом не существует другой очевидной причины этого явления.
Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные меры принимают не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке только в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовы через несколько часов. Несмотря на это такие исследования необходимы для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высокий;
3) профилактика или лечения тромботических осложнений, связанных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией.
Если существует необходимость в продолжении антикоагулянтной терапии, гепарин необходимо заменить антитромботическим средством другой группы, например, данапароидом натрия или гирудином, которые назначаются в лечебных или профилактических дозах для каждого случая отдельно.
Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации уровня тромбоцитов ввиду риска обострения тромбоза под влиянием пероральных антикоагулянтов.
Замена гепарина пероральными антикоагулянтами
Необходимо усилить клинический контроль и повысить частоту выполнения лабораторных анализов (протромбиновое время, которое выражено как МНО) для контроля действия пероральных антикоагулянтов.
В связи с существованием периода, предшествующего развитию максимального эффекта перорального антикоагулянта, лечение гепарином следует проводить в постоянной дозе на протяжении времени, достаточного для поддержания МНО в желаемом для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательными анализами.
Контроль анти-Х- активности
Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность низкомолекулярного гепарина, было проведено с применением дозы, рассчитанной исходя из массы тела без специального лабораторного контроля, необходимость в лабораторных анализах для определения эффективности лечения низкомолекулярным гепарином не установлена. Однако при определенных клинических состояниях, которые часто сопровождаются риском передозировки, определение анти-Ха-активности может быть полезным для обеспечения контроля за риском возникновения кровотечения.
С учетом применяемых доз такие случаи большей частью касаются показаний к применению низкомолекулярного гепарина у пациентов:

• с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин по формуле Кокрофта). Поскольку в отличие от стандартного нефракционированного гепарина низкомолекулярный гепарин выводится преимущественно почками, любая почечная недостаточность может послужить причиной относительной передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению низкомолекулярного гепарина в лечебных дозах (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);
• с очень высокой или низкой массой тела (худощавость или даже кахексия, ожирение);
• кровотечение неустановленной этиологии.

Наоборот, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуют при применении профилактических доз, если лечение низкомолекулярным гепарином проводится согласно терапевтическим рекомендациям (в частности продолжительность лечения), а также во время гемодиализа.
Для выявления возможной кумуляции гепарина после повторного введения рекомендуют, при необходимости, забирать кровь для исследования на пике активности (согласно имеющимся данным — через 4 ч после 3-й инъекции при п/к введении препарата 2 раза в сутки. Повторные исследования анти-Ха-активности для определения уровня гепарина в крови, которые, например, следует назначать каждые 2–3 дня в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предыдущего исследования; также может быть необходима коррекция дозы низкомолекулярного гепарина.
Анти-Ха-активность, выявленная при наблюдении, изменяется в зависимости от отдельного низкомолекулярного гепарина и отдельного режима дозирования.
К сведению: исходя из имеющихся данных, средний показатель (±стандартное отклонение), который отмечали через 4 ч после 7-й инъекции эноксапарина, вводившегося в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/инъекцию 2 раза в сутки, составляет 1,20±0,17 анти-Ха МЕ/мл.
Этот средний показатель выявлен во время клинических исследований по количественному определению анти-Ха-активности хромогенным (амидолитическим) методом.

• АЧТВ

Некоторые низкомолекулярные гепарины умеренно повышают АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого показателя не доказано, нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

• Спинальная/эпидуральная анестезия у больных при профилактическом лечении низкомолекулярными гепаринами.

Как в случае с другими антикоагулянтами, при применении низкомолекулярного гепарина были зарегистрированы нечастые случаи возникновения спинальных гематом во время спинальной/эпидуральной анестезии, которые вызвали продолжительный или необратимый паралич.
Риск развития спинальной гематомы выше при эпидуральной анестезии, проводимой с катетером, чем при спинальной анестезии.
Риск таких нечастых изменений может возрастать при продолжительном использовании эпидуральных катетеров в послеоперационный период.
Если требуется послеоперационное лечение низкомолекулярным гепарином (больные, которые продолжительное время находятся на постельном режиме, травмы) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии тщательно взвешена, больным, которые получили инъекцию этим препаратом в послеоперационный период, можно проводить анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 ч.
Рекомендуют проводить строгий неврологический контроль ввиду риска возникновения спинальной гематомы.
Почти у всех пациентов можно начинать профилактическое лечение низкомолекулярным гепарином через 6–8 ч после анестезии или после удаления катетера, обеспечив неврологический контроль.
Необходима особая осторожность при введении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (особенно НПВП, аспирин).

• Состояния, связанные с особым риском (следует усилить наблюдение за ходом лечения):
• печеночная недостаточность;
• желудочно-кишечные язвы или другие органические поражения со склонностью к кровотечению в анамнезе;
• сосудистое заболевание сетчатки глаза;
• послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;
• люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение на максимально длительное время;
• одновременное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
• Процедура реваскуляризации при коронарной ангиопластике.

