Клодрон - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КлодронСандоз

(ClodronSandoz)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: сlodronic acid; (дихлорметилен) дифосфонова кислота (у вигляді динатрієвої солі), тетрагідрат;

основні фізико-хімічні властивості: білі, двоопуклі, довгастої форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з обох боків таблетки;

склад: 1 таблетка містить 400 мг динатрію клодронату безводного (що еквівалентно 500 мг динатрію клодронату тетрагідрату) або 800 мг динатрію   клодронату безводного (що еквівалентно 1 000 мг динатрію клодронату тетрагідрату);

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний, повідон 40000, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гліцерол-(моно, три) докосаноат, магнію стеарат;

оболонка: опадрі білий (OY-L-28900), лактози моногідрат, метилгідроксипропіл целюлоза, полі етиленгліколь 4000 (макрогол), титану діоксид (Е 171).

Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовують для лікування кісток. Засоби, що впливають на структуру і мінералізацію кісток. Код АТС М 05В А 02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клодронова кислота належить до групи біфосфонатів, які чинять   специфічну дію на кістки. Цей вибірковий ефект на кісткову тканину грунтується на високій спорідненості біфосфонатів з кальцієвими солями кісток. Біфосфонати пригнічують активність остеокластів; точний механізм дії ще не з’ясований.

In vivo, клодронова кислота запобігала руйнуванню кісток, при експериментально спричиненій недостатності функції гонад, іммобілізації, лікуванні кортикостероїдами, гепарином, гормонами пара щитовидної залози, протипухлинними засобами, а також у хворих з пухлинами.

Крім того, пригнічення ендогенної резорбції кісток було доведено кінетичними дослідженнями з ⁴⁵Ca екскрецією гідроксипроліну, а також вивільненням радіо активно міченого тетрацикліну,   попередньо депонованого в скелет.

У концентраціях, які призводять до пригнічення остеолізу, клодронова кислота не чинить ніякого впливу на нормальну мінералізацію кісток.

У пацієнтів з гіперкальціємією після внутрішньо венного введення клодронової кислоти спостерігалося зниження рівня кальцію в сироватці. Рівні кальцію досягали норми через  2 - 5 днів. У більшості випадків   тривалість ефекту становила майже 2 - 3 тижні.

У пацієнтів з нормальним вмістом кальцію антиостеолітичний ефект був підтверджений зниженням екскреції кальцію і гідроксипроліну з сечею. Клодронова кислота є також знеболювальним засобом у випадку остеолізу, спричиненого пухлинами, вона зменшує ймовірність переломів кісток у таких пацієнтів. Тривале застосування клодронової кислоти зменшує розвиток нових і ускладнення вже існуючих остеолітичних уражень.

Фармакокінетика. Подібно до інших біфосфонатів, рівень абсорбції клодронової кислоти в шлунково-кишковому тракті після перорального застосування низький. Приблизно 70% абсорбованої кількості виводиться нирками, інші 30% зв’язуються   переважно з кістковою тканиною. Завдяки високій спорідненості з кальцієвими солями кісток, клодронова   кислота чинить вибіркову дію на кістки. Клодронова кислота   не метаболізується, а виводиться з сечею   в незміненому вигляді.

Період напів виведення, обчислений завдяки екскреції з сечею, становить 10 - 13 год. Завдяки цим періодам напів виведення не очікується ніяке накопичення препарату в сироватці при застосуванні в рекомендованій добовій дозі. Не потрібна ніяка доза насичення. Однак, завдяки низькому всмоктуванню з шлунково-кишкового тракту при внутрішньо венному введенні досягається більш інтенсивний і швидкий ефект.  

Клінічний ефект клодронової кислоти базується на концентрації речовини в місці   дії, тобто в кістковій тканині. Період напів виведення з кісток залежить від ступеня їх ураження. Коли клодронова кислота, зв’язана з кістковою тканиною, вивільняється   в процесі остеоклазії, у місці остеолізису створюються високі місцеві концентрації, які чинять безпосередній вплив   на остеокласти, які абсорбуються кісткою, й на   інші клітини, що руйнують кістку.  

