Клімодієн - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату:

КЛІМОДІЄН

(KLIMODIEN^®)

Загальна   характеристика:

основні фізико- хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою;

склад: 1 таблетка містить 2 мг ест радіолу валерату, мікро та 2 мг дієногесту, мікро;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль кукурудзяний преже латинізований, повідон К 25, магнію стеарат, сахароза, глюкозний сироп, кальцію карбонат, титану діоксид Е 171, заліза оксид червоний Е 172, макрогол 35000, віск карнаубський.

Форма випуску.   Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.  Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Комбіновані препарати, які містять гестагени та естрогени.

Код АТС G03F A15.

Фармакологічні   властивості.

Фармакодинаміка.

Клімодієн містить ест радіолу валерат, що є проліками 17b-ест радіолу і синтетичний прогестаген – дієногест.

Включення до складу препарату ест радіолу забезпечує замісну гормональну терапію (ЗГТ) після початку менопаузи, а також ефективне лікування симптомів клімаксу (психовегетативних симптомів, таких як припливи жару, епізоди посиленого потовиділення, порушення сну, знервованість, дратівливість, запаморочення, головний біль, дегенеративні зміни шкіри та слизової сечостатевої системи, а саме: нетримання сечі, сухість і подразнення слизової піхви, диспареунія. Включення дієногесту до схеми безперервної терапії запобігає розвитку гіперплазії ендометрія і призводить до його атрофії, а також зменшення і, у багатьох випадках, подальшого припинення піхвових кровотеч. Після 3 місяців терапії менструальні кровотечі припинялися приблизно у 67 % жінок, а через 12 міс – приблизно у 85 %.

Результати клінічних досліджень препарату доводять, що при застосуванні препарату Клімодієн   загальний рівень холестерину та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) знижується, а рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) підвищується, внаслідок чого значно збільшується співвідношення ЛПВЩ/ЛПНЩ.

Вважається, що естрогени безпосередньо впливають на судинну систему. Під час застосування препарату Клімодієн підвищується рівень речовин-маркерів у сечі, що асоціюються з вазодилятуючим ефектом. Як встановлено при порівнянні результатів даного дослідження із моно терапією ест радіолу валератом, дієногест не зменшує цей ефект.

Естрадіол інгібує втрату кісткової маси у пост менопаузі, спричинену дефіцитом естрогенів. Доведено, що довготривала ЗГТ знижує ризик переломів дистальних кісток у жінок в пост менопаузі, головним чином внаслідок інгібування функції остеокластів, що сприяє формуванню нової кісткової тканини в процесі ре модуляції кісток. Цей ефект від застосування препарату Клімодієн був продемонстрований шляхом вимірювання специфічних кісткових маркерів, таких як лужна фосфатаза, а також сполук пиридиноліну та дезоксипиридиноліну.  

Результати клінічних досліджень за участю жінок, які страждають на   беззоння,   пов’язаним з пост менопаузальним синдромом, доводять, що при застосуванні препарату Клімодієн поліпшується суб’єктивна якість сну.

Базуючись на даних спостережень та дослідження “Ініціатива Здоров'я Жінок” (ІЗЖ) із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів із медроксипрогестерону ацетатом припускається, що рівень захворюваності на рак товстого кишечнику у жінок, які отримують ЗГТ, знижується. У дослідженні ІЗЖ при моно терапії кон’югованими еквінними естрогенами зниження цього ризику не спостерігалося. Досі невідомо, чи стосуються ці висновки інших препаратів для ЗГТ.

Дієногест, який вважається єдиним похідним нортестостерону з анти андроген ними властивостями, має сильну прогестагенну дію. Цей ефект дієногесту in vivo можна пояснити його високою концентрацією у сироватці після перорального приймання; 10 % речовини у крові присутні у вигляді незв’язаного вільного стероїду.

Механізм дії дієногесту не включає інгібування цитохрому Р 450, виявлене in vitro, і, зважаючи на це, на цьому рівні не очікується жодної взаємодії дієногесту з іншими лікарськими засобами.

Профіль токсичності ест радіолу та ест радіолу валерату добре вивчений. Немає жодних до клінічних даних, які б доповнювали інформацію щодо безпечності ест радіолу валерату, що зазначена в розділах інструкції для медичного застосування препарату.

Дані до клінічних досліджень, що грунтуються на результатах стандартних досліджень безпечності, токсичності при одноразовому та багаторазовому застосуванні, генотоксичності, репродуктивної токсичності та канцерогенності не вказують на існування будь-якого специфічного ризику для людини.

Фармакокінетика.

• Ест радіолу валерат

Всмоктування.

Ест радіолу валерат швидко і повністю всмоктується. Під час адсорбції та першого проходження через печінку складний ефір стероїду розщеплюється на естрадіол та валеріанову кислоту. Естрадіол проходить подальший шлях метаболізму, до естрону, естріолу та естрону сульфату. Після перорального приймання ест радіолу валерату тільки приблизно 3 % ест радіолу є біодоступними. Вживання їжі не впливає на біодоступність ест радіолу.

Упродовж 60 хв після прийому таблетки концентрація ест радіолу в сироватці швидко зростає та досягає свого середнього значення (приблизно 18 пкг/мл). Після цього, концентрація стероїду в сироватці зростає повільно до максимальної, що становить приблизно 30 пкг/мл, і досягається приблизно через 8 год після прийому таблетки.