Для минимизации риска возникновения кровотечения во время коронарной ангиопластики по поводу нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуют строгое соблюдение интервалов между инъекциями эноксапарина. После коронарной ангиопластики необходимо провести гемостаз на месте сосудистой пункции. Если используется окклюзионное устройство, интродьюсер можно удалять сразу. Если применяется мануальная компрессия, интродьюсер удаляют через 6 ч после последней п/к или в/в инъекции эноксапарина. При продолжении лечения эноксапарином следующую инъекцию необходимо вводить не ранее чем через 6–8 ч после удаления интродьюсера. Необходимо вести наблюдение за местом пункции для выявления признаков кровотечения или гематомы.
Период беременности и кормления грудью. Исследования на животных не выявили тератогенного действия эноксапарина. При отсутствии у животных тератогенного эффекта тератогенного влияния у человека не ожидают.
На сегодня в ходе правильно выполненных исследований на 2 видах животных было доказано, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, являются тератогенными для животных.
Профилактика в І триместр беременности и лечение
Клинические данные в настоящее время являются недостаточными для определения возможного тератогенного или фетотоксического эффекта эноксапарина при назначении его с профилактической целью в І триместр беременности и в лечебных дозах на протяжении всего периода беременности. Поэтому нежелательно применять эноксапарин для профилактики в І триместр беременности и в терапевтических дозах на протяжении всего периода беременности.
Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое применение эноксапарина следует прекратить, если это возможно, за 12 ч до анестезии.
Эпидуральную или спинальную анестезию никогда не следует проводить во время лечения низкомолекулярным гепарином.
Профилактика во ІІ и ІІІ триместр беременности
В настоящее время ограниченное количество случаев клинического применения эноксапарина во ІІ и ІІІ триместр беременности не свидетельствуют о наличии тератогенного или фетотоксического эффектов при назначении препарата в профилактических дозах. Однако необходимо провести дополнительные клинические исследования последствий влияния препарата при таких состояниях.
Таким образом, профилактическое лечение эноксапарином может рассматриваться только при необходимости.
Если планируется применение эпидуральной анестезии, профилактическое лечение гепарином следует прекратить не позднее чем за 12 ч до применения анестезии.
Поскольку гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных маловероятна, в период кормления грудью лечение гепарином не противопоказано.
Дети. Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуют применять гепарин в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Не применяют.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

определенные лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина ІІ, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные гепарины), циклоспорин и такролимус, триметоприм.
Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.
Риск ее возникновения возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.
1. Пациенты в возрасте до 65 лет, получающие терапевтические дозы низкомолекулярного гепарина, и больные пожилого возраста (старше 65 лет), независимо от дозы
Нежелательные комбинации

• С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (по экстраполяции на другие салицилаты): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение салицилатами функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки ЖКТ).

Применяют жаропонижающие, обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатам (например парацетамол).

• С НПВП (системное применение): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение НПВП функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки ЖКТ).

Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо тщательное клиническое наблюдение.

• С декстраном (парентеральное применение): повышенный риск возникновения кровотечения (угнетение декстраном функции тромбоцитов).

Комбинации, требующие предупредительных мер

• С пероральными антикоагулянтами: усиление антикоагуляционного эффекта.

При замене гепарина пероральным антикоагулянтом необходимо внимательное клиническое наблюдение.
Комбинации, требующие осторожности

• С ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах; НПВП): абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан.

Повышенный риск возникновения кровотечения.
2. Больные в возрасте до 65 лет, получающие профилактические дозы низкомолекулярного гепарина.
Комбинации, требующие осторожности
Комбинированное применение лекарственных средств, влияющих на разные фазы гемостаза, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому независимо от возраста больного необходимо клиническое наблюдение и, при необходимости, лабораторный контроль при применении профилактических доз низкомолекулярного гепарина одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов (абсиксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

случайная передозировка при п/к введении низкомолекулярного гепарина в высоких дозах может привести к геморрагическим осложнениям.
При кровотечении для лечения некоторых пациентов можно применять протамина сульфат, учитывая следующие факторы:

• эффективность протамина намного ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировках нефракционированного гепарина;
• ввиду развития побочных реакций (в частности анафилактический шок) необходимо тщательно взвесить соотношение риск/польза для протамина сульфата.

Нейтрализацию гепарина осуществляют с помощью медленного в/в введения протамина (сульфат или гидрохлорид).
Необходимая доза протамина зависит:

• от введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина нейтрализуют активность 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если с момента введения эноксапарина натрия прошло не более 8 ч;
• от времени, которое прошло с момента введения гепарина:
• возможно проведение инфузии 50 антигепариновых единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия, если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8 ч, или если будет необходимость в применении второй дозы протамина;
• если с момента инъекции эноксапарина натрия прошло более 12 ч, нет необходимости вводить протамин.

Эти рекомендации касаются больных с нормальной функцией почек, которые получают повторные дозы.
Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-Ха-активность. Более того, нейтрализация может быть временной из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина, и в результате может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (2–4) для введения на протяжении 24 ч.
После попадания низкомолекулярного гепарина в желудок тяжелые осложнения маловероятны даже при больших количествах (таких случаев не зарегистрировано) из-за незначительного всасывания лекарственного средства в желудке и кишечнике.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.