Показання для застосування. Остеоліз на фоні   кісткових метастазів солідних пухлин (наприклад, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак щитоподібної залози) або на фоні гематологічної неоплазії  (наприклад, плазмоцитоми).

Спосіб застосування та дози. Добова доза – 1 600 мг, в окремих випадках може бути необхідна більш висока добова доза – до 3 200 мг динатрію клодронату.

Спосіб і тривалість застосування.

Таблетки слід приймати, запиваючи великою кількістю рідини. Не рекомендується приймати разом з молоком або іншими рідинами, багатими на кальцій.

Добову дозу слід приймати за 1 прийом, наприклад, ранком натще, за годину до сніданку, або перед сном – принаймні через 2 години після вечері.

У разі шлунково-кишкової непереносимості добову дозу можна приймати за 2 прийоми.

Пацієнт не повинен нічого їсти протягом однієї години до й однієї години після прийому динатрію клодронату.

Тривалість лікування залежить від перебігу захворювання. Лікування КлодронСандозом, як правило, тривале.

Зазвичай тривалість лікування становить 6 місяців, але вона може бути продовжена залежно від клінічного стану хворого. Може також виникнути необхідність у поновленні лікування через деякий час.

Побічна дія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота і діарея, особливо на початку лікування і при більш високих дозах.

З боку сечовидільної системи: в окремих випадках спостерігалися порушення функції нирок. Крім того, повідомлялося про виникнення гострої ниркової недостатності, особливо після внутрішньо венного застосування клодронової   кислоти.

Реакції гіпер чутливості: шкірні   реакції. Повідомлялося про випадки бронхоспазму після застосування клодронової кислоти в жінок з астмою на прийом ацетил саліцилової кислоти.

Лабораторні показники: під час терапії КлодронСандозом рівень кальцію в сироватці може падати до показників гіпокальціємії. Спостерігалися також зміни в таких лабораторних показниках: зниження рівня фосфатів у сироватці, підвищення рівня лужної фосфатази і лактатдегідрогенази (LDH) у сироватці, збільшення кількості гормонів пара щитоподібної залози в сироватці, а також підвищення активності трансаміназ (SGOT і SGPT).

Спостерігалося минуще збільшення рівнів креатині ну в сироватці.

Про випадки лейкемії повідомлялося в 4 із 663 пацієнтів, які лікувалися до 1981 р. Відтоді не було жодних повідомлень про будь-які інші випадки в дослідженнях, проведених з декількома сотнями пацієнтів. Причинний зв’язок не встановлений.

Протипоказання. Підвищена чутливість до клодронової кислоти, біфосфонатів або до будь-яких інших наповнювачів; ниркова недостатність, за винятком короткочасного застосування у разі виключно функціонального порушення ниркового кліренсу, спричиненого гіперкальціємією; тяжкі гострі запальні захворювання шлунково-кишкового тракту. Вагітність.

КлодронСандоз не можна застосовувати дітям, оскільки досвід застосування препарату в дітей відсутній.

Через вміст лактози цей лікарський препарат не застосовують у пацієнтів зі спадкоємною непереносимістю галактози, яка зустрічається рідко, з генетичним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкозо-галактози.

Передозування. Дотепер випадки інтоксикації клодроновою кислотою невідомі. Однак, можуть очікуватися нудота і блювання. Терапія симптоматична.

У разі проковтування великої кількості препарату може виникнути гіпокальціємія, спричинена комплекс-утворюючим ефектом речовини. Терапія полягає в усуненні гіпокальціємії, наприклад шляхом застосування харчових продуктів, багатих на кальцій (молоко), або у тяжких випадках – шляхом внутрішньо венного введення кальцію.

Особливості застосування. КлодронСандоз може застосовуватися для лікування остеолізу патологічного походження лише після ретельної оцінки можливого ризику.