Розподіл.

Естрадіол зв’язується з альбуміном та глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). Лише 1 - 1,5 % від загальної концентрації ест радіолу в сироватці існує у незв’язаному стані, а 30 - 40 % зв’язується з глобуліном.

Метаболізм.

Після розриву ефірного зв’язку екзогенно введеного ест радіолу валерату метаболізм речовини відбувається за тим же механізмом, що й для ендогенного ест радіолу. Естрадіол, головним чином, метаболізується в печінці, проте також і поза її межами (наприклад, у кишечнику, нирках, скелетних м’язах та органах-мішенях). У процесі метаболізму утворюються естрон, естріол, катехолестрогени та кон’югати цих сполук із сірчаною та глюкуроновою кислотами.

Виведення з організму.

Упродовж 24 год після одноразового перорального приймання ест радіолу валерату рівень ест радіолу у сироватці знижується до 10 пкг/мл. Не можна точно визначити період напів виведення для кінцевої фази. Метаболіти ест радіолу головним чином виводяться з організму у вигляді сульфатів та глюкуронідів з сечею.

Стан рівноваги.

Після багаторазового застосування спостерігаються приблизно утричі вищі (порівняно з прийманням одноразової дози) рівні ест радіолу в сироватці. В середньому концентрація ест радіолу коливається в діапазоні від 40 пг/мл (мінімальна) до 90 пг/мл (максимальна). Після закінчення терапії препаратом Клімодієн рівні ест радіолу та естрону, що спостерігались до початку лікування, досягаються протягом наступних 2 - 3 днів.

• Дієногест

Всмоктування.

Після перорального приймання дієногест швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці досягається упродовж   години після одноразового перорального прийому і становить приблизно 54 пкг/мл. Абсолютна біодоступність дієногесту після перорального прийому перевищує 90 %.

Розподіл.

Дієногест   зв’язується з альбуміном та не зв’язується із ГЗСС або глобуліном, що зв’зує кортикоїди (ГЗК). Лише 10 % від загальної концентрації дієногесту у сироватці знаходяться у вигляді вільного стероїду, а 90 %  - неспецифічно зв’язані з альбуміном.

Метаболізм.

Дієногест повністю метаболізується переважно шляхом гідроксилювання, а також шляхом гідрогенізації, кон’югації та утворення ароматичних сполук з утворенням неактивних метаболітів. Кліренс метаболітів з сироватки становить приблизно

0,85 мл/хв/кг.

Виведення з організму.

Рівень дієногесту в сироватці знижується двофазно. Кінцева фаза характеризується періодом напів виведення, що дорівнює проблизно 11 год. Дієногест не виводиться у незміненому вигляді. Метаболіти екскретуються, головним чином, нирками.

Стан рівноваги.

Фармакокінетика дієногесту не залежить від рівня ГЗСС. При щоденному прийманні концентрація речовини у сироватці зростає в 1,3 рази, досягаючи рівноважного стану протягом першої половини циклу лікування.

Показання для застосування.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) при ознаках та симптомах дефіциту естрогенів у жінок у період пост менопаузи, що становить не менше одного року.

Спосіб застосування та дози.

• Як розпочати приймання препарату Клімодієн

Якщо жінка не приймає естрогенів чи переходить на Клімодієн з іншого комбінованого препарату для безперервного приймання, то вона може починати лікування в будь-який час.

Пацієнтки, які переходять на Клімодієн із циклічного комбінованого препарату для ЗГТ, повинні розпочинати приймання після закінчення поточного циклу терапії.

• Дози

Щодня приймають по одній таблетці.

• Спосіб застосування

Кожна упаковка розрахована на 28 днів лікування. Лікування проводиться безперервно, тобто наступну упаковку таблеток починають одразу ж після закінчення попередньої.

Приймати таблетки слід, не розжовуючи, з невеликою кількістю рідини.

Бажано дотримуватися обраного часу дня.

• Пропущені таблетки

Пропущену таблетку слід прийняти якомога швидше. Якщо запізнення у прийманні таблетки становить більше 24 год, додаткову таблетку приймати не потрібно. При пропуску декількох таблеток може розпочатися кровотеча.

• Характер кровотечі

Клімодієн можна застосовувати у жінок не раніше, ніж через рік після настання   менопаузи, тобто не раніше ніж через один рік після останньої менструальної кровотечі. При прийманні препарату в період пери менопаузи існує високий ризик виникнення нерегулярних проривних кровотеч внаслідок можливої циклічної гормональної активності яєчників.

ЗГТ забезпечує відсутність циклічних кровотеч, проте вони можуть спостерігатися протягом кількох перших циклів застосування препарату. Кровотечі можуть бути непередбачувані за природою, але малоймовірно, що їх інтенсивність буде надмірною. Слід попередити пацієнток про це і пояснити, що кровотечі значно зменшуються, а згодом, зазвичай, зовсім припиняються. При тривалій значній кровотечі або у разі, якщо кровотеча чи кровомазання стають нестерпними, слід розглянути питання про доцільність відміни терапії або переходу на циклічну ЗГТ.

Побічна дія.