Під час лікування КлодронСандозом необхідно регулярно контролю вати функцію печінки (активність трансаміназ), проводити аналіз крові, а також визначати рівень фосфатів у сироватці.

Під час лікування КлодронСандозом необхідно регулярно (кожні 4 тижні)   контролю вати функцію нирок, особливо в пацієнтів з порушенням функції нирок внаслідок гіперкальціємії. Якщо функція нирок погіршується, прийом КлодронСандозу   слід припинити.

Під час терапії КлодронСандозом необхідно регулярно перевіряти рівень кальцію в сироватці.

У разі розвитку гіперкальціємії доза КлодронСандозу повинна бути зменшена відповідно до індивідуальних вимог.

Під час лікування препаратом повинно бути забезпечено достатнє споживання рідини.

Крім того, під час лікування рекомендується перевіряти водно-електролітний обмін і ниркову функцію шляхом визначення рівнів креатині ну в сироватці. Регулярно повинні визначатися концентрації кальцію в сироватці.

Ніякий причинний зв’язок між прийомом клодронату і розвитком лейкемії і лейкопенії дотепер не був виявлений.

Рекомендації діабетикам

1 таблетка   КлодронСандозу   містить менше 0,01 одиниць вуглеводів.

Пацієнти літнього віку.

Немає жодних спеціальних рекомендацій щодо дозування для літніх пацієнтів. Клінічні дослідження включали пацієнтів старше 65 років. Ні про які побічні ефекти в цій віковій групі не повідомлялося.

Ниркова недостатність

Слід дотримуватися обережності при застосуванні КлодронСандозу для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю.

Харчові продукти з високим вмістом кальцію (наприклад, молоко, молочні продукти, капуста, салат, редис, абрикоси, полуниця, лимон) зменшують всмоктування клодронової кислоти після перорального застосування.

Вагітність і   лактація.

Клінічні дані щодо застосування препарату у вагітних жінок відсутні, досвід застосування препарату у тварин недостатній.

З цієї причини, КлодронСандоз не можна застосовувати в період вагітності. Жінкам дітородного віку слід користуватися ефективними засобами контрацепції.

Дослідження щодо проникнення клодронату в молоко матері не були проведені. Якщо протягом періоду лактації лікування необхідне, годування груддю слід припинити.

Вплив на керування автотранспортними засобами або іншими складними механізмами.

Дані щодо впливу клодронату на здатність керувати авто транспортом відсутні. При керуванні авто транспортом і роботі зі складними механізмами повинна розглядатися можливість виникнення сонливості як побічного ефекту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Лікарські засоби з високим вмістом кальцію, заліза або магнію (наприклад антациди) значно знижують біодоступність клодронату динатрію.

Ефект зниження рівня кальцію внаслідок застосування клодронової кислоти разом з аміноглікозидами може бути збільшений, спостерігалися окремі випадки тяжкої гіпокальціємії. Крім того, слід звернути увагу на можливість розвитку гіпомагніємії. При одночасному застосуванні з не стероїдними протизапальними засобами можливі порушення функції нирок. При одночасному застосуванні з естрамустином фосфату підвищується концентрація останнього.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 5 років.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 6 (6 × 10) блістерів у картонній коробці.

Виробник. “Салютас Фарма ГмбХ”, Німеччина, підприємство компанії “Сандоз”.

Адреса. Отто-вон-Гюріке-Аллеє, 1, Д-39179 Барлебен, Німеччина.