Будь-ласка, зверніть увагу на інформацію, описану в розділі “Особливості застосування”.

Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими під час клінічних досліджень за участю 1834 жінок при застосуванні препарату упродовж принаймні шести циклів, були проривна кровотеча (24 %) і біль та напруженість молочних залоз (13 %).

У нижченаведеній таблиці зазначені небажані ефекти   відповідно до органів та систем. Частота побічних реакцій грунтується на даних клінічних досліджень. Наведені небажані ефекти були зареєстровані під час 7 клінічних досліджень (n=1834 жінки) і вважається, що їх зв’язок із терапією препаратом Клімодієн, принаймні, можливий.

Таблиця.

При застосуванні препарату Клімодієн може очікуватись поява нижченаведених небажаних ефектів, що були зареєстровані як поодинокі реакції під час клінічних досліджень препаратів для ЗГТ: грибкові інфекції, підвищення апетиту, депресія активності печінкових ферментів, збільшення фіброми матки.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовували ЗГТ,   спостерігалися: вузлувата еритема, ексудативна мультиформна еритема, хлоазма і геморагічний дерматит (судинна пурпура).

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати його симптоми.

Протипоказання.

Замісна гормональна терапія   не повинна починатися при жодному із наведених нижче станів. Якщо будь-який з цих станів виникне при проведенні ЗГТ, застосування препарату слід негайно припинити.

• Вагітність або годування груддю.

• Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

• Виявлений рак молочної залози або підозра на нього.

• Виявлені перед злоякісні стани або злоякісні пухлини, що є залежними від статевих стероїдів, чи підозра на них.

• Пухлини печінки у даний час чи в анамнезі (доброякісні або злоякісні)

• Тяжкі захворювання печінки.

• Артеріальна тромбоемболія в гострій стадії (наприклад, інфаркт міокарда, інсульт).

• Загострення тромбозу глибоких вен, тромбоемболічні порушення у даний час або відомості про такі захворювання в анамнезі.

• Тяжка форма гіпертри гліцеридемії.

• Відома підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

Передозування.

Результати досліджень гострої токсичності препарату не вказують на існування ризику гострих побічних ефектів навіть при випадковому вживанні дози, що у кілька разів перевищує терапевтичну. Передозування може спричинити   нудоту й блювання, а також кровотечу відміни у деяких жінок. Жодних антидотів не існує.

Особливості застосування.

Клімодієн не є контрацептивним засобом чи засобом відновлення фертильності. У разі потреби необхідно застосовувати негормональні методи контрацепції, за винятком календарного та температурного методів.

Перед початком ЗГТ при оцінці ризику/користі від лікування з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки слід брати до уваги зазначені нижче стани/фактори ризику.

Застосування ЗГТ слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого із протипоказань, а також за наявності зазначених нижче станів та захворювань:

• мігренеподібний або частий і незвично сильний головний біль, що з'являється вперше, чи інші симптоми, що, можливо, є продромальними ознаками оклюзії судин головного мозку;

• рецидив холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що вперше спостерігався під час вагітності або попереднього застосування статевих стероїдів;

• симптоми тромботичних порушень або підозра на їх виникнення.

У разі виникнення рецидиву або загострення будь-якого із зазначених нижче захворювань або факторів ризику рекомендується повторно провести індивідуальний аналіз співвідношення користі і ризику терапії, беручи до уваги можливу необхідність припинити лікування.

Венозна тромбоемболія

Результати епідеміологічних і рандомізовано-контрольованих досліджень дають підстави зробити припущення щодо зростання відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Внаслідок цього, проводячи консультацію при призначенні ЗГТ жінкам з фактором ризику розвитку ВТЕ, слід ретельно зважити співвідношення ризику і користі лікування.

До загальновизнаних факторів ризику розвитку ВТЕ належать: особистий анамнез, сімейний анамнез (випадок ВТЕ у близького родича у відносно ранньому віці може свідчити про генетичну схильність) та ожиріння тяжкого ступеня. Ризик виникнення ВТЕ також зростає з віком. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.

Ризик виникнення ВТЕ може тимчасово зростати при тривалій іммобілізації, після серйозної планової чи пост травматичної операції або тяжкої травми. Питання про тимчасове припинення ЗГТ варто вирішувати залежно від характеру обставин і тривалості іммобілізації.

Артеріальна тромбоемболія

Результати двох великих клінічних досліджень із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів та медроксипрогестерону ацетату (МПА) в безперервному режимі вказують на можливе зростання ризику розвитку коронарної хвороби серця протягом першого року їх застосування, а при продовженні лікування не відзначалося ніяких переваг відносно серцево-судинної системи. Результати одного клінічного дослідження показали потенційне зниження частоти коронарної хвороби серця у жінок віком 50 - 59 років, яким призначалася моно терапія естрогенами, за відсутності загальних переваг у популяції. Іншим негативним наслідоком, що був виявлений, є зростання ризику інсульту на 30-40 % при моно терапії естрогенами або застосуванні їх у комбінації з МПА. Невідомо, чи це стосується застосування інших препаратів для ЗГТ або інших способів застосування, відмінних від перорального.

Жовчнокам’яна хвороба

Відомо, що естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до захворювань жовчного міхура під час лікування естрогенами.

Деменція

На підставі клінічних досліджень із застосуванням препаратів, що містять кон’юговані еквінні естрогени, не можна довести, що приймання гормонів може збільшувати ризик розвитку деменції, якщо лікування розпочато у жінок віком 65 років і старше. Ризик може бути зменшений, якщо розпочати лікування у ранньому менопаузальному періоді, як спостерігалося в інших дослідженнях. Невідомо, чи стосуються ці факти також інших препаратів для ЗГТ.  

Пухлини

Рак молочної залози

На підставі клінічних досліджень та спостережень було показано зростання ризику розвитку раку молочної залози в жінок, які застосовували ЗГТ протягом кількох років. Ці факти можуть бути пов'язані з більш ранньою діагностикою, ріст-промотуючою дією ЗГТ на попередньо існуючі пухлини або поєднанням обох факторів.

Загальний відносний ризик діагностики раку молочної залози у понад 50 епідеміологічних дослідженнях у більшості випадків становив від 1 до 2.

Відносний ризик зростає з тривалістю лікування та може бути нижчим або можливо незмінним при моно терапії естрогенами.

На підставі двох великих рандомізованих досліджень із застосуванням моно терапії естрогенами або безперервної комбінованої терапії з МПА було показано, що рівень ризику становить 0,77 (95 % CІ: 0,59-1,01) або 1,24 (95 % CІ: 1,01-1,54) після приблизно 6 років застосування ЗГТ. Невідомо, чи стосується таке зростання ризику інших препаратів для ЗГТ.

Подібне підвищення частоти раку молочної залози спостерігається, наприклад, у жінок із затримкою початку природної менопаузи або при вживанні алкогольних напоїв чи ожирінні.

Через декілька років після   застосування ЗГТ підвищення ризику нівелюється.

Відзначається, що пухлини, виявлені у жінок, що застосовують або недавно застосовували ЗГТ, характеризуються вищим ступенем диференціації, ніж пухлини, виявлені у жінок, які не застосовували ЗГТ. Дані щодо поширення виявленої пухлини за межі молочної залози непереконливі.

При використанні ЗГТ підвищується щільність знімків при мамо графічних дослідженнях, що може у деяких випадках ускладнювати діагностику захворювань молочної залози.  

Рак ендометрія

Тривала моно терапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. На підставі результатів досліджень вважається, що належне включення прогестагенів у схему лікування виключає цей підвищений ризик.

Пухлини печінки

Після застосування гормональних препаратів, у тому числі ЗГТ, у поодиноких випадках спостерігались доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки. У поодиноких випадках ці пухлини спричиняли внутрішньочеревні кровотечі, що загрожували життю. При болю у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці слід враховувати ймовірність наявності пухлини печінки.

Інші стани

Загального зв'язку між застосуванням ЗГТ і розвитком клінічної гіпертензії встановлено не було. Повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску в жінок, що отримують ЗГТ, клінічно значуще підвищення тиску спостерігалося рідко. Проте, якщо в окремих випадках під час ЗГТ розвивається стійка клінічно значуща гіпертензія, слід розглянути питання про доцільність відмови від ЗГТ.

При нетяжких порушеннях функції печінки, в тому числі при різних формах гіпербілірубінемії, таких як синдром Дубіна-Джонсона або синдром Ротора, пацієнткам потрібне ретельне спостереження, а також періодичні перевірки функції печінки. При погіршенні показників функції печінки застосування ЗГТ слід припинити.

Жінки з помірно підвищеним рівнем три гліцеридів потребують особливого спостереження. У подібних випадках застосування ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня три гліцеридів, що загрожує ризиком розвитку гострого панкреатиту.

Хоча ЗГТ може впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, зазвичай, немає потреби змінювати терапевтичний режим для діабетиків, які застосовують ЗГТ. Проте жінки, які хворіють на діабет, під час ЗГТ повинні перебувати під пильним наглядом лікаря.

У деяких пацієнток під час застосування ЗГТ можуть розвинутися небажані прояви естрогенної стимуляції, такі як патологічна маткова кровотеча. Часті або постійні кров’янисті виділення протягом лікування є показанням для обстеження стану ендометрія.

Під впливом естрогенів може збільшуватися за розмірами міома матки. За таких обставин лікування слід припинити.

Рекомендується припинити лікування, якщо під час терапії спостерігався рецидив ендометріозу.

При підозрі на наявність пролактин оми перед початком лікування слід виключити ймовірність такого захворювання.

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При проходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникати перебування на сонці чи ультрафіолетового опромінювання.

Було встановлено, що при застосуванні ЗГТ можуть виникати або загострюватись перелічені нижче стани і захворювання. Хоча не можна   впевнено стверджувати, що ці зміни пов'язані із ЗГТ, слід уважно стежити за пацієнтками, які приймають ЗГТ і у яких виявлені захворювання:

епілепсія;

доброякісні захворювання молочних залоз;

астма;

мігрень;

порфирія;

отосклероз;

системний червоний вовчак;

мала хорея.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати його симптоми.

Медичне обстеження/консультація.

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити anamnesis vitae et morbi пацієнтки і провести фізикальне обстеження, беручи до уваги протипоказання (розділ “Протипоказання”) і застереження (розділ “Особливості застосування”), і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки. Обстеженню підлягають, як правило, тазові органи, включаючи стандартний цитологічний аналіз шийки матки, обстеження черевної порожнини, молочних залоз, вимір артеріального тиску.