Фармакодинамика. Клодроновая кислота относится к группе бифосфонатов, которые оказывают специфическое действие на костную ткань, которое основывается на высоком сродстве бифосфонатов к кальциевым солям костей. Бифосфонаты угнетают активность остеокластов; точный механизм действия еще не выяснен.
In vivo клодроновая кислота предотвращала разрушение костей при экспериментально вызванной недостаточности функции гонад, иммобилизации, лечении кортикостероидами, гепарином, гормонами паращитовидной железы, противоопухолевыми средствами, а также у больных с опухолями.
Кроме того, угнетение эндогенной резорбции костей было доказано кинетическими исследованиями по ⁴⁵Ca экскрецией гидроксипролина, а также высвобождением радиоактивно меченного тетрациклина, предварительно депонированного в скелет.
В концентрациях, которые приводят к угнетению остеолиза, клодроновая кислота никак не влияет на нормальную минерализацию костей.
У пациентов с гиперкальциемией после в/в введения клодроновой кислоты отмечали снижение уровня кальция в сыворотке крови. Уровень кальция достигал нормы через 2–5 дней. В большинстве случаев продолжительность эффекта составляла почти 2–3 нед.
У пациентов с нормальным содержанием кальция антиостеолитический эффект был подтвержден снижением экскреции кальция и гидроксипролина с мочой. Клодроновая кислота является также обезболивающим средством при остеолизе, вызванном опухолями, она снижает вероятность переломов костей у таких пациентов. Продолжительное применение клодроновой кислоты уменьшает развитие новых и осложнение уже существующих остеолитических поражений.
Фармакокинетика. Подобно другим бифосфонатам, уровень абсорбции клодроновой кислоты в пищеварительном тракте после перорального применения низкий. Приблизительно 70% абсорбированного количества выводится почками, остальные 30% связываются преимущественно с костной тканью. Благодаря высокому сродству к кальциевым солям костей клодроновая кислота оказывает выборочное действие на кости. Клодроновая кислота не метаболизируется, а выводится с мочой в неизмененном виде.
Период полувыведения, вычисленный по экскреции с мочой, составляет 10–13 ч. Поэтому не ожидается накопления препарата в сыворотке крови при применении в рекомендованной суточной дозе. Не требуется никакой дозы насыщения. Однако благодаря низкому всасыванию в пищеварительном тракте при в/в введении достигается более интенсивный и быстрый эффект.
Клинический эффект клодроновой кислоты базируется на концентрации вещества в месте действия, то есть в костной ткани. Период полувыведения из костей зависит от степени их поражения. Когда клодроновая кислота, связанная с костной тканью, высвобождается в процессе остеоклазии, в месте остеолиза создаются высокие местные концентрации, которые непосредственно влияют на остеокласты и на другие клетки, разрушающие кость.

остеолиз на фоне метастазов в кости солидных опухолей (например рака молочной, предстательной, щитовидной железы) или на фоне гематологической неоплазии (например плазмоцитомы).

суточная доза — 1600 мг, в отдельных случаях может быть необходима более высокая суточная доза — до 3200 мг.
Способ и длительность применения
Таблетки следует принимать, запивая большим количеством жидкости. Не рекомендуется принимать вместе с молоком или другими жидкостями, богатыми кальцием.
Суточную дозу необходимо принимать однократно, например утром натощак, за 1 ч до завтрака или перед сном — по крайней мере через 2 ч после ужина.
В случае желудочно-кишечной непереносимости суточную дозу можно разделить на 2 приема.
Пациент не должен принимать пищу на протяжении 1 ч до и 1 ч после приема клодроната динатрия.
Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Лечение КлодронСандозом, как правило, длительное, обычно оно составляет 6 мес, но может быть продолжено в зависимости от клинического состояния больного. Может также возникнуть необходимость в возобновлении лечения через некоторое время.

повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, бифосфонатам или каким-либо другим наполнителям; почечная недостаточность, за исключением кратковременного применения в случае исключительно функционального нарушения почечного клиренса, вызванного гиперкальциемией; тяжелые острые воспалительные заболевания пищеварительного тракта.
КлодронСандоз нельзя принимать детям, поскольку опыт применения препарата у детей отсутствует.
Из-за того что в препарате содержится лактоза, его не применяют у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, встречающейся редко, с генетическим дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота и диарея, особенно в начале лечения и при применении в более высоких дозах.
Со стороны мочевыделительной системы: в отдельных случаях отмечают нарушение функции почек. Кроме того, сообщалось о возникновении острой почечной недостаточности, особенно после в/в введения клодроновой кислоты.
Реакции гиперчувствительности: кожные реакции. Сообщалось о случаях бронхоспазма после применения клодроновой кислоты у женщин с БА, возникающей при приеме ацетилсалициловой кислоты.
Лабораторные показатели: во время терапии КлодронСандозом уровень кальция в сыворотке крови может значительно снижаться. Отмечали также изменения в таких лабораторных показателях: снижение уровня фосфатов в сыворотке крови, повышение активности ЩФ, ЛДГ в сыворотке крови, увеличение уровня гормонов паращитовидной железы в сыворотке крови, а также повышение активности трансаминаз (АлАТ и АсАТ).
Выявляли преходящее повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Лейкемию отмечали у 4 из 663 пациентов, которые лечились до 1981 г. С тех пор не сообщалось о случаях данной патологии в исследованиях, проведенных с участием нескольких сотен пациентов. Причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена.

КлодронСандоз можно применять для лечения остеолиза патологического происхождения только после тщательной оценки возможного риска.
Во время лечения КлодронСандозом необходимо регулярно контролировать функцию печени (активность трансаминаз), проводить анализ крови, а также определять уровень фосфатов в сыворотке крови.
Во время терапии КлодронСандозом необходимо регулярно (каждые 4 нед) контролировать функцию почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек в результате гиперкальциемии. Если функция почек ухудшается, прием КлодронСандоза следует прекратить.
Во время терапии КлодронСандозом необходимо регулярно проверять уровень кальция в сыворотке крови.
В случае развития гиперкальциемии дозу КлодронСандоза следует снизить в соответствии с индивидуальными потребностями.
Во время лечения препаратом необходимо достаточное употребление жидкости.
Кроме того, в этот период рекомендуется контролировать водно-электролитный обмен и функцию почек путем определения уровня креатинина в сыворотке крови. Регулярно следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови.
Причинно-следственная связь между приемом клодроната и развитием лейкоза и лейкопении до сих пор не была установлена.
Применение у больных сахарным диабетом
1 таблетка КлодронСандоза содержит менее 0,01 единицы углеводов.
Пациенты пожилого возраста
Нет никаких специальных рекомендаций относительно дозирования для пожилых пациентов. В клинические исследования были включены пациенты старше 65 лет, никаких дополнительных побочных эффектов в этой возрастной группе не выявлено.
Почечная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при применении КлодронСандоза для лечения пациентов с почечной недостаточностью.
Пищевые продукты с высоким содержанием кальция (например молоко, молочные продукты, капуста, салат, редис, абрикосы, клубника, лимон) снижают всасывание клодроновой кислоты после перорального применения.
Беременность и кормление грудью
Клинические данные относительно применения препарата у беременных отсутствуют. По этой причине КлодронСандоз нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными средствами контрацепции во время лечения.
Исследования относительно проникновения клодроната в грудное молоко не проводились. Если в этот период лечение необходимо, кормление грудью следует прекратить.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами
Данные относительно влияния клодроната на способность управлять транспортными средствами отсутствуют. При управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами следует рассматривать возможность возникновения сонливости как побочного эффекта.

лекарственные средства с высоким содержанием кальция, железа или магния (например антациды) значительно снижают биодоступность клодроната динатрия.
Эффект гипокальциемии в результате применения клодроновой кислоты с аминогликозидами может повышаться, отмечали отдельные случаи тяжелой гипокальциемии. Кроме того, следует обратить внимание на возможность развития гипомагниемии. При одновременном применении с ПНВП возможно нарушение функции почек. При применении в комбинации с эстрамустином повышается концентрация последнего.

до настоящего времени случаи интоксикации клодроновой кислотой не описаны. Возможны тошнота и рвота. Лечение симптоматическое. Для устранения гипокальциемии показано употребление пищевых продуктов, богатых кальцием (молоко), в тяжелых случаях — в/в введение препаратов кальция.

при температуре не выше 25 °С.