Вагітність і годування груддю.

ЗГТ не призначається під час вагітності і годування груддю. У разі настання вагітності під час лікування препаратом Клімодієн, його застосування слід негайно припинити.

Результати епідеміологічних досліджень зі стероїдами, що використовуються для контрацепції та ЗГТ, не вказують на існування підвищеного ризику появи вроджених вад у новонароджених, матері яких приймали гормони такого типу до вагітності і не виявили жодної тератогенної дії при їхньому випадковому вживанні під час раннього терміну вагітності.

Невелика кількість статевих гормонів може виділятися з грудним молоком.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати зі складними   механізмами.

Не спостерігалося жодного впливу на здатність керувати автомобілем і працювати зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Застосування гормональних контрацептивів потрібно припинити до початку ЗГТ. У разі необхідності жінці слід рекомендувати негормональні методи контрацепції.

Лікування препаратами, що впливають на активність ферментів печінки (наприклад, деякі проти судомні та протимікробні засоби), протягом тривалого періоду може підвищити кліренс статевих гормонів та знизити клінічну ефективність. Такі властивості індукувати ферменти печінки були виявлені у гідантоїнів, барбітуратів, примідону, карбамазепіну і рифампіцину, наявність цих особливостей також очікується для окскарбазепіну, топірамату, фелбамату та гризеофульвіну. Максимальна індукція ферментів зазвичай спостерігається не раніше, як за 2-3 тижні, але потім вона може зберігатись ще принаймні протягом 4 тижнів після припинення приймання препарату.

У поодиноких випадках під час супутнього приймання деяких видів антибіотиків (наприклад, пеніцилінової і тетрациклінової груп) спостерігалося зниження рівня ест радіолу.

Речовини, які значною мірою утворюють кон’югати (наприклад, парацетамол), можуть підвищувати біодоступність ест радіолу шляхом конкурентного інгібування систем кон’югації під час адсорбції.

В окремих випадках може змінитися потреба у пероральних протидіабетичних засобах або інсуліні внаслідок впливу на толерантність до глюкози.

Результати досліджень in vitro довели, що дієногест у стандартній концентрації не інгібує ізоферменти системи цитохрому Р-450. Зважаючи на це, взаємодія з лікарськими засобами на цьому рівні малоймовірна.  

• Взаємодія з алкоголем

Надмірне вживання алкоголю під час ЗГТ може призвести до підвищення рівня ест радіолу в плазмі крові.

• Вплив на результати лабораторних досліджень

Приймання статевих стероїдів може впливати на результати певних лабораторних аналізів, у тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитоподібної залози, наднирників та нирок, рівень транспортних білків, таких як глобулін, що зв'язує кортикостероїди і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну, а також параметри коагуляції і фібринолізу.

Умови відпуску. За рецептом

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С. Термін придатності – 3 роки.

Упаковка. По 28 таблеток, вкритих оболонкою, в блістерах.

Заявник. Schering AG (Шерінг АГ).

Адреса. D-13342 Berlin, Germany (Німеччина).

Климодиен содержит эстрадиола валерат, который является пролекарством 17β-эстрадиола и синтетический прогестаген — диеногест.
Включение в состав препарата эстрадиола обеспечивает заместительную гормональную терапию (ЗГТ) после начала менопаузального периода, а также эффективное лечение психовегетативных симптомов климакса: приливов жара, эпизодов усиленного потоотделения, нарушения сна, нервозности, раздражительности, головокружения, головной боли, дегенеративных изменений кожи и слизистых оболочек мочеполовой системы, а именно недержания мочи, сухости и раздражения слизистой оболочки влагалища, диспареунии. Включение диеногеста в схему непрерывной терапии предупреждает развитие гиперплазии эндометрия и приводит к его атрофии, а также уменьшению выраженности и во многих случаях — дальнейшему прекращению влагалищных кровотечений. После 3 мес терапии менструальные кровотечения прекращались приблизительно у 67% женщин, а через 12 мес — у 85%.
Результаты клинических исследований показывают, что при применении препарата Климодиен общий уровень ХС и ЛПНП снижается, а уровень ЛПВП повышается, вследствие чего значительно увеличивается соотношение ЛПВП/ЛПНП.
Считается, что эстрогены оказывают непосредственное влияние на сосудистую систему. Во время применения препарата Климодиен повышается уровень веществ-маркеров в моче, ассоциирующихся с вазодилатационным эффектом.
Эстрадиол ингибирует потерю костной массы в постменопаузальный период, вызванную дефицитом эстрогенов. Доказано, что длительная ЗГТ снижает риск переломов дистальных костей у женщин в постменопаузальный период, главным образом вследствие ингибирования функции остеокластов, способствующих формированию новой костной ткани в процессе ремодуляции кости. Данный эффект препарата Климодиен был продемонстрирован путем измерения специфических костных маркеров, таких как ЩФ, а также соединений пиридинолина и дезоксипиридинолина.
Результаты клинических исследований при участии женщин с нарушениями сна, обусловленными постменопаузальным синдромом доказывают, что при применении Климодена улучшается качество сна.
Базируясь на данных наблюдений с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом предполагается, что уровень заболеваемости раком толстого кишечника у женщин, получающих ЗГТ, снижается. В исследовании при монотерапии конъюгированными эквинными эстрогенами снижения этого риска не отмечали; не известно, касаются ли эти выводы других препаратов для ЗГТ.
Диеногест, считающийся единственным производным нортестостерона с антиандрогенными свойствами, имеет выраженное прогестагенное действие. Этот эффект диеногеста in vivo можно объяснить его высокой концентрацией в сыворотке крови после перорального приема; 10% вещества в крови присутствуют в виде несвязанного свободного стероида.
Механизм действия диеногеста не включает ингибирование цитохрома Р450 in vitro, поэтому на этом уровне не ожидается взаимодействия диеногеста с другими лекарственными веществами.
Профиль токсичности эстрадиола и эстрадиола валерата хорошо изучен. Нет доклинических данных, дополняющих указанную в инструкции информацию относительно безопасности эстрадиола валерата.
Данных доклинических исследований, основывающихся на результатах стандартных исследований безопасности, токсичности при одно- и многократном применении генотоксичности, репродуктивной токсичности и канцерогенности препарата, не выявили.
Эстрадиола валерат
Эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эстер стероида расщепляется на эстрадиол и валерьяновую кислоту. Эстрадиол в дальнейшем метаболизируется в эстрон, эстриол и эстрона сульфат. После перорального приема эстрадиола валерата только около 3% эстрадиола являются биодоступными. Употребление пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.
В течение 60 мин после приема таблетки, концентрация эстрадиола в сыворотке быстро возрастает и достигает среднего значения (приблизительно 18 пкг/мл). После этого концентрация стероида в сыворотке крови медленно повышается до максимальной, что составляет около 30 пкг/мл, и достигается приблизительно через 8 ч после приема таблетки.
Эстрадиол связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Лишь 1–1,5% общей концентрации эстрадиола в сыворотке существует в несвязанном состоянии, а 30–40% соединяется с глобулином, связывающим половые стероиды.
После разрыва эфирной связи экзогенно введенного эстрадиола валерата метаболизм вещества происходит тем же путем, что и эндогенного эстрадиола. Эстрадиол в основном метаболизируется в печени, а также и вне ее (например в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях). В процессе метаболизма образуются эстрон, эстриол, катехолестрогены и конъюгаты этих соединений с серной и глюкуроновой кислотами.
В течение 24 ч после однократного перорального приема эстрадиола валерата уровень эстрадиола в сыворотке снижается до 10 пкг/мл. Нельзя точно определить период полувыведения до конечной фазы. Метаболиты эстрадиола выводятся из организма в виде сульфатов и глюкуронидов с мочой.
После многократного применения отмечают более чем в 3 раза выше (по сравнению с приемом одноразовой дозы) уровни эстрадиола в сыворотке крови. В среднем концентрация эстрадиола колеблется в диапазоне от 40 пг/мл (минимальная) до 90 пг/мл (максимальная). После окончания терапии препаратом Климодиен уровни эстрадиола и эстрона, отмечаемые в начале лечения, достигаются в течение следующих 2–3 дней.
Диеногест
После перорального приема диеногест быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке достигается в течение 1 ч после однократного перорального приема и составляет приблизительно 54 пкг/мл. Абсолютная биодоступность диеногеста после перорального приема превышает 90%.
Диеногест связывается с альбумином и не связывается с ГСПС или глобулином, связывающим кортикоиды. Лишь 10% общей концентрации диеногеста в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 90% — неспецифически связаны с альбумином.
Диеногест полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, а также путем гидрогенизации, конъюгации и образования ароматических соединений с образованием неактивных метаболитов. Клиренс метаболитов из сыворотки составляет около 0,85 мл/мин/кг.
Уровень диеногеста в сыворотке снижается двухфазно. Конечная фаза характеризуется периодом полувыведения около 11 ч. Диеногест не выводится в неизмененном виде. Метаболиты экскретируются в основном почками.
Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПС. При ежедневном приеме концентрация вещества в сыворотке возрастает в 1,3 раза, достигая равновесного состояния в течение первой половины цикла лечения.

ЗГТ при признаках и симптомах дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальный период, составляющий не менее 1 года.

если женщина не принимает эстрогены или переходит на Климодиен после применения другого комбинированного препарата для непрерывного приема, то лечение можно начинать в любое время.
Пациентки, начинающие прием Климодиена после применения циклического комбинированного препарата для ЗГТ, должны начинать прием после окончания текущего цикла терапии.
Дозы
Ежедневно принимают по 1 таблетке.
Способ применения
Каждая упаковка рассчитана на 28 дней лечения. Лечение проводится беспрерывно, то есть следующую упаковку таблеток начинают сразу же после окончания предыдущей.
Принимать таблетки нужно не разжевывая с небольшим количеством жидкости. Желательно придерживаться постоянного времени дня для приема.
Пропущенные таблетки
Пропущенную таблетку нужно принять как можно скорее. Если опоздание в приеме таблетки составляет 24 ч, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске приема нескольких таблеток может начаться кровотечение.
Характер кровотечения: Климодиен можно применять у женщин не ранее чем через год после наступления менопаузального периода, то есть не ранее чем через 1 год после последнего менструального кровотечения. При приеме препарата в период перименопаузы существует высокий риск возникновения нерегулярных прорывных кровотечений вследствие возможной циклической гормональной активности яичников.
ЗГТ обеспечивает отсутствие циклических кровотечений, но они могут отмечаться на протяжении нескольких первых циклов применения препарата. Кровотечения могут быть непредвиденными по природе, но маловероятно, что их интенсивность будет чрезмерной. Следует предупредить пациенток об этом и объяснить, что кровотечения значительно уменьшаются, а со временем обычно совсем прекращаются. При продолжительном выраженном кровотечении или в случае, если кровотечение или кровянистые выделения становятся невыносимыми, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности отмены терапии или перехода на циклическую ЗГТ.

ЗГТ не должна начинаться ни при одном из приведенных ниже состояний. Если любое из этих состояний возникает при проведении ЗГТ, применение препарата следует немедленно прекратить.
Период беременности и кормления грудью.
Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
Диагностированный рак молочной железы или подозрение на него.
Диагностированные предопухолевые состояния или злокачественные опухоли, зависимые от половых стероидов, или подозрение на их наличие.
Опухоли печени в данное время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные).
Тяжелые заболевания печени.
Артериальная тромбоэмболия в острой стадии (например инфаркт миокарда, инсульт).
Обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболические нарушения в данное время или сведения о таких заболеваниях в анамнезе.
Тяжелая форма гипертриглицеридемии.
Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

в приведенной таблице данные о побочных эффектах распределены по органам и системам. Частота побочных реакций базируется на данных клинических исследований, установлена вероятная связь их с терапией препаратом Климодиен.

При применении препарата Климодиен могут отмечать следующие побочные эффекты, зарегистрированные как единичные реакции во время клинических исследований препаратов для ЗГТ: грибковые инфекции, повышение аппетита, угнетение активности печеночных ферментов, увеличение размеров фибромы матки.
Очень редко у женщин, применяющих ЗГТ, отмечали узловатую эритему, экссудативную мультиформную эритему, хлоазму и геморрагический дерматит (сосудистая пурпура).

Климодиен не является контрацептивным средством или средством восстановления фертильности. В случае необходимости следует применять негормональные методы контрацепции, исключая календарный и температурный методы.
Перед началом ЗГТ при оценке риска/пользы лечения с учетом индивидуальных особенностей пациентки следует принимать во внимание указанные состояния/факторы риска. Применение ЗГТ следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:
мигренеподобная или частая и непривычно сильная головная боль, появившаяся впервые, или другие симптомы, являющиеся вероятными продромальными признаками окклюзии сосудов головного мозга;
рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые отмечаемые во время беременности или предыдущего применения половых стероидов;
симптомы тромботических нарушений или подозрение на их возникновение.
В случае возникновения рецидива или обострения любого из указанных ниже заболеваний или факторов риска рекомендуется повторно провести индивидуальный анализ соотношения пользы и риска терапии, принимая во внимание возможную необходимость прекращения лечения.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
Результаты эпидемиологических и рандомизированных контролируемых исследований дают основания предположить вероятность роста риска развития ВТЭ, то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Поэтому при назначении ЗГТ женщинам с фактором риска развития ВТЭ следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы лечения.
К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ принадлежат личный и семейный анамнез (случай ВТЭ у близкого родственника в относительно раннем возрасте может свидетельствовать о генетической склонности) и ожирении тяжелой степени. Риск возникновения ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.
Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при продолжительной иммобилизации, после серьезной плановой или объемной операции или тяжелой травмы. Вопрос о временном прекращении ЗГТ следует решать в зависимости от характера оперативного вмешательства и продолжительности иммобилизации.
Артериальная тромбоэмболия
Результаты двух больших клинических исследований с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывном режиме указывают на возможный рост риска развития ИБС в течение первого года применения, при продолжении лечения степень риска оставалась стабильной. Другим отрицательным последствием, выявленным в процессе терапии, является рост риска инсульта на 30–40% при монотерапии эстрогенами или применении их в комбинации с МПА.
Желчнокаменная болезнь
Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. У некоторых женщин отмечается склонность к заболеваниям желчного пузыря во время лечения эстрогенами.
Деменция
На основании клинических исследований с применением препаратов, содержащих конъюгированные эквинные эстрогены, не доказано, что прием гормонов может повышать риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте 65 лет и старше. Риск может быть снижен, если начать лечение в ранний менопаузальный период.
Опухоли
Рак молочной железы
На основании клинических исследований и наблюдений был показан рост риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих ЗГТ в течение нескольких лет. Эти факты могут быть связаны с более ранней диагностикой, стимулирующим действием ЗГТ на предварительно существующие опухоли и совместным влиянием этих факторов.
Общий относительный риск диагностики рака молочной железы в более чем 50 проведенных эпидемиологических исследованиях в большинстве случаев составлял от 1 до 2.
Относительный риск повышается с увеличением продолжительности лечения и может быть ниже или, вероятнее, неизменным при монотерапии эстрогенами.
Подобное повышение частоты рака молочной железы отмечают, например, у женщин с задержкой начала естественного менопаузального периода или при употреблении алкогольных напитков или ожирении. Через несколько лет после начала терапии ЗГТ повышение риска нивелируется.
Отмечают, что опухоли, выявленные у женщин, применяющих или недавно применявших ЗГТ, характеризуются более высокой степенью дифференциации, чем опухоли, выявленные у женщин, не применяющих ЗГТ. При использовании ЗГТ повышается плотность снимков при маммографических исследованиях, что в некоторых случаях может усложнить диагностику заболеваний молочной железы.
Рак эндометрия
Продолжительная монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. На основании результатов исследований считается, что надлежащее включение прогестагенов в схему лечения исключает этот повышенный риск.
Опухоли печени
После применения гормональных препаратов, в том числе ЗГТ, в единичных случаях отмечали доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени. В единичных случаях эти опухоли служили причиной внутрибрюшных кровотечений, представляющих угрозу жизни. При боли в верхней части живота, увеличении размеров печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференционной диагностике нужно учитывать вероятность наличия опухоли печени.
Прочие состояния
Общей связи между применением ЗГТ и развитием клинической гипертензии не установлено. Сообщалось о незначительном повышении АД у женщин, получающих ЗГТ, клинически значимое повышение давления отмечали редко. Однако, если в отдельных случаях во время ЗГТ развивается стойкая клинически значимая гипертензия, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отказа от ЗГТ.
При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе при разных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина — Джонсона или синдром Ротора, пациентки должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с периодическим определением функции печени. При ухудшении показателей функции печени применения ЗГТ следует прекратить.
Женщины с умеренно повышенным уровнем ТГ нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях применения ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня ТГ, что угрожает риском развития острого панкреатита.
Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, нет потребности менять терапевтический режим для больных сахарным диабетом, применяющих ЗГТ. Тем не менее женщины с сахарным диабетом во время ЗГТ должны находиться под тщательным наблюдением врача.
У некоторых пациенток во время ЗГТ могут развиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, такие как патологическое маточное кровотечение. Частые или постоянные кровянистые выделения на протяжении лечения являются показанием для обследования состояния эндометрия.
Под влиянием эстрогенов может увеличиваться размеры миомы матки. В таком случае лечение следует прекратить.
Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии наблюдался рецидив эндометриоза.
При подозрении на наличие пролактиномы перед началом ЗГТ следует исключить вероятность этого заболевания.
В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, предрасположенным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.
Было установлено, что при применении ЗГТ могут возникать или обостряться перечисленные ниже состояния и заболевания. Хотя нельзя уверенно утверждать, что эти изменения связаны с ЗГТ, следует внимательно следить за пациентками, принимающими ЗГТ, и у которых выявлены следующие заболевания: эпилепсия; доброкачественные заболевания молочных желез; БА; мигрень; порфирия; отосклероз; системная красная волчанка; малая хорея.
Медицинское обследование/консультация
Перед началом или возобновлением ЗГТ нужно подробно изучить анамнез пациентки и провести физикальное обследование, принимая во внимание противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и предостережения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Обследованию подлежат, как правило, тазовые органы, включая стандартный цитологический анализ шейки матки, обследование брюшной полости, молочных желез, измерение АД.
Период беременности и кормления грудью. ЗГТ не назначается в период беременности и кормления грудью. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Климодиен его применение следует немедленно прекратить.
По результатам проведенных исследований терапия стероидами с целью контрацепции и ЗГТ или при случайном употреблении их во время раннего срока беременности не выявлено существования повышенного риска появления врожденных уродств у новорожденных.
Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.
Влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не отмечали.

применение гормональных контрацептивов следует прекратить к началу ЗГТ, при необходимости рекомендовать негормональные методы контрацепции.
Лечение препаратами, влияющими на активность ферментов печени (например некоторые противосудорожные и противомикробные средства), в течение длительного времени может повысить клиренс половых гормонов и снизить их клиническую эффективность. Такие свойства индуцировать ферменты печени выявлены у гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, наличие этих особенностей также можно ожидать у окскарбазепина, топирамата, фельбамата и гризеофульвина. Максимальная индукция ферментов, как правило, отмечается не ранее чем через 2–3 нед от начала применения и сохраняется на протяжении 4 нед после прекращения приема препарата.
В единичных случаях во время сопутствующего приема некоторых видов антибиотиков (например пенициллиновой и тетрациклиновой групп) отмечали снижение уровня эстрадиола.
Вещества, образующие конъюгаты (например парацетамол), могут повышать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования систем конъюгации во время адсорбции.
В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния Климодиена на толерантность к глюкозе.
Результаты исследований in vitro показали, что диеногест в стандартной концентрации не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Учитывая это, взаимодействие с лекарственными веществами на этом уровне маловероятно.
Взаимодействие с алкоголем
Чрезмерное употребление алкоголя во время ЗГТ может привести к повышению уровня эстрадиола в плазме крови.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Прием половых стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровень транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также параметры коагуляции и фибринолиза.

результаты исследований острой токсичности препарата не выявили существование риска острых побочных эффектов при случайном употреблении дозы, в несколько раз превышающей терапевтическую. Передозировка может вызвать тошноту и рвоту, а также кровотечение отмены. Антидотов не существует, лечение симптоматическое.

при температуре не выше 25 °